趙春梅,王旭東,申嫻娟,鞠少卿

(南通大學(xué)附屬醫(yī)院a.檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)中心，b.臨床醫(yī)學(xué)研究中心，江蘇南通 226001)

·綜述·

長鏈非編碼RNA在結(jié)直腸癌中的研究進(jìn)展

趙春梅a,王旭東a,申嫻娟b,鞠少卿a

(南通大學(xué)附屬醫(yī)院a.檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)中心，b.臨床醫(yī)學(xué)研究中心，江蘇南通 226001)

結(jié)直腸癌的發(fā)生、發(fā)展是一個(gè)多步驟、多階段、多基因參與的細(xì)胞遺傳性疾病。長鏈非編碼RNA(long non-coding RNA，lncRNA)是一類長度超過200 bp核苷酸，不具備蛋白質(zhì)編碼功能，但具有廣泛的基因表達(dá)調(diào)控作用的非編碼RNA分子。研究顯示，lncRNA在多種腫瘤中異常表達(dá)，其在結(jié)直腸癌的發(fā)生、發(fā)展過程中具有重要的作用，可作為結(jié)直腸癌診斷和預(yù)后的特異性分子標(biāo)志物以及有效的治療靶點(diǎn)。該文就lncRNA在結(jié)直腸癌中的研究進(jìn)展作一綜述，以期為其臨床研究結(jié)直腸癌的診斷和治療提供依據(jù)。

長鏈非編碼RNA；結(jié)直腸癌

結(jié)直腸癌是常見的消化道惡性腫瘤，發(fā)生率和死亡率均較高[1]。結(jié)直腸癌的病因雖未明確，但其發(fā)生與飲食因素、遺傳因素、息肉、慢性炎癥刺激有關(guān)。癌細(xì)胞的侵襲與轉(zhuǎn)移是結(jié)直腸癌高死亡率的主要原因[2]。長鏈非編碼RNA(long non-coding RNA，lncRNA)的異常表達(dá)與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展直接相關(guān)，且對(duì)結(jié)直腸癌的侵襲與轉(zhuǎn)移起重要的調(diào)控作用。

1 LncRNA概述

lncRNA是一類長度大于200 bp的核苷酸，不具備蛋白質(zhì)編碼功能，但具有廣泛的基因表達(dá)調(diào)控的非編碼RNA分子[3-5]。起初lncRNA被認(rèn)為是基因組的“噪音”或“轉(zhuǎn)錄垃圾”，不具有生物學(xué)功能。隨著新一代高通量基因測(cè)序技術(shù)和轉(zhuǎn)錄組研究技術(shù)等的不斷發(fā)展，以DNA-RNA-蛋白質(zhì)為中心的經(jīng)典遺傳學(xué)法則受到前所未有的挑戰(zhàn)。第2代測(cè)序技術(shù)的檢測(cè)結(jié)果顯示，超過90%人類基因組被轉(zhuǎn)錄為RNA，但編碼蛋白質(zhì)的基因在全序列中僅占不到2%，轉(zhuǎn)錄組中98%的是無蛋白質(zhì)編碼功能的非編碼RNA。LncRNA生物學(xué)功能廣泛，涉及染色體修飾、轉(zhuǎn)錄及轉(zhuǎn)錄后調(diào)控、翻譯調(diào)控、表觀調(diào)控及細(xì)胞周期調(diào)節(jié)等。LncRNA還參與了許多疾病的病理、生理過程，尤其是在多種腫瘤的發(fā)生、發(fā)展中扮演著重要的角色，lncRNA通過表觀遺傳、轉(zhuǎn)錄以及轉(zhuǎn)錄后水平調(diào)控相應(yīng)的靶基因，進(jìn)而參與了腫瘤細(xì)胞的增殖、侵襲與轉(zhuǎn)移、腫瘤血管生成以及化療耐藥等惡性生物學(xué)進(jìn)程。目前雖然還不清楚絕大部分lncRNA的致病機(jī)制，但隨著對(duì)lncRNA研究的深入，lncRNA的異常表達(dá)不僅影響正常的生理活動(dòng)，而且許多l(xiāng)ncRNA被發(fā)現(xiàn)與結(jié)直腸癌的發(fā)生、發(fā)展，侵襲及轉(zhuǎn)移有密切的關(guān)系，并可能作為診斷和預(yù)后的特異性分子標(biāo)志物以及有效的治療靶點(diǎn)。

2 lncRNA在結(jié)直腸癌發(fā)生、發(fā)展中的作用

在結(jié)直腸癌發(fā)生、發(fā)展的過程中，通常伴有l(wèi)ncRNA的異常表達(dá)，lncRNA在腫瘤形成的過程中具有類似原癌基因和抑癌基因的作用。與癌旁組織相比，在癌組織表達(dá)水平上調(diào)的定義為原癌基因性lncRNA，下調(diào)的定義為抑癌基因性lncRNA。因此，識(shí)別結(jié)直腸癌相關(guān)lncRNA并確認(rèn)其生物學(xué)行為，可為診斷、治療結(jié)直腸癌提供新的理論依據(jù)。

2.1 原癌基因性lncRNA

2.1.1HOX基因的反義基因RNA(HOXtranscript antisense RNA，HOTAIR)HOTAIR定位于染色體12q13.13HOXC家族中HOXC11與HOXC12之間的位點(diǎn)上，全長2 300 bp，基因序列保守性較低，含有6個(gè)外顯子，是首個(gè)被發(fā)現(xiàn)的具有反式轉(zhuǎn)錄調(diào)控作用的lncRNA，通過表觀遺傳調(diào)控機(jī)制起著關(guān)鍵的致癌作用。HOTAIR能引導(dǎo)多梳抑制復(fù)合體2(PRC2)和賴氨酸特異性組蛋白去甲基化酶(LSD1)形成復(fù)合體靶向目標(biāo)基因，使組蛋白H3K27甲基化與H3K4去甲基化，從而使染色體結(jié)構(gòu)變得緊密，繼而導(dǎo)致靶基因沉默[6]。Wu等[7]研究了120例腫瘤組織以及相應(yīng)的癌旁組織，發(fā)現(xiàn)HOTAIR的異常高表達(dá)與結(jié)直腸癌侵犯的深度、淋巴結(jié)和器官轉(zhuǎn)移、腫瘤組織血管侵犯等呈正相關(guān)，并且明顯提高了結(jié)直腸癌細(xì)胞的遷移與侵襲能力。Svoboda等[8]研究了73例腫瘤組織與癌旁組織，發(fā)現(xiàn)HOTAIR腫瘤組織的表達(dá)量高于相應(yīng)的癌旁組織，而在84個(gè)結(jié)直腸癌患者的血液標(biāo)本中也發(fā)現(xiàn)HOTAIR的表達(dá)量高于健康人對(duì)照組(P<0.01)，此外，HOTAIR的表達(dá)量與患者的總體生存率、TNM分期以及組織學(xué)分級(jí)相關(guān)。以上數(shù)據(jù)表明，HOTAIR在結(jié)直腸癌患者的腫瘤組織及血液標(biāo)本中高表達(dá)可作為新型診斷標(biāo)志物，具有較好的臨床應(yīng)用前景。

2.1.2 肝癌高表達(dá)轉(zhuǎn)錄本(highly up-regulated in liver cancer，HULC)HULC是典型的miRNA海綿體，該基因定位于人類染色體6p24.3，轉(zhuǎn)錄本長度約500 bp，由2個(gè)外顯子組成。Panzitt等[9]發(fā)現(xiàn)HULC在肝細(xì)胞中低表達(dá)，而在肝癌細(xì)胞中高表達(dá)。Matouk等[10]研究發(fā)現(xiàn)，HULC在結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的患者中高表達(dá)，而在原發(fā)腫瘤以及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的結(jié)直腸癌中均未檢測(cè)到HULC，表明HULC可能參與結(jié)直腸癌細(xì)胞肝轉(zhuǎn)移的過程，并且HULC可能成為評(píng)估結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的新標(biāo)志物。

2.1.3 肺腺癌轉(zhuǎn)移相關(guān)轉(zhuǎn)錄本1(metastasis-associated lung adenocarcinoma transcript 1,MALAT1)MALAT1定位于染色體11q13，全長大于8 000 nt，廣泛表達(dá)于正常的人體細(xì)胞中。Ji等[11]在2003年發(fā)現(xiàn)MALAT1在非小細(xì)胞肺癌中高表達(dá)，并且MALAT1高表達(dá)與腫瘤轉(zhuǎn)移與不良預(yù)后有關(guān)。Zheng等[12]評(píng)估了146例Ⅱ、Ⅲ期結(jié)直腸癌患者癌組織與23例癌旁組織標(biāo)本中MALAT1的表達(dá)量，發(fā)現(xiàn)MALAT1在Ⅱ、Ⅲ期結(jié)直腸癌患者中高表達(dá)，并可能與不良預(yù)后密切相關(guān)。Ji等[13]研究了MALAT1的作用機(jī)制，發(fā)現(xiàn)敲除長鏈MALAT1能夠抑制Wnt/β-catenin信號(hào)通路，導(dǎo)致c-MYC、MMP-7的低表達(dá)，從而抑制了結(jié)直腸癌細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移，在隨后的實(shí)驗(yàn)中，其在結(jié)直腸癌中又發(fā)現(xiàn)高表達(dá)的MALAT1能結(jié)合到抑癌基因—富含脯氨酸/谷氨酰胺剪切因子(splicing factor proline and glutamine rich,SFPQ)上，使原癌基因—多嘧啶序列結(jié)合蛋白(polyprimidine tract binding protein，PTB)從SFPQ/PTBP2復(fù)合體中釋放出來，促進(jìn)了結(jié)直腸癌的增殖與轉(zhuǎn)移[14]。以上結(jié)果提示，MALAT1可作為結(jié)直腸癌潛在的治療靶分子。

2.1.4 結(jié)直腸癌相關(guān)轉(zhuǎn)錄本1(colon cancer associated transcript1,CCAT1)CCAT1定位于染色體8q24.21，是由2 628個(gè)核苷酸組成的lncRNA，位于轉(zhuǎn)錄因子C-Myc附近[15]。Ye等[16]研究了37例結(jié)直腸癌患者腫瘤組織及其相應(yīng)的癌旁組織中CCAT1的表達(dá)水平，發(fā)現(xiàn)CCAT1在結(jié)直腸腺癌和結(jié)直腸癌組織中高表達(dá)，表達(dá)量與結(jié)直腸癌患者臨床腫瘤分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和CA19-9的水平有關(guān)，且證實(shí)C-Myc通過與其啟動(dòng)子區(qū)域直接結(jié)合促進(jìn)CCAT1的轉(zhuǎn)錄。以上研究表明CCAT1可作為一個(gè)分子診斷標(biāo)志物可預(yù)測(cè)結(jié)直腸癌的發(fā)展，且其在直腸腺癌中的高表達(dá)促進(jìn)了腫瘤細(xì)胞的侵襲與轉(zhuǎn)移。

2.2 抑癌基因性LncRNA

2.2.1 母系印跡表達(dá)基因3(maternally expressed gene3，MEG3)MEG3位于染色體14q32，長度約17 00 bp，是第1個(gè)被發(fā)現(xiàn)具有腫瘤抑制功能的lncRNA，MEG3是由10個(gè)外顯子組成的單拷貝印記基因，到目前為止，由于剪接方式的不同，共發(fā)現(xiàn)12種MEG3表型[17]。在許多惡性腫瘤細(xì)胞系中，MEG3啟動(dòng)子區(qū)域CpG島異常的甲基化，使MEG3表達(dá)沉默。MEG3還可通過P53依賴和非P53依賴途徑發(fā)揮腫瘤抑制作用[18]。

Yin等[19]研究了62例結(jié)直腸癌患者腫瘤組織以及相應(yīng)癌旁組織中MEG3的表達(dá)，發(fā)現(xiàn)MEG3在腫瘤組織中低表達(dá)(P<0.01)，MEG3表達(dá)與腫瘤組織學(xué)分型、腫瘤浸潤深度以及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有較強(qiáng)的相關(guān)性，且MEG3的過表達(dá)能夠明顯抑制體內(nèi)外結(jié)直腸癌細(xì)胞的增殖。此外，MEG3的表達(dá)水平在結(jié)直腸癌細(xì)胞系中較正常細(xì)胞明顯降低，并且MEG3的過表達(dá)能夠抑制結(jié)直腸癌細(xì)胞的增殖、侵襲與遷移運(yùn)動(dòng)能力，凋亡隨之增加。同時(shí)過表達(dá)MEG3后能明顯減少基質(zhì)金屬蛋白酶-2及基質(zhì)金屬蛋白酶-9的表達(dá)，提示MEG3可能通過影響基質(zhì)金屬蛋白酶-2及基質(zhì)金屬蛋白酶-9，從而影響結(jié)直腸癌的發(fā)生與轉(zhuǎn)移。以上均提示MEG3在結(jié)直腸癌的發(fā)生、發(fā)展過程中可能發(fā)揮抑癌基因的作用。

2.2.2P21 LncRNA-P21是細(xì)胞周期相關(guān)基因q21附近位點(diǎn)轉(zhuǎn)錄的lncRNA，定位于6P21，長度約3 100 bp。目前許多研究表明,lncRNA-P21與經(jīng)典的抑癌基因P53有密切關(guān)系，P53能夠誘導(dǎo)lncRNA-P21的表達(dá)。Zhai等[20]研究了66例結(jié)直腸癌患者，發(fā)現(xiàn)lncRNA-P21在結(jié)直腸癌組織中的表達(dá)水平較癌旁組織明顯降低，直腸腫瘤患者表達(dá)水平高于結(jié)腸腫瘤患者，且lncRNA的表達(dá)水平與結(jié)直腸癌腫瘤分期有關(guān)。Wang等[21]研究發(fā)現(xiàn)，miR-451(Ad-Lnc-P21-MRE)可抑制β-catenin的信號(hào)通路，并且與結(jié)直腸癌腫瘤干細(xì)胞的致癌性有關(guān)。以上研究表明lncRNA-P21在結(jié)直腸癌發(fā)展中起到重要的抑癌作用，可作為分子標(biāo)志物預(yù)測(cè)結(jié)直腸腫瘤的發(fā)生、發(fā)展，lncRNA-P21可能作為腫瘤治療的新靶點(diǎn)。

2.2.3 Loc285194 Loc285194位于染色體3q13.31，是由2 105個(gè)核苷酸組成的lncRNA，由4個(gè)外顯子組成。Liu等[22]研究提示，Loc285194可激活RNA誘導(dǎo)沉默復(fù)合物，通過調(diào)控腫瘤抑制因子P53的表達(dá)，抑制具有促進(jìn)細(xì)胞增殖作用的miR-211的表達(dá)，從而抑制結(jié)直腸癌細(xì)胞的增殖。Qi等[23]研究了81例結(jié)直腸癌患者，發(fā)現(xiàn)loc285194的表達(dá)水平與結(jié)直腸腫瘤的大小、TNM分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移呈負(fù)相關(guān)(P<0.05)，而與年齡、性別、腫瘤部位等無關(guān)。以上研究說明loc285194有助于結(jié)直腸癌的早期診斷、靶向治療及預(yù)后評(píng)估。

2.2.4 生長抑制特異性基因(growth arrest-specific transcript5，GAS5)GAS5定位于染色體1q25，全長約630個(gè)核苷酸。GAS5參與敏感細(xì)胞的凋亡[24-25]。Yin等[26]研究發(fā)現(xiàn)，在腫塊體積大、組織學(xué)分級(jí)低、TNM分期高的結(jié)直腸癌腫瘤中，GAS5表達(dá)水平降低。體外實(shí)驗(yàn)中，結(jié)直腸癌細(xì)胞系中過表達(dá)GAS5后，細(xì)胞生長受到抑制；體內(nèi)實(shí)驗(yàn)中，過表達(dá)GAS5的裸鼠移植瘤與對(duì)照組相比，腫瘤生長緩慢、瘤體積偏小，提示裸鼠體內(nèi)高表達(dá)GAS5能顯著抑制結(jié)直腸癌移植瘤的生長。以上研究表明GAS5是一個(gè)生長調(diào)控因子，在細(xì)胞生長停滯與凋亡中發(fā)揮重要的作用，可以作為結(jié)直腸癌的預(yù)后標(biāo)志物。

2.3 雙重作用的lncRNAH19是最早發(fā)現(xiàn)的lncRNA，定位于人類染色體11p15.5，全長2 300 bp，共有5個(gè)外顯子及4個(gè)內(nèi)含子。研究發(fā)現(xiàn)，在結(jié)直腸癌患者中，H19的高甲基化與IGF2的印跡丟失(LOI)有關(guān)。將H19的增強(qiáng)子和啟動(dòng)子與溶瘤病毒(oncolytic virus)重組后導(dǎo)入到IGF2印跡丟失的結(jié)直腸癌細(xì)胞系中，可誘導(dǎo)其凋亡[27]。在結(jié)直腸癌細(xì)胞系中，敲除H19后，腫瘤細(xì)胞生長速度加快，侵襲與遷移能力增強(qiáng)[28]。相反有研究發(fā)現(xiàn)，在人類結(jié)直腸癌細(xì)胞系中，過表達(dá)H19能直接激活癌基因c-Myc的表達(dá)，從而促進(jìn)結(jié)直腸癌細(xì)胞的侵襲與轉(zhuǎn)移，并與結(jié)直腸癌患者的不良預(yù)后明顯相關(guān)[29]。以上說明H19在結(jié)直腸癌的發(fā)展中可能發(fā)揮著抑癌與致癌的雙重作用。

3 LncRNA在結(jié)直腸癌放化療中的作用

手術(shù)切除及放化療是結(jié)直腸癌的主要治療方法，放化療更是結(jié)直腸癌晚期患者的主要治療手段，多重耐藥帶來的放化療失敗已成為治療結(jié)直腸癌的棘手問題。目前已有學(xué)者研究某些lncRNA分子對(duì)多種耐藥相關(guān)分子的影響及作用機(jī)制，這或許能夠改善結(jié)直腸癌患者的耐藥，并為促進(jìn)更好的治療提供新的靶點(diǎn)。Wang等[30]研究發(fā)現(xiàn)，lncRNAP21通過促進(jìn)細(xì)胞凋亡提高對(duì)結(jié)直腸癌放療的敏感性。Bian等[31]研究表明，尿路上皮癌相關(guān)抗原1(urothelial cancer associated1,UCA1)在結(jié)直腸癌患者中表達(dá)較高，預(yù)后越差，敲除UCA1基因后，結(jié)直腸癌細(xì)胞系對(duì)化療敏感性增強(qiáng)。

化療藥物在毒性和抗腫瘤作用方面表現(xiàn)出明顯的個(gè)體化差異，因此對(duì)具體的個(gè)體而言，就很難制定出最佳的治療方案。隨著對(duì)結(jié)直腸癌治療方案研究的深入，個(gè)體化的靶向治療越來越受到重視，靶向作用于表皮生長因子(EGFR)和表皮生長因子受體的單克隆抗體與細(xì)胞毒性化療藥物單一使用或聯(lián)合應(yīng)用可用于結(jié)直腸癌患者的精準(zhǔn)治療。此外，研究發(fā)現(xiàn)，Kras基因是EGFR信號(hào)通路中重要分子之一，位于染色體12p12.1，突變型的Kras基因不受上游EGFR基因狀態(tài)的影響，從而對(duì)EGFR單抗治療無效。在結(jié)直腸癌患者治療前常規(guī)檢測(cè)Kras基因狀態(tài)，可以篩選出EGFR靶向治療的最合適人群，制定個(gè)體化治療方案。而越來越多的研究發(fā)現(xiàn)lncRNA與EGFR信號(hào)通路有關(guān)，直接或間接地導(dǎo)致Kras基因突變。以上結(jié)果表明lncRNA有望成為結(jié)直腸癌患者有效的治療靶點(diǎn)。

4 外周血中的游離lncRNA作為診斷標(biāo)志物

血液學(xué)標(biāo)志物因其簡便易測(cè)且創(chuàng)傷性小，是良好的輔助診斷手段，但傳統(tǒng)的血清學(xué)標(biāo)志物，如CEA、CA19-9等缺乏足夠的靈敏度和特異性，因此，尋找輔助早期診斷的血液學(xué)標(biāo)志物十分必要。結(jié)直腸癌差異表達(dá)基因(colorectal neoplasia differentially expressed，CRNDE)是位于16號(hào)染色體的lncRNA，由1 070個(gè)核苷酸組成，CRNDE在絕大部分的結(jié)直腸癌組織中高表達(dá)，而在其所有的亞型中，CRNDE-h在結(jié)直腸癌中的敏感性達(dá)95%，特異性達(dá)96%。Liu等[32]研究發(fā)現(xiàn)，CRNDE-h隨外泌體從腫瘤細(xì)胞分泌至血漿，在血漿中高表達(dá)。CRNDE表達(dá)量在結(jié)直腸癌腫瘤組織中普遍升高，且CRNDE-h亞型在結(jié)直腸癌患者的血漿中的敏感性和特異性分別為70.3%和94.4%。因此CRNDE在結(jié)直腸癌的早期診斷與預(yù)防具有重要意義。

5 展望

越來越多的研究表明，LncRNA與結(jié)直腸癌的發(fā)生密切相關(guān)，而腫瘤轉(zhuǎn)移與癌細(xì)胞發(fā)生上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化(epithelial-mesenchymal transition，EMT)、遷移侵襲以及粘附能力密切相關(guān)，越來越多的lncRNA分子與結(jié)直腸癌發(fā)生、發(fā)展的關(guān)系被闡述，但具體機(jī)制仍不清楚，其可能通過甲基化、組蛋白修飾等多種途徑參與結(jié)直腸癌的發(fā)生、發(fā)展。目前l(fā)ncRNA在結(jié)直腸癌的研究領(lǐng)域中尚有許多問題有待研究和解決，如lncRNA在結(jié)直腸癌的發(fā)生、侵襲和轉(zhuǎn)移過程中有無共同的作用機(jī)制，結(jié)直腸癌患者的血液、尿液中能否檢測(cè)到更多特異性的lncRNA，其是否與結(jié)直腸癌的發(fā)生、發(fā)展相關(guān)。相信不久的將來，LncRNA有望成為結(jié)直腸癌的分子標(biāo)志物及治療靶點(diǎn)，為其預(yù)防、診斷、治療和預(yù)后開辟出一條新的途徑。

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(本文編輯：許曉蒙)

10.13602/j.cnki.jcls.2017.05.13

趙春梅，1989年生，女，碩士研究生，研究方向：臨床檢驗(yàn)診斷學(xué)。

鞠少卿，主任技師，博士，E-mail:jsq814@hotmail.com。

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