夏菊梅 張瑞 鄭海燕 常帥 徐曉琴 張輝 楊建萍 陸晨

·述評·

腎小球濾過率評估方程及其種族差異

夏菊梅 張瑞 鄭海燕 常帥 徐曉琴 張輝 楊建萍 陸晨

慢性腎臟病(chronic kidney disease，CKD)是全球性健康問題，發(fā)病率逐年增加，在多數(shù)國家?guī)缀踹_到了10%～15%。慢性腎臟病患者不僅有發(fā)展為終末期腎病的風險，而且也增加心血管疾病的死亡風險。終末期腎病必須行透析或腎移植治療，目前腎移植腎源短缺，透析增加了醫(yī)療資源消耗。因此，慢性腎臟病的診斷、監(jiān)測及治療非常必要，而采取一種有效、經(jīng)濟的篩選方法早期發(fā)現(xiàn)及分類慢性腎臟病是重中之重[1]。終末期腎病在不同種族及少數(shù)民族分布不同，在美國黑人及亞洲人種行透析及腎移植治療的終末期腎病患者分別是白種人患者的3.6倍及1.4倍；西班牙人是非西班牙人的1.5倍[2]，在多種族人群慢性腎臟病早期階段的腎功能不全評估可能是造成不同預后的部分原因，而腎功能評估的種族差異可能是造成不正確評估的根本原因。

一、腎功能的測定

腎小球濾過率(glomerular filtration rate，GFR)是反映腎功能的直接指標，是診斷、監(jiān)測慢性腎臟病的必要手段，GFR不能直接測量，可以從濾過標志物腎臟清除率測定或者用一個或多個濾過標志物聯(lián)合的方程評估，但多種方法均各有利弊，且均有文獻報道在多種族人群中存在種族差異性，因此選擇一個簡單、有效、避免種族差異性的GFR方程至關重要。

腎小球濾過標志物分內(nèi)源性和外源性兩類，理想的濾過標志物要求是恒定的產(chǎn)生、若是外源性濾過標志物要求以恒定速率注射；無論在腎臟病還是健康人群都能持續(xù)的自由的從腎小球濾過而不被腎小管排泌和重吸收；沒有腎外的消除和分解代謝；有可靠而準確的檢測方法；外源性濾過標志物還要求安全、方便、操作簡單、經(jīng)濟且不能影響GFR。通過外源性濾過標志物間接測定的GFR方法稱為測量GFR(measure glomerular filtration rate，mGFR)，基于內(nèi)源性標志物的方程評估GFR方法稱為評估GFR(evaluate glomerular filtration rate，eGFR)。

二、外源性標志物

臨床上經(jīng)常使用的是放射性核素標志的外源性標志物1，25碘鈦酸鹽(1，25I-iothlamate)、51鉻乙二胺四乙酸(51Cr-EDTA)、99鍀m-二乙烯三胺五乙酸(99mTc-DTPA)及非放射性外源性標志物(苯碘六醇)測定GFR[2]，也是臨床實踐中的“參考標準”，但也有研究報道這些外源性標志物測定法在相同的個體重復測量變異超過了10%，且因其放射暴露、花費較高、耗時、部分腎外清除、分解的多樣性而受限于臨床實踐廣泛使用。

三、內(nèi)源性標志物

臨床實踐中評估GFR，更多采用基于內(nèi)源性標志物及聯(lián)合其他變量的方程評估GFR，常用有血清肌酐、胱抑素、尿素氮、β2微球蛋白等，使用最廣泛的是血清肌酐，但是內(nèi)源性濾過標志物除了受GFR影響外還受多種因素影響。

血清肌酐，相對分子質(zhì)量113，是肌肉代謝產(chǎn)物，在血液中不與蛋白結(jié)合，能自由地從腎小球濾過、腎小管分泌、經(jīng)尿排泄，測量經(jīng)濟、方便，是臨床中使用最廣泛的內(nèi)源性濾過標志物。血清肌酐濃度會受肌肉含量、蛋白飲食、種族及性別影響，營養(yǎng)不良、肌肉萎縮、限制蛋白、膽紅素、女性、活動性肝病、老齡均可降低血清肌酐濃度，而酮癥、高血糖、甲氰咪胍、頭孢菌素等藥物可增加血清肌酐濃度[3]，此外血清肌酐經(jīng)腎小管排泌，其在不同個體間、不同腎功能狀態(tài)分泌不同，因此不能用簡單的血清肌酐值區(qū)分正常及異常GFR。不同種族血清肌酐濃度分布不同，一項研究報道黑人與非黑人透析患者比較血清肌酐濃度幾乎高15%～21%。另外，一項有關年輕透析患者的研究報道，在相同的透析劑量、年齡、體質(zhì)量下透析每周清除的肌酐黑人比白種人高幾乎40%。關于多種族6 747個體人群的GFR的一項研究報道在該人群血清肌酐水平在整體水平男性比女性高，其中白人男性比女性高約18%、黑人男性比女性高22%，而在種族亞組中黑人男性比白種人男性高，中國及西班牙男性比白種人男性低[4]。新西蘭的一項關于終末期腎病患者肌酐動力學研究報道太平洋人與白人、亞洲人比較有更高的血清肌酐、去脂體積的產(chǎn)生[5]。肌酐聯(lián)合性別、年齡、種族等變量聯(lián)合評估GFR可以避免肌肉含量的一般差異，但是肌肉含量的個體間差異及非GFR決定的肌酐水平所致的差異仍不可避免。

血清胱抑素C，一種內(nèi)源性濾過標志物，堿性非糖基化蛋白，相對分子質(zhì)量13 000，是共價的非競爭的哺乳類溶酶體半胱氨酸蛋白酶抑制劑超家族成員，能恒定持續(xù)轉(zhuǎn)錄表達在所有的組織，從腎小球濾過、近端腎小管重吸收及分解代謝，僅有極小部分經(jīng)尿液排出。胱抑素濃度幾乎很少受年齡、性別、肌肉含量影響，完全經(jīng)腎小球濾過及經(jīng)腎小管完全重吸收和分解代謝，而很少被腎小管排泌，因此作為潛在替代血清肌酐的內(nèi)生濾過標志物為臨床實踐所用[6]。Shlipak等[7]報道了GFR與胱抑素的關系在人群間有多樣的變化，考慮可能與胱抑素產(chǎn)生、小管的重吸收及腎外的消除差異有關。Lesley等[8]報道胱抑素不僅與GFR關聯(lián)而且與糖尿病、體表面積、炎癥狀態(tài)相關，證實了胱抑素與肌酐相比，其與間接反映肌肉含量的變量如年齡、性別、種族等關聯(lián)更弱。

胱抑素與肌酐的對比研究不僅在健康、CKD人群及腎移植受者中也得到應用，一些研究應用其于肌肉含量較少的兒童、老年人、肝病患者及急性腎衰竭等人群中。大多數(shù)研究證實了血清胱抑素在評估腎功能方面要優(yōu)于血清肌酐。有兩個Meta分析包括了100個以上的研究證實，胱抑素相對肌酐評估GFR表現(xiàn)更佳，相關系數(shù)及ROC曲線下面積比較分別是(0.92，0.74，P<0.001)、(0.93，0.84，P<0.001)。一個有關胱抑素在兒童人群中的研究[9]比較了14個研究中的1 682個兒童的肌酐與胱抑素在生長中腎功能變化評估中的優(yōu)劣，并沒有得出胱抑素優(yōu)于肌酐的明確結(jié)果。在老年人中進行比較肌酐、胱抑素優(yōu)劣的研究中得出了不同的結(jié)果，有兩項研究得出胱抑素在預測腎功能下降上并不優(yōu)于血清肌酐。另外，兩項研究卻得出在早期腎功能損害時胱抑素比肌酐更敏感。在嚴重肝病中的研究證實，胱抑素預測腎功能下降較血清肌酐準確率更高。在急性腎衰竭患者中進行的對比研究證實，胱抑素比肌酐能更早預測急性腎功能改變，在肌酐增加50% 的2 d前胱抑素已經(jīng)增加超50%。在預測不良事件方面，一項研究證實10%的胱抑素聯(lián)合增加0.3 mg/dl的肌酐在預測主要不良事件上與高風險關聯(lián)，優(yōu)于單獨使用胱抑素預測[10]。一項關于預測長期預后在院死亡及需要腎替代治療的研究證實，在預測死亡及需要腎替代治療上血清胱抑素表現(xiàn)較血清肌酐及尿排泄差[11]。

關于胱抑素濃度是否有性別、種族差異，不同的研究有不同的結(jié)論報道。關于多種族人群GFR的一項研究報道，在該人群血清胱抑素在整體水平男性比女性高約5%，在亞組黑人、西班牙人與白種人比較無論男性及女性無顯著差異，而中國男性及女性則顯著低于白種人男性及女性[4]。Rule等[5]的一項有關460個臨床患者的研究報道了在給定的血清肌酐水平女性與男性比較，mGFR低23%，然而在給定的血清胱抑素水平男性與女性的mGFR無顯著差異。Rule等[12]報道胱抑素與增高的年齡、男性、增加的體質(zhì)量、身高、吸煙及C反應蛋白顯著關聯(lián)。另外，也有些動物及人群研究獲得初步證據(jù)胱抑素濃度受腎外清除影響[13]。一些研究報道了體質(zhì)量指數(shù)影響了胱抑素血清濃度[14-16]。

血清尿素是人體蛋白質(zhì)代謝的終產(chǎn)物，相對分子質(zhì)量60，其濃度在高蛋白飲食、消化道出血、感染、有效血容量不足及充血性心力衰竭時可升高，在慢性肝病、大量飲水及低蛋白飲食時可降低。當腎功能下降到中等程度時才會出現(xiàn)增高，因此臨床實踐中評估腎功能應用較少。

β2微球蛋白是相對分子質(zhì)量11 800的多肽，可呈現(xiàn)在多數(shù)有核細胞及血小板表面，由腎小球自由濾過，99%在近端小管重吸收，進而分解，血清濃度升高反映合成增加或腎小球濾過減少，其合成受多種因素影響，腫瘤、炎癥反應、免疫性疾病均可增高，尿中濃度升高在排除合成因素下可考慮近端腎小管重吸收障礙，同時其在腎外分解及消除也不能忽略。有學者初步證實β微球蛋白聯(lián)合標準化血清肌酐為基礎的評估方程與胱抑素聯(lián)合標準化血清肌酐評估方程同樣能提高方程的準確率。

四、GFR評估方程

GFR評估對慢性腎臟病的診斷及分期非常重要，放射性核素腎掃描評估GFR耗時且花費高，在臨床使用受限，因此基于內(nèi)源性濾過標志物聯(lián)合性別、年齡、種族等代表肌肉含量差異的變量GFR方程在臨床中使用更普遍，其比單獨使用內(nèi)源性濾過標志物評估GFR準確性更高。

GFR評估方程目前有CG方程、MDRD方程、EPI基于肌酐的方程及基于胱抑素及基于血清胱抑素聯(lián)合血清肌酐的方程，有報道證實了CG及MDRD方程在CKD人群有良好的表現(xiàn)而在非CKD人群準確性較低[17]。CG、MDRD及EPI兩個層面及4個層面方程都是基于血清肌酐聯(lián)合除GFR外影響血清肌酐濃度的其他變量如性別、年齡、種族等的方程；由于這些聯(lián)合變量不能解釋血清肌酐因飲食、生理及臨床情況導致的多樣性，因此基于肌酐的方程對于不同飲食攝入、不同肌肉構(gòu)成的健康人群及有營養(yǎng)不良及炎癥等并發(fā)癥的人群可能不準確。因此，基于肌酐的GFR評估方程使用受限，需要基于更理想的內(nèi)源性濾過標志物的方程。

1．Cockcroft-Gault(CG)方程 CG方程是基于血清肌酐的肌酐清除率評估方程，1976年在249個住院肌酐清除率在3～130 ml/min的CKD人群中以年齡、身高、體質(zhì)量及血清肌酐為基礎開發(fā)得出，平均年齡59歲，平均肌酐清除率在79 ml/min，不包含糖尿病及腎移植患者。CG方程Ccr=(140-年齡)×體質(zhì)量/(72×SCr)×0.85(女性)。血清肌酐濃度是CG方程的一個重要組成部分，因此所有影響血清肌酐濃度的因素均會影響該方程的結(jié)果。該方程從白人人群得出，不能完全解釋在肌肉含量上的性別、種族差異，也不能解釋體表面積的差異。此方程可能在素食者或在營養(yǎng)不良、水腫、肥胖、低蛋白攝入患者過高估計GFR。一些研究報道該方程與其他方程比較有著非常相似的結(jié)果[18-20]。此外，CG方程計算是需要用身高、體質(zhì)量值校正到標準體表面積，導致計算過程繁瑣復雜。因此，在臨床實踐使用二十余年后被MDRD方程[21]逐漸取代。

2．MDRD方程 由于該方程由CKD人群中研發(fā)得出，因此在CKD人群中的應用得到肯定，并且被K/DOQI推薦在全球范圍廣泛應用。研發(fā)該方程的隊列包含1 628個體、88%白人、平均年齡68歲、平均GFR 40 ml·min-1·(1.73 m2)-1、均是CKD患者，不包括腎移植，僅有少數(shù)是糖尿病腎病患者，該方程應用在隊列中的1 070個患者中同時被應用在多個其他隊列的CKD患者中[22-25]，但是其沒有在多種族人群、年齡小于18歲大于60歲人群、糖尿病人群得到證實。GFR方程的準確性評估通常在P30，eGFR落在mGFR30%的百分比，此度量標準可以避免測量誤差和偏倚，MDRD方程被報道P30落在73%～93%[22]。MDRD對GFR評估不準確且趨向于高估了一般人群的CKD 3期的患病率，其對GFR低估可能反映了在MDRD研究人群中健康個體肌酐產(chǎn)生高于CKD個體[26]；有報道證實了MDRD低估了GFR在GFR>60 ml/min的健康個體[22，25]，MDRD低估導致CKD診斷有誤，不利于CKD的防治策略。另外，MDRD研究人群中非白人及79歲以上的人僅占很少的一部分，而且還未將亞洲人群考慮進種族因素，還不包含糖尿病人群，而糖尿病、老年、種族對CKD是重要的風險因素，其對肥胖、糖尿病、腎移植受體及健康人群的篩查不夠準確，因此MDRD方程在臨床實踐中使用受到一定限制。2006年北京大學附屬醫(yī)院將MDRD方程增加了一個適合中國人的種族系數(shù)并應用到臨床證實了增加了中國人系數(shù)的MDRD方程在偏倚、準確度、精確度方面更優(yōu)于經(jīng)典的MDRD方程[27]。Teo等[17]2010年報道了關于多種族亞洲人群兩項研究，其中一項將MDRD與CKD-EPI方程比較，得出結(jié)論CKD-EPI方程準確性優(yōu)于MDRD方程。

3．EPI方程

(1)基于血清肌酐的EPI方程：EPI方程是慢性腎臟病合作組織在2009年歸納總結(jié)多個研究得出的方程[28]，該方程由高風險人群如GFR<90 ml/min的CKD患者、低風險人群如GFR>90 ml/min的潛在腎臟捐獻者兩種人群得出。EPI方程從8 524個體人群中的研制而來，研究隊列中71%來自高風險人群，平均年齡47歲，平均血清肌酐(68±40)ml·min-1·(1.73 m2)-1，60%是白人，73%患CKD，29%患糖尿病，4%是移植腎受體。EPI方程包含了超體質(zhì)量、糖尿病、腎移植狀態(tài)研究個體，且使用同位素稀釋光譜法測定并標準化血清肌酐，其與MDRD比較評估GFR更全面、更準確；但導致更低的CKD患病率；對GFR>60 ml/min的CKD患者的預后評估更準確；做了老年人、不同種族等亞組研究，得出結(jié)論EPI方程能更好的替代MDRD方程。該方程應用于美國16 032人群的CKD普查與MDRD相比，將患病率由13.1%降到了11.5%。EPI方程在GFR<60 ml/min亞組與MDRD方程準確性一致，而在eGFR>60 ml/min亞組準確性大致優(yōu)于MDRD方程。在澳大利亞、北美及歐洲，在GFR>60 ml/min時EPI方程優(yōu)于MDRD方程，然而在GFR<60 ml/min時MDRD方程優(yōu)于EPI方程，同樣的結(jié)果在非洲和亞洲人群得出。正因為這些部分偏倚，KDIGO要求在更準確的方程得到證實前臨床實踐中評估GFR應用EPI方程[29]。

一些關于歐洲白人的GFR方程比較研究報道，瑞士成人的一項研究證實EPI、MDRD及隆德-馬爾摩方程P30分別是79%，80%及84%[30]，作者建議高水平GFR人群使用EPI方程，低水平的GFR人群使用隆德-馬爾摩方程。一項英國老年白種人(>74歲)的研究[31]報道了EPI、MDRD方程P30分別是83%及81%，在GFR>60 ml/min人群EPI更優(yōu)于MDRD方程。法國的一項研究[32]結(jié)果顯示EPI、MDRD方程比較相當(P30均為82%)。德國的一項>74歲老年人群研究[33]顯示，EPI、MDRD方程P30分別是78%及71%。關于老年中國人群的GFR評估研究[34]報道EPI方程在年齡>60歲的中國人群中準確性較低。日本的一項研究[35]顯示EPI方程高估了GFR(種族系數(shù)是0.813)，而泰國的研究[36]顯示EPI低估了GFR。

在CKD人群有一定數(shù)量的糖尿病患者，多數(shù)GFR評估方程在研究的隊列中包括糖尿病患者，并且觀察了GFR方程在糖尿病人群的應用。在歐洲[37]和韓國[38]的研究證實，EPI低估了GFR在2型糖尿病患者中，韓國的研究還證實此低估與血糖控制不相關。

對于腎移植受者及移植腎供者的EPI方程的應用各個國家研究結(jié)果不同。在歐洲的研究[39]報道腎移植受者GFR評估MDRD方程優(yōu)于EPI方程(P30分別是80%及74%)，然而在韓國的研究[40]報道移植腎供者供腎前GFR評估EPI方程優(yōu)于MDRD方程(P30分別是92%及84%)，而在捐獻后MDRD方程優(yōu)于EPI方程(P30分別是83%及68%).泰國在移植腎受者的研究[41]證實在GFR<60 ml/min受者GFR評估EPI方程優(yōu)于MDRD方程，而在低GFR受者中MDRD方程表現(xiàn)更佳。

GFR評估研究大多是橫斷面的研究，但是臨床實踐中腎功能的變化是動態(tài)的。有研究報道EPI方程評估GFR去監(jiān)測mGFR的動態(tài)變化，僅有15%的個體錯誤評估了mGFR的變化。

(2)基于胱抑素的EPI方程和基于胱抑素聯(lián)合肌酐的EPI方程：為了避免評估GFR進行種族調(diào)整，學者們一直在尋求方便、經(jīng)濟且無種族差異的濾過標志物并建立一個更適合多種族人群使用GFR評估方程。隨后一些研究進一步研發(fā)了包括基于胱抑素、基于肌酐聯(lián)合胱抑素及標準化胱抑素再表達的方程等一系列方程[42-49]，以期望尋求一種方程可以避免種族系數(shù)調(diào)整更方便及準確性更高。

2012年慢性腎臟病合作組織發(fā)布的基于胱抑素的EPI方程與基于肌酐的EPI方程比較并沒有改善準確度(P30分別是86%及87%)，但是基于胱抑素聯(lián)合肌酐的EPI方程P30達到了92%，并提高了精確度及減少了誤判率[50]。一項有關基于胱抑素及基于肌酐的方程對比研究報道基于胱抑素的GFR評估方程并不優(yōu)于基于肌酐的GFR評估方程[51]。盡管基于胱抑素的EPI方程表現(xiàn)令人失望，考慮可能與影響胱抑素血清濃度的腎外因素有關；但是也有令人興奮的一面，胱抑素GFR方程在黑人應用中使用了種族變量并沒有改善方程而使GFR評估方程避免種族調(diào)整應用于全球成為可能。

胱抑素GFR方程在一些研究中也應用到了非白人種族人群中。一個混合的亞洲人口(40%中國人、32%馬來西亞人、28%印度人及其他人)的橫斷面研究報道使用聯(lián)合肌酐、胱抑素的EPI方程仍然需要種族系數(shù)(總體P30是88%)[51]。在中國老年人群應用聯(lián)合肌酐、胱抑素的EPI方程未經(jīng)種族系數(shù)調(diào)整其P30是83%[52]。在日本人口使用的研究報道使用了種族系數(shù)在聯(lián)合肌酐、胱抑素的GFR方程及未使用種族系數(shù)的基于胱抑素EPI方程表現(xiàn)均不佳(P30基于胱抑素EPI方程是79%、聯(lián)合肌酐、胱抑素的EPI方程是82%)[53]。在英國的一個老年白人群的研究[32]報道聯(lián)合肌酐、胱抑素及基于胱抑素的EPI方程與mGFR比較都有微小的偏倚(P30是86%)。

對于基于胱抑素、基于肌酐聯(lián)合胱抑素或基于肌酐的eGFR方程在糖尿病人群中的使用，多個研究得出多樣結(jié)果[54-58]。Horio等[35]觀察到無論是肌酐、胱抑素或者二者聯(lián)合的GFR評估方程在患有2型糖尿病的日本人中都高估了GFR，并且此高估與血糖控制成比例。

因為低肌肉含量人群應用基于肌酐的eGFR方程不準確，而胱抑素濃度不受肌肉含量的影響，因此一些研究進行了基于胱抑素的方程在低肌肉含量人群的應用。Macisaac等[51]證實了基于胱抑素的方程偏倚及精密度均輕度優(yōu)于MDRD方程，而在一項有關基于胱抑素的eGFR方程在不同系統(tǒng)硬化的患者中應用的研究[60]報道了基于胱抑素的方程在精密度及準確度方面優(yōu)于CG方程，而在偏倚方面沒有差異，而在一個免疫缺陷患者的研究[61]證實基于胱抑素的EPI方程在艾滋病毒陽性的男性患者中偏倚、精密度、準確度均優(yōu)于基于肌酐的eGFR方程。

一些在腎移植受體應用胱抑素的GFR評估方程研究也被報道。法國的一個在670個白人移植腎受者的研究證實聯(lián)合肌酐、胱抑素及基于胱抑素的EPI方程更優(yōu)于基于肌酐的EPI方程(P30分別是86%、81%及75%)[62]。

(3)其他方程：在法國白種老年人的研究[63]中證實柏林BIS1方程優(yōu)于CKD-EPI方程，盡管P30只有76%。一項英國老年白種人研究[64]報道應用BIS1及BIS2方程的P30分別達到88%及94%。目前尚不知這些方程在其他國家是否有同樣的表現(xiàn)，有待臨床實踐中進一步證實。一些報道證實聯(lián)合使用胱抑素、β2微球蛋白等濾過標志物可以改善GFR評估方程[57，62]，目前需要證實是否使用聯(lián)合方程可以改善GFR評估同時避免種族劃分。

(4)種族差異性：由于不同的肌肉構(gòu)成及飲食結(jié)構(gòu)，不同種族間血清肌酐與GFR關系存在多樣差異，需用種族調(diào)整使GFR方程在全球臨床實踐應用受限。臨床實踐中使用廣泛的方程目前有MDRD、CKD-EPI肌酐，這些方程從美國人口研發(fā)得出并應用于美國白種人、經(jīng)過種族系數(shù)調(diào)整應用于非裔美國人?，F(xiàn)實中，應用種族系數(shù)調(diào)整后方程至混合多種族的人群及患者中是讓人質(zhì)疑的，因為研究中個體的種族是經(jīng)過患者自身認同的，但在移民及種族混合婚姻而全球化的當今去定義種族會越來越困難，個體的血緣可能存在不同種族混合。一項關于非洲血統(tǒng)與腎功能關系并做了基因混合分析研究證實非洲血統(tǒng)人群并沒有和腎臟疾病進展風險關聯(lián)，反而是自我認同的非裔美國人群與腎臟疾病進展風險有很強的關聯(lián)，因此考慮一些報道關于非裔美國人與高腎功能下降率可能是與環(huán)境及社會因素有關[63]。種族系數(shù)可能會受身體構(gòu)成，特別是肌肉含量部分影響[64]，還可能會受肌酐的標準化誤差、研發(fā)方程人口構(gòu)成的差異、測量GFR方法的差異影響[65]。多個研究報道血漿清除方法測量GFR導致了8%以上的高估或低估GFR差異。應用種族系數(shù)于多種族人群中相應的種族，但其評估方程的表現(xiàn)在不同地區(qū)、不同種族存在著多樣化的差異，此差異可能導致對CKD的錯誤的診斷及分期，一項關于年輕人冠脈疾病風險的研究已經(jīng)證實MDRD及EPI方程在CKD的診斷、分期上有顯著差異[66]。一項有關加勒比海黑人和高加索人種的CG方程比較研究報道CG方程低估了加勒比海黑人的GFR。另一項研究也報道了CG方程低估了黑人的GFR與非黑人相比。一項來自韓國的研究[67]報道，在韓國人群CG方程評估GFR在韓國人群比MDRD方程低約6.7 ml/min。

MDRD方程應用了白種人及黑人兩個層面的種族變量，應用黑人的種族系數(shù)導致了和白人同一水平血清肌酐下黑人的eGFR值高于白種人，因為白種人和黑人在除GFR對血清肌酐的濃度影響外的其他因素有差異，特別是從肌肉及膳食上產(chǎn)生的高血清肌酐水平[68]。不僅白種人與黑人有血清肌酐濃度的差異，一些研究報道肌酐的產(chǎn)生差異也存在于其他種族及地方。在亞洲，一些國家積極去應用MDRD方程觀察其在本國人群中評估GFR的表現(xiàn)，并著手修訂MDRD方程的種族系數(shù)以尋求更適合自己國家人群的GFR評估方程。但是如何確定種族因素在不同人群方程準確度的差異所對應的程度是個難題。中國和日本修訂了種族系數(shù)簡短MDRD方程，改善了GFR評估并增加了CKD分類的準確度[27，69-70]，盡管修訂的種族系數(shù)改善了GFR評估，但是在相同的性別、年齡、血肌酐水平，中國同日本仍有30%的差異，考慮這部分差異也是由種族差異導致，同時可能與mGFR測量方法不同有關(日本采用的是肌酐清除率，中國采用的是99mTc-DTPA法)。新加坡的一項研究從新加坡華人得出MDRD方程的種族系數(shù)不同于中國修訂的MDRD方程的中國人系數(shù)(1.138及0.93)。韓國的一項研究也修訂MDRD種族系數(shù)并應用于韓國人群中，證實修訂了種族系數(shù)(1.098)的MDRD研究較前有更好的表現(xiàn)[71]。然而孟加拉國的一項研究卻報道了在健康人群中，無論CG還是MDRD方程與mGFR均無相關(相關系數(shù)分別是0.336，0.125)[72]。相同的種族、同樣的身體構(gòu)成在不同區(qū)域的人口的GFR評估仍然存在差異，這些研究給予臨床實踐工作者一個警示，種族系數(shù)并不適用于整個種族人群，不同地區(qū)有必要通過本地區(qū)的人群證實或修訂一個適合的GFR方程。

GFR在多種族人群評估EPI方程是優(yōu)先選擇，可以減少偏倚，但EPI方程是直接在美國白人中應用而以多種族系數(shù)調(diào)整應用于其他非裔美國人、亞洲人等種族，且使用多種族系數(shù)是不切實際的。一些研究證實由美國的多種族人群中得出EPI方程的種族系數(shù)并不適用于非美國的種族人群，如非裔美國人群中得出的黑人種族系數(shù)并不適合非洲血統(tǒng)的其他黑人，John等[73]報道了未經(jīng)種族系數(shù)調(diào)整的EPI方程更適用于加納、阿善提黑人種族，另有研究報道去除了種族系數(shù)的更優(yōu)于經(jīng)種族系數(shù)調(diào)整的MDRD方程[74-75]。法國的一個研究報道將系數(shù)1.08作為黑人種族系數(shù)應用在非裔法國人的EPI方程上更優(yōu)于其他方程[30]。有關澳大利亞土著人的一個EPI方程研究則報道去除了種族系數(shù)后反而改善了EPI方程(去除系數(shù)前后P30分別是79%及88%)[76]。因此，在美國和歐洲以外的黑人要應用EPI方程的黑人種族系數(shù)時需慎重考慮。

EPI研究報道了4個層次種族方程在研發(fā)EPI方程的亞洲人群及中國的經(jīng)EPI證實的數(shù)據(jù)庫準確度更高，但4個層次種族方程及2個層次種族方程應用到經(jīng)過EPI證實的日本數(shù)據(jù)庫均沒有改善GFR的評估，盡管經(jīng)EPI證實的日本及中國隊列體質(zhì)量指數(shù)相似[77]。也有報道亞裔美國人群中得出的亞洲系數(shù)并不適合其他國家的亞洲人群，Kong等[78]報道了在中國人群EPI兩個水平方程及MDRD中國方程非常相似且都優(yōu)于MDRD方程及EPI 4個水平方程，在中國人群去除了種族系數(shù)后EPI方程優(yōu)于應用了種族系數(shù)，但是準確性較低(P30是73%)。新加坡的Teo等[17]比較了基于肌酐、基于胱抑素及基于肌酐聯(lián)合胱抑素的EPI方程在多種族亞洲人群中應用，得出結(jié)論基于胱抑素EPI比基于肌酐EPI偏倚明顯，但是基于肌酐聯(lián)合胱抑素的EPI方程與基于肌酐EPI方程比較改善了精確度(P30分別是88.4%、82.8%)。

五、總結(jié)

基于不同濾過標志物的GFR評估方程在臨床實踐中使用有多樣的表現(xiàn)，不同地區(qū)、不同方程優(yōu)劣性呈現(xiàn)了多樣差異，尤其是在多種族地區(qū)。對多種族人群進行GFR評估，評估方程表現(xiàn)出多樣差異，簡單的從濾過標志物濃度、肌肉含量不同、標志物血清濃度測量及標準化、測量GFR的方法差異解釋還遠不夠，相同的性別、年齡、標志物濃度在不同的國家、同一種族人群GFR評估方程的表現(xiàn)仍然有差異，同一種族、不同地區(qū)的人群身體構(gòu)成仍存在差異，因此在沒有確定何種因素導致種族間GFR評估差異及造成差異各因素所應負責的比重前，制定一個通用的種族系數(shù)是不切實際的，在多種族地區(qū)的GFR評估方程上的研究任重而道遠。

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10.3969/j.issn.1671-2390.2017.12.001

830000 烏魯木齊，解放軍第四七四醫(yī)院腎內(nèi)科(夏菊梅，鄭海燕，常帥，徐曉琴，張輝，楊建萍)；新疆維吾爾自治區(qū)人民醫(yī)院腎內(nèi)科(陸晨)；解放軍第二七三醫(yī)院門診部(張瑞)

陸晨，E-mail：luchen706@163.com

2017-11-14

2017-12-05)