申震 劉銅軍

·專家筆談·

結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的綜合治療

申震 劉銅軍

結(jié)直腸癌； 肝轉(zhuǎn)移

肝臟是結(jié)直腸癌血行轉(zhuǎn)移最主要的靶器官，結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移是結(jié)直腸癌治療的重點和難點之一。約有15.0%～25.0%結(jié)直腸癌患者在確診時即合并有肝轉(zhuǎn)移，而另15.0%～25.0%的患者將在結(jié)直腸癌原發(fā)灶根治術(shù)后發(fā)生肝轉(zhuǎn)移，其中絕大多數(shù)(80.0%～90.0%)的肝轉(zhuǎn)移灶無法獲得根治性切除[1]。結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移是結(jié)直腸癌患者最主要的死亡原因，未經(jīng)治療的肝轉(zhuǎn)移患者的中位生存期僅6.9個月，無法切除患者的 5 年生存率接近0，肝轉(zhuǎn)移灶能完全切除患者的中位生存期為35個月，5年生存率可達30.0%～50.0%。研究表明，有一部分最初肝轉(zhuǎn)移灶無法切除的患者經(jīng)治療后可以轉(zhuǎn)化為可切除[2]。因此，通過多學科合作團隊(MDT)對結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者進行全面地評估，個性化地制定治療目標，開展相應的綜合治療，可預防結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的發(fā)生，提高肝轉(zhuǎn)移灶手術(shù)切除率和 5 年生存率。

結(jié)腸癌肝轉(zhuǎn)移根據(jù)不同的分類方法，可分為同時性和異時性、有癥狀和無癥狀、局限于肝臟和肝及肝外全身轉(zhuǎn)移等，對于局限于肝臟轉(zhuǎn)移的患者可分為可切除、潛在可切除及永久不可切除。

一、結(jié)腸癌肝轉(zhuǎn)移的常規(guī)診斷方法

結(jié)直腸癌確診時肝轉(zhuǎn)移的診斷常規(guī)對已確診結(jié)直腸癌的患者，除血清CEA、CA19-9檢查、病理分期評估外，應常規(guī)進行肝臟超聲或增強CT等影像學檢查，以了解有無肝轉(zhuǎn)移的發(fā)生，對于懷疑肝轉(zhuǎn)移的患者可加做血清AFP和肝臟MRI檢查。PET-CT檢查不作為常規(guī)推薦，可在病情需要時酌情應用。肝轉(zhuǎn)移灶的經(jīng)皮針刺活檢僅限于病情需要時應用。結(jié)直腸癌手術(shù)中必須常規(guī)探查肝臟以進一步排除肝轉(zhuǎn)移的可能，對可疑的肝臟結(jié)節(jié)可考慮術(shù)中活檢。另外，可借助微創(chuàng)方法行腹腔鏡檢查，促進小體積肝表面或腹膜轉(zhuǎn)移灶的檢出[3]。但對于肝臟實質(zhì)內(nèi)病變無明顯價值，且有內(nèi)臟損傷可能，應用較少。

二、結(jié)直腸癌及其肝轉(zhuǎn)移的相關(guān)基因檢測

1.RAS檢測：推薦對所有結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的患者進行KRAS第2、3、4外顯子以及NRAS第2、3、4外顯子的檢測。RAS基因是否突變不僅有一定的預后意義，更是抗EGFR治療有效性的重要生物學標志物[4]。

2.BRAF檢測：建議在 KRAS 基因第 2 外顯子野生型的結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者中檢測BRAF，作為預后的評估指標[5]。

3.UGT1A1檢測：UGT1A1是伊立替康的藥物代謝酶，其基因的多樣性會影響該酶的活性。非野生型的UGT1A1患者接受伊立替康化療，可能會增加Ⅲ度以上骨髓抑制以及腹瀉的風險。

4.錯配修復基因(MMR)檢測：建議初治年齡<70歲或70歲以上但滿足Bethesda標準的結(jié)直腸癌患者進行檢測[6]，以便更精準地制定治療策略。免疫組化檢測 MMR 的蛋白表達(包括 MLH1、MSH2、MSH6、PMS2)，如果存在表達缺失(其中MLH1表達缺失患者應檢測 BRAF 基因狀態(tài)并確認其未發(fā)生突變)應通過基因測序來確認突變。

三、MDT對于結(jié)腸癌肝轉(zhuǎn)移的意義

為了能夠達到更精確的疾病分期，較少的治療混亂和延誤，更個性化的評估體系，更好的治療銜接，提高生活質(zhì)量，最佳的臨床和生存獲益，早期的MDT治療模式介入是目前最為有效的手段[7]，成員應包括胃腸外科、肝外科、腫瘤內(nèi)科、放療科、放射影像科及其他相關(guān)專業(yè)有一定資質(zhì)的醫(yī)生[8]。對于結(jié)腸癌肝轉(zhuǎn)移的患者，階段性的MDT討論也應貫穿整個的治療過程。MDT根據(jù)患者的體力狀況、年齡、器官功能、合并癥等進行評估，針對不同的治療目標，給予患者最合理的檢查和最恰當?shù)木C合治療方案。

四、同時性肝轉(zhuǎn)移的手術(shù)治療

結(jié)腸癌肝和肝外全身轉(zhuǎn)移對于肝臟和肝外轉(zhuǎn)移的晚期結(jié)腸癌患者，緩解癥狀、提高生活質(zhì)量才是主要的，只要其身體狀態(tài)允許，全身系統(tǒng)化療是其主要治療方法[3]。對于合并梗阻、出血、穿孔等并發(fā)癥的患者，需行緊急手術(shù)解除患者癥狀。隨著內(nèi)鏡技術(shù)的發(fā)展，對于左半結(jié)腸梗阻者，可通過內(nèi)鏡下支架置入術(shù)解除梗阻癥狀。對于無癥狀的全身轉(zhuǎn)移的肝轉(zhuǎn)移癌，是否行原發(fā)病灶的切除尚存在爭議。目前，美國、歐洲以及我國的指南均不推薦常規(guī)切除。但隨著手術(shù)、化療及靶向治療等綜合治療策略的應用，腸癌肝轉(zhuǎn)移患者中位生存期可達30個月，故使學者們對腸癌全身轉(zhuǎn)移的治療產(chǎn)生了新的認識。

以前，肝轉(zhuǎn)移灶切除的時間有不同的策略，一種是在原發(fā)灶切除后2～3個月行轉(zhuǎn)移灶切除；另一種是肝轉(zhuǎn)移灶及原發(fā)灶同時切除。隨著手術(shù)、麻醉、重癥監(jiān)護和化療的進步，同時切除可避免二次手術(shù)的損傷，減輕經(jīng)濟負擔及患者壓力，漸成為一種趨勢?，F(xiàn)在又出現(xiàn)了先切除肝臟腫瘤后切除原發(fā)瘤的“肝先”手術(shù)，這種方法可減少原發(fā)灶切除后轉(zhuǎn)移灶進展而失去手術(shù)機會的發(fā)生[9]。因此，同期還是分期，腸先還是肝先，可以靈活掌握，根據(jù)患者的一般情況及有無緊急處理的事項決定手術(shù)的順序。在條件允許情況下，可采用同期切除，若腸道并發(fā)癥已出現(xiàn)或即將出現(xiàn)可采用先腸后肝。

在肝轉(zhuǎn)移灶小且多位于周邊或局限于半肝，肝切除量低于50.0%，肝門部淋巴結(jié)、腹腔或其他遠處轉(zhuǎn)移均可手術(shù)切除的患者，建議一期同步切除。術(shù)前評估不能滿足一期同步切除的患者，可以先手術(shù)切除結(jié)直腸癌原發(fā)病灶，二期分階段切除肝轉(zhuǎn)移灶，時機選擇在結(jié)直腸癌根治術(shù)后4～6周；若在肝轉(zhuǎn)移灶手術(shù)前進行全身治療，肝轉(zhuǎn)移灶的切除可延至原發(fā)灶切除后3個月內(nèi)進行。

肝轉(zhuǎn)移灶手術(shù)方式的選擇：(1)肝轉(zhuǎn)移灶切除后至少保留3根肝靜脈中的1根且殘肝容積≥50.0%(同時性肝切除)或≥30.0%(異時性肝切除)。轉(zhuǎn)移灶的手術(shù)切除應符合R0原則，切緣至少>1 mm[10]。(2)如是局限于左半或右半肝的較大肝轉(zhuǎn)移灶且無肝硬化者，可行規(guī)則的半肝切除。(3)肝轉(zhuǎn)移手術(shù)時采用術(shù)中超聲檢查，有助于發(fā)現(xiàn)術(shù)前影像學檢查未能診斷的肝轉(zhuǎn)移病灶。(4)應用門靜脈選擇性的栓塞(PVE)或結(jié)扎(PVL)可以使肝轉(zhuǎn)移灶切除術(shù)后預期剩余肝臟代償性增大，增加手術(shù)切除的可能。此方法被用于預計手術(shù)切除后剩余肝臟體積不足 30.0%的肝轉(zhuǎn)移患者。對于那些剩余肝臟體積在 30.0%～40.0%，并且接受了強烈化療而有肝實質(zhì)損傷的患者，同樣也可從中得益[11]。(5)聯(lián)合肝臟分隔和門靜脈結(jié)扎的二步肝切除術(shù)是一種新的手術(shù)方式，雖可使殘留肝臟的體積在較短時間內(nèi)明顯增大而獲得更多Ⅱ期肝切除的機會，但此手術(shù)復雜，并發(fā)癥及死亡率均明顯高于傳統(tǒng)肝切除[12]。因此，僅建議在嚴格選擇的患者中由經(jīng)驗豐富的肝臟外科醫(yī)師實施手術(shù)，不作為常規(guī)推薦。

肝轉(zhuǎn)移灶切除術(shù)后復發(fā)和肝外轉(zhuǎn)移灶的切除，在全身狀況和肝臟條件允許的情況下，對于可切除的肝轉(zhuǎn)移灶術(shù)后的復發(fā)病灶，可進行二次、三次甚至多次的肝轉(zhuǎn)移灶切除。文獻報道顯示其手術(shù)并發(fā)癥和死亡率并不高于第一次肝轉(zhuǎn)移灶的切除，而且可獲得相同的術(shù)后生存率[13]。

五、非手術(shù)治療

1.射頻消融：目前，隨著射頻消融技術(shù)的發(fā)展，肝消融術(shù)可以代替肝切除術(shù)來治療肝轉(zhuǎn)移灶。盡管射頻消融聯(lián)合肝切除術(shù)不是R0切除 ，但總生存期在單純肝切除術(shù)和合并射頻組相似。證明射頻消融在治療中的作用。但消融治療有較高的局部復發(fā)率，因此建議消融治療作為手術(shù)治療的輔助方法。應選擇肝轉(zhuǎn)移灶最大直徑<3 cm且一次消融最多5枚[14]。肝轉(zhuǎn)移灶的解剖位置是制約射頻消融應用的另一個方面，腫瘤鄰近大血管使瘤內(nèi)溫度下降過快，從而使肝轉(zhuǎn)移灶不能完全消融；同時，應注意肝外熱損傷和針道轉(zhuǎn)移。

2.微波消融：微波消融較之射頻消融有一定優(yōu)勢，如微波的傳導不受組織干燥炭化的限制，使腫瘤內(nèi)部在較短的時間內(nèi)就可產(chǎn)生較高的溫度和更大的消融帶，腫瘤細胞的壞死更徹底。與單純化療比較，結(jié)合微波消融治療經(jīng)過選擇的不可切除的結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者可以更有效地提高生存率[15]。

3.冷凍治療：盡管冷凍治療嚴格挑選的不可切除的結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者在一定程度上提高了生存率[16]，但是較高的局部復發(fā)率和并發(fā)癥發(fā)生率(可達35.0%，包括ARDS和DIC等)限制了該技術(shù)的應用。

4.放射治療：對于無法手術(shù)切除的肝轉(zhuǎn)移灶，若全身化療、肝動脈灌注化療或射頻消融無效，可考慮放射治療，但不作常規(guī)推薦。

5.其他治療：包括無水酒精瘤內(nèi)注射、選擇性內(nèi)放射和中醫(yī)中藥治療等，但其療效并不優(yōu)于上述各項治療，僅能作為綜合治療的一部分，單獨使用可能會失去其治療意義。

六、可切除病例新輔助化療

對可切除的病例，可在術(shù)前采用新輔助化療。術(shù)前新輔助化療具有以下優(yōu)點：(1)可清除微小轉(zhuǎn)移灶；(2)可以觀察癌灶對化療是否敏感；(3)縮小肝轉(zhuǎn)移灶的大小利于手術(shù)切除。在原發(fā)灶無出血、梗阻癥狀或無穿孔時，除肝轉(zhuǎn)移灶在技術(shù)上切除容易且不存在不良預后因素的患者外，均建議應用新輔助治療[17-18]，尤其是肝轉(zhuǎn)移灶體積較大、轉(zhuǎn)移灶數(shù)量較多、同時性肝轉(zhuǎn)移或原發(fā)灶淋巴結(jié)可疑存在轉(zhuǎn)移的患者。

全身化療的方案包括 FOLFOX、FOLFIRI、CapeOX或FOLFOXIRI，也可聯(lián)合分子靶向治療，但其效果仍有爭議，且貝伐珠單抗可能會帶來肝臟手術(shù)中更多的出血和手術(shù)后更多的傷口問題，故建議手術(shù)時機應選擇在最后一次使用貝伐珠單抗后6～8周；西妥昔單抗的治療只在RAS基因野生型的患者中應用。同時也可以考慮聯(lián)合肝動脈灌注化療[19]。為減少化療對肝臟手術(shù)的不利影響，新輔助化療原則上不超過6個周期，一般建議2～3個月內(nèi)完成并進行手術(shù)。

七、最初不能切除轉(zhuǎn)移灶轉(zhuǎn)化治療

結(jié)腸癌同時肝轉(zhuǎn)移患者肝轉(zhuǎn)移病灶的范圍和分布也可使肝臟轉(zhuǎn)移無法切除，化療可縮小肝轉(zhuǎn)移灶，提高切除的可行性，即使病灶由不可切除轉(zhuǎn)化為可切除。轉(zhuǎn)化治療后手術(shù)切除，可使患者明顯受益[20]。

八、結(jié)腸癌術(shù)后肝轉(zhuǎn)移

結(jié)腸癌術(shù)后出現(xiàn)肝轉(zhuǎn)移的治療重點在轉(zhuǎn)移性病變。55.0%～60.0%出現(xiàn)肝轉(zhuǎn)移復發(fā)，主要在術(shù)后最初2年。即使肝轉(zhuǎn)移灶可完全切除，但60.0%～70.0%仍可復發(fā)。診斷結(jié)直腸癌根治術(shù)后發(fā)生肝轉(zhuǎn)移應當有兩項以上的影像學檢查依據(jù)，包括肝臟超聲、增強CT及MRI等，必要時可結(jié)合PET-CT掃描以確定病變的范圍和有無肝外轉(zhuǎn)移，從而避免不必要的手術(shù)治療[21]。根據(jù)肝轉(zhuǎn)移灶的大小、數(shù)目、部位及有無肝外轉(zhuǎn)移等，采用手術(shù)、化療、介入等多種治療方案相聯(lián)合，治療方案與同時性肝轉(zhuǎn)移肝轉(zhuǎn)移灶的處理類似。有研究發(fā)現(xiàn)，再次手術(shù)的結(jié)果同第一次手術(shù)相當。同第一次手術(shù)比較，再次手術(shù)或第3次手術(shù)對外科手術(shù)技巧的要求更高。

九、總結(jié)

結(jié)腸癌同時肝轉(zhuǎn)移治療方法的選擇受多種因素的影響。隨著臨床藥物及基因檢測手段的進步，其治療進展迅速，適應證的把握調(diào)整頻繁，需要外科、腫瘤科、病理科、影像等多學科的介入。因此，組建現(xiàn)代MDT使患者得到最優(yōu)化的治療就顯得非常重要。

[1] Arru M，Aldrighetti L，Castoldi R，et al.Analysis of prognostic factors influencing longterm survival after hepatic resection for metastatic colorectal cancer[J].World J Surg，2008，32(1)：93-103.

[2] Sharma S，Camci C，Jabbour N.Management of hepatic metastasis from colorectal cancers：an update[J].J Hepatobiliary Pancreat Surg，2008，15(6)：570-580.

[3] Coburn N，Seevaratnam R，Paszat L，et al.Optimal management of gastric cancer：results from an international RAND/UCLA expert panel[J].Ann Surg，2014，259(1)：102-108.

[4] Sorich MJ，Wiese MD，Rowland A，et al.Extended RAS mutations and anti-EGFR monoclonal antibody survival benefit in metastatic colorectal cancer：a Meta-analysis of randomized，controlled trials[J].Ann Oncol，2015，26(1)：13-21.

[5] Maughan TS，Adams RA，Smith CG，et al.Addition of cetuximab to oxaliplatin-based first-line combination chemotherapy for treatment of advanced colorectal cancer：results of the randomised phase 3 MRC COIN trial[J].Lancet，2011，377(9783)：2103-2114.

[6] Moreira L，Balaguer F，Lindor N，et al.Identification of Lynch syndrome among patients with colorectal cancer[J].JAMA，2012，308(15)：1555-1565.

[7] Fennell ML，Das IP，Clauser S，et al.The organization of multidisciplinary care teams：Modeling internal and external influences on cancer care quality[J].J Natl Cancer Inst Monogr，2010，2010(40)：72-80.

[8] Wright FC，De Vito C，Langer B et al.Multidisciplinary cancer conferences：a systematic review and development of practice standards[J].Eur J Cancer，2007，43(6)：1002-1010.

[9] SchmolH J，Van gutsem E，Stein A，et al.ESMO consensus guidelines for management of patients with colon and rectal cancer.A personalized approach to clinical decision making[J].Ann Oncol，2012，23(10)：2479-2516.

[10]Ayez N，Lalmahomed ZS，Eggermont AM，et al.Outcome of microscopic incomplete resection(R1)of colorectal liver metastases in the era of neoadjuvant chemotherapy[J].Ann Surg Oncol，2012，19(5)：1618-1627.

[11]Yamashita S，Hasegawa K，Takahashi M，et al.One-stage hepatectomy following portal vein embolization for colorectal liver metastasis[J].World J Surg，2013，37(3)：622-628.

[12]Ratti F，Schadde E，Masetti M，et al.Strategies to increase the resectability of patients with colorectal liver metastases：a multi-center case-match analysis of ALPPS and conventional two-stage hepatectomy[J].Ann Surg Oncol，2015，22(6)：1933-1942.

[13]Adam R，Hoti E，Bredt LC.Evolution of neoadjuvant therapy for extended hepatic metastases-have we reached our [non-resectable] limit[J].J Surg Oncol，2010，102(8)：922-931.

[14]Timmerman RD，Bizekis CS，Pass HI，et al.Local surgical，ablative，and radiation treatment of metastases[J].CACancer J Clin，2009，59(3)：145-170.

[15]Shono Y，Tabuse K，Tsuji T，et al.Microwave coagulation therapy for unresectable colorectal metastatic liver tumor[J].Gan To Kagaku Ryoho，2002，29(6)：856-859.

[16]Seifert JK，Junginger T.Cryotherapy for liver tumors：current status，perspectives，clinical results，and review of literature[J].Technol Cancer Res Treat，2004，3(2)：151-163.

[17]Reddy SK，Barbas AS，Clary BM.Synchronous colorectal liver metastases：is it time to reconsider traditional paradigms of management[J].Ann Surg Oncol，2009，16(9)：2395-2410.

[18]Poultsides GA，Servais EL，Saltz LB，et al.Outcome of primary tumor in patients with synchronous stage IV colorectal cancer receiving combination chemotherapy without surgery as initial treatment[J].J Clin Oncol，2009，27(20)：3379-3384.

[19]Kemeny N，Eid A，Stockman J，et al.Hepatic arterial infusion of floxuridine and dexamethasone plus high-dose mitomycin C for patients with unresectable hepatic metastases from colorectal carcinoma[J].J Surg Oncol，2005，91(2)：97-101.

[20]Lam Vw，spiro C，Laurence JM，et al.A systematic review of clinical response and survival outcomes of downsizing systemic chemotherapy and rescue liver surgery in patients with initially unresectable colorectal liver metastases[J].Ann Surg Oncol，2012，19(4)：1292-1301.

[21]Pelosi E，Deandreis D.The role of 18F-fluoro-deoxy-glucose positron emission tomography(FDG-PET)in the management of patients with colorectal cancer[J].Eur J Surg Oncol，2007，33(1)：1-6.

(本文編輯：彭波)

10.3969/j.issn.1005-6483.2017.04.007

130033 長春，吉林大學中日聯(lián)誼醫(yī)院胃腸結(jié)直腸肛門外科

劉銅軍，Email：tongjunliu@163.com

2017-02-08)