戴靜 錢(qián)群

·專(zhuān)家筆談·

2017.V1版《NCCN直腸癌診治指南》更新解讀

戴靜 錢(qián)群

直腸癌； 診斷； 治療

2016年11月23日美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)在線發(fā)布了2017.V1版《NCCN結(jié)直腸癌診治指南》。該指南與2016.V2版的《NCCN結(jié)直腸癌診治指南》比較，有四處重要更新：(1)建議服用小劑量阿司匹林作為結(jié)直腸癌(CRC)術(shù)后的二級(jí)化學(xué)預(yù)防；(2)RAS野生型轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌(mCRC)的一線靶向治療中，表皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體(EGFR)單抗僅限用于左半結(jié)腸癌；(3)可切除肝/肺轉(zhuǎn)移瘤的新輔助化療中不推薦使用靶向藥物；(4)推薦程序性死亡受體(PD-1)單抗用于且MMR突變(dMMR)/MSI-H的mCRC之末線治療[1]。除此之外，《NCCN直腸癌診治指南》(下文簡(jiǎn)稱指南)的2017.V1版和2016.V2版比較，還有其他一些可能影響臨床實(shí)踐的重要更新。本文對(duì)這些更新內(nèi)容進(jìn)行解讀。

一、術(shù)前評(píng)估

直腸癌患者術(shù)前分期評(píng)估可為腫瘤臨床分期提供重要依據(jù)，而準(zhǔn)確的臨床分期是合理制定治療決策的關(guān)鍵，包括手術(shù)根治程度、手術(shù)方式以及是否推薦術(shù)前新輔助治療。術(shù)前臨床分期不足或過(guò)度分期都會(huì)影響治療決策，給綜合治療帶來(lái)不利影響。因此，必須對(duì)適合手術(shù)切除的直腸癌患者進(jìn)行完整的術(shù)前評(píng)估。 2017.V1版指南在術(shù)前評(píng)估中新增標(biāo)注盆腔MRI增強(qiáng)檢查為“首選”推薦(Pelvic MRI with contrast preferred)，強(qiáng)調(diào)了盆腔MRI增強(qiáng)檢查的重要性。

與CT比較，MRI的優(yōu)勢(shì)在于能夠準(zhǔn)確顯示盆腔軟組織結(jié)構(gòu)。高分辨率的MRI還能清晰顯示直腸系膜筋膜以及腫瘤與該筋膜的距離，具有預(yù)測(cè)直腸癌環(huán)周切緣(CRM)陽(yáng)性與否的潛在價(jià)值。2014年發(fā)表的MERCURY研究表明，高分辨率MRI能夠準(zhǔn)確評(píng)估直腸癌的環(huán)周切緣情況， MRI評(píng)估CRM-患者的5年總生存(OS)和無(wú)病生存期(DFS)顯著高于CRM+患者(HR：1.97，95%CI：1.27～3.04，P<0.01；HR：1.65，95%CI：1.01～2.69，P<0.05)，前者的局部復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)也顯著低于后者(HR：3.50，95%CI：1.53～8.00，P<0.05)[2]。因此，對(duì)于中低位直腸癌患者應(yīng)首選盆腔MRI增強(qiáng)檢查，以獲得準(zhǔn)確的腫瘤T、N分期，從而判斷是否能夠達(dá)到R0切除，或者需推薦新輔助放化療；對(duì)于高位直腸癌，盆腔MRI增強(qiáng)或者CT增強(qiáng)檢查均可選擇。

二、TNM分期

在2017.V1版指南中提到將于2018年1月1日起開(kāi)始執(zhí)行第8版AJCC分期系統(tǒng)。該分期的一個(gè)重要更新是新增了“M1c”，定義為“結(jié)直腸癌的腹膜轉(zhuǎn)移(無(wú)論是否合并其他器官部位的轉(zhuǎn)移)，同時(shí)將M1b的定義更改為“轉(zhuǎn)移灶超出一個(gè)器官或部位，但沒(méi)有腹膜轉(zhuǎn)移”。 M1a期的定義為“轉(zhuǎn)移灶局限在一個(gè)器官或部位(如肝臟、肺臟、卵巢、區(qū)域外淋巴結(jié)等)”，即使是肺臟、卵巢這樣分為左右兩側(cè)的器官內(nèi)存在多發(fā)轉(zhuǎn)移，仍為M1a期。第8版分期之所以增加M1c期的定義，原因在于雖然結(jié)直腸癌腹膜轉(zhuǎn)移的發(fā)生率很低(1.0%～4.0%)，但其OS和無(wú)進(jìn)展生存期(PFS)遠(yuǎn)差于沒(méi)有腹膜轉(zhuǎn)移的患者[3]。對(duì)此類(lèi)患者的治療策略應(yīng)不同于M1a期或M1b期合并器官轉(zhuǎn)移的患者。

2017.V1指南討論部分用“tumor deposits” 替換了2016.V2分期中的“extranodal tumor deposits”，并對(duì)“腫瘤沉積(tumor deposits)”及N1c期解釋為存在于原發(fā)腫瘤淋巴引流區(qū)域內(nèi)的孤立腫瘤結(jié)節(jié)，且其內(nèi)沒(méi)有可辨認(rèn)的淋巴結(jié)、血管、神經(jīng)結(jié)構(gòu)。多數(shù)腫瘤沉積結(jié)節(jié)源于血管淋巴管浸潤(rùn)[4]。一項(xiàng)回顧性多因素生存分析顯示，即便沒(méi)有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，有/無(wú)腫瘤沉積結(jié)直腸癌患者的5年生存率比較有明顯差異(91.5%和37.0%，P<0.01)[5]。即使曾接受新輔助放化療，術(shù)后病檢存在腫瘤沉積患者的生存期明顯短于無(wú)腫瘤沉積者[6-7]。因此，腫瘤沉積是一個(gè)不良預(yù)后指標(biāo)，應(yīng)該在病理結(jié)果中予以報(bào)告。腫瘤沉積的存在只影響N分期：如果不伴有區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，有腫瘤沉積者定義為N1c；如果已有區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，腫瘤沉積結(jié)節(jié)的數(shù)目無(wú)需計(jì)算到陽(yáng)性淋巴結(jié)數(shù)目中，即腫瘤沉積在有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的情況下不影響N分期[8]。N1c屬于ⅢA/ⅢB/ⅢC期，需要接受術(shù)后輔助化療和放療。

三、輔助治療

在2017.V1指南的輔助治療部分，對(duì)術(shù)前評(píng)估cT1-2N0M0，而術(shù)后分期ypT3-4N0M0的直腸癌患者在推薦“術(shù)后放化療”的基礎(chǔ)上，新增了兩種治療推薦：(1)觀察隨訪。(2)輔助化療。這一更新，被認(rèn)為是弱化了放療在Ⅱ期直腸癌術(shù)后輔助治療中的作用。指南討論部分未對(duì)這一更新內(nèi)容作出解釋[9-12]。

眾所周知，由于直腸與盆腔結(jié)構(gòu)和臟器間的間隙狹小、低位直腸無(wú)漿膜包裹以及手術(shù)切除時(shí)因技術(shù)難度而難以獲得較寬的手術(shù)切緣等原因，直腸癌(尤其是低位直腸癌)即便接受全直腸系膜切除(TME)根治手術(shù)也有較高的局部復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。因此，Ⅱ期(T3～T4，淋巴結(jié)陰性，腫瘤穿透腸壁肌層)或Ⅲ期直腸癌(淋巴結(jié)陽(yáng)性，無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移)的新輔助/輔助治療通常包括局部區(qū)域治療，即放療。

對(duì)于術(shù)前分期為cT3-4N0的患者，2016.V2指南和2017.V1指南均推薦3種新輔助治療選擇：(1)術(shù)前放化療。(2)術(shù)前放療。(3)術(shù)前化療。在臨床工作中，局部晚期直腸癌術(shù)前放療/放化療也被越來(lái)越多的外科醫(yī)師所接受，但患者選擇多數(shù)為局部難以切除(cT4N+)。

未接受新輔助放療的pT3N0M0直腸癌患者是否都需要術(shù)后放療或放化療存在爭(zhēng)議。加拿大Kennecke等[13]回顧性分析了307例pT3N0直腸癌單純手術(shù)、術(shù)后放療、術(shù)后放化療的生存情況，結(jié)果顯示，單純手術(shù)的5年局部區(qū)域復(fù)發(fā)率(29.0%)顯著高于術(shù)后放療(6.3%)和術(shù)后放化療(3.8%)，術(shù)后放化療患者5年疾病特異性生存率顯著高于單純手術(shù)組(HR：0.31，95% CI：0.17～0.60)。另一項(xiàng)來(lái)自SEER數(shù)據(jù)庫(kù)包括4724例T3N0直腸癌的研究也顯示，與圍手術(shù)期不加放療相比，術(shù)后放療可顯著降低腫瘤死亡風(fēng)險(xiǎn)(HR：0.69，95% CI：0.58～0.82，P<0.01)，而術(shù)前放療無(wú)顯著獲益(HR：0.86，95% CI：0.72～1.04，P>0.05)[14]。這兩項(xiàng)研究均證實(shí)pT3N0M0患者能夠從術(shù)后放療/放化療中獲益。

另一項(xiàng)回顧性研究也顯示，接受TME手術(shù)的Ⅱ期直腸癌患者根據(jù)不同的基因表達(dá)劃分為低危、中危、高危三組，其5年復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)分別為11.0%、27.0%和43.0%[15]，表明Ⅱ期直腸癌是一類(lèi)異質(zhì)性明顯的人群。

目前，除了已知的不良預(yù)后因素(包括T4，低病理分級(jí)，術(shù)前梗阻或術(shù)前局限性穿孔、淋巴結(jié)清掃數(shù)目小于12，淋巴管脈管侵犯，神經(jīng)侵犯，切緣接近、不確定或陽(yáng)性，微衛(wèi)星穩(wěn)定)之外，尚無(wú)統(tǒng)一的Ⅱ期直腸癌輔助治療風(fēng)險(xiǎn)預(yù)估模型。因此，無(wú)法明確哪些Ⅱ期患者不能從術(shù)后輔助放療中獲益。因此，對(duì)于直腸癌患者，尤其是中低位直腸癌，臨床醫(yī)師應(yīng)慎重選擇術(shù)后僅“觀察”或“術(shù)后化療”。

2017.V1版指南的另一個(gè)重要更新是在REC-4表格中刪除了一條腳注“建議所有曾接受新輔助治療的患者，不論術(shù)后病理結(jié)果如何，均接受術(shù)后輔助治療(q Postoperative therapy is indicated in all patients who receive preoperative therapy，regardless of the surgical pathology results.)”。

對(duì)于新輔助放化療后根治性切除的直腸癌患者是否都需要接受輔助化療也是一個(gè)有爭(zhēng)議的問(wèn)題[16-19]，爭(zhēng)議的焦點(diǎn)主要包括三類(lèi)人群：獲得病理學(xué)完全緩解(ypCR)的患者、術(shù)后分期為ypN-的患者以及術(shù)后分期為ypT0-2的患者[20-21]。

薈萃分析結(jié)果表明，所有新輔助治療后的患者都能夠從術(shù)后輔助治療中獲益[16]。然而，近來(lái)的許多研究得出不同的結(jié)論。Capirci等[22]報(bào)道，術(shù)前分期為Ⅲ期伴淋巴結(jié)陽(yáng)性的直腸癌患者，經(jīng)過(guò)新輔助放化療后若達(dá)到y(tǒng)pCR，術(shù)后局部復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)僅為2.4%和11.4%，這類(lèi)患者相比于未達(dá)到y(tǒng)pCR者有更好的PFS和OS，無(wú)需接受術(shù)后輔助化療。同樣，Anis等[23]在2014年ASCO報(bào)道，術(shù)后獲得ypCR的直腸癌患者接受輔助化療并不能顯著延長(zhǎng)RFS和OS。因此，對(duì)術(shù)后分期為ypT0N0患者而言，輔助化療可能為過(guò)度治療。

EORTC22921研究10年隨訪結(jié)果也表明，術(shù)前接受新輔助放療(或放化療)的直腸癌接受術(shù)后輔助化療與否，OS和PFS并無(wú)顯著差異[24]。另一研究顯示，經(jīng)過(guò)術(shù)前新輔助放化療后降期明顯的患者(ypT0-2)能夠從術(shù)后以5-FU為基礎(chǔ)的輔助化療中得到生存獲益，而ypT3-4患者則獲益不明顯[25]，換而言之，只有那些能夠從術(shù)前5-FU新輔助化療中獲益的患者才能從術(shù)后輔助化療中獲益。但是，對(duì)降期不明顯的局部晚期直腸癌，如果使用更強(qiáng)烈的聯(lián)合化療方案有可能帶來(lái)獲益。韓國(guó)學(xué)者在2014年ASCO會(huì)議上報(bào)道了一項(xiàng)Ⅱ期隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)結(jié)果，新輔助放化療后退縮較差的ypⅡ/Ⅲ期直腸癌隨機(jī)接受FOLFOX或5-FU單藥輔助化療，前者3年DFS為71.6%，后者為62.9%，(P<0.05)[26]。

除此之外，還有研究顯示，術(shù)后病理TN分期，是影響新輔助治療后直腸癌患者預(yù)后的重要因素，術(shù)后病檢淋巴結(jié)仍陽(yáng)性患者(ypN+)的OS和DFS明顯短于淋巴結(jié)陰性患者(ypN-)，新輔助治療前的臨床分期與預(yù)后關(guān)系不大[27]。因此，建議根據(jù)術(shù)后病理分期進(jìn)行分層治療，避免過(guò)度治療或治療不足，同時(shí)降低治療毒性。對(duì)于新輔助治療后達(dá)到完全病理緩解的患者，可能無(wú)需輔助化療；未達(dá)到完全緩解但退降期明顯的患者可考慮采用單藥輔助化療，而對(duì)于退縮不明顯且術(shù)后分期仍較晚，尤其是ypN+的患者，聯(lián)合化療有可能延長(zhǎng)DFS[27]。

綜上所述，2017.V1版指南在直腸癌的分期、診斷和治療等方面提出了重要的更新，雖然新版指南的部分內(nèi)容仍然存在爭(zhēng)議，但新版的發(fā)布對(duì)規(guī)范和統(tǒng)一我國(guó)直腸癌的診治必將起到積極的推動(dòng)作用。

[1] 邵仟仟，林國(guó)樂(lè).2017 V1版《NCCN結(jié)直腸癌診治指南》更新解讀[J].中國(guó)全科醫(yī)學(xué)，2017，20(6)：635-638.

[2] Taylor FG，Quirke P，Heald RJ，et al.Preoperative magnetic resonance imaging assessment of circumferential resection margin predicts disease-free survival and local recurrence：5-year follow-up results of the MERCURY study[J].J Clin Oncol，2014，32(1)：34-43.

[3] Franko J，Shi Q，Goldman CD，et al.Treatment of colorectal peritoneal carcinomatosis with systemic chemotherapy：a pooled analysis of north central cancer treatment group phase III trials N9741 and N9841[J].J Clin Oncol，2012，30(3)：263-267.

[4] 姚宏偉，吳鴻偉，劉蔭華.從傳統(tǒng)“群體化” 診治到精準(zhǔn)“個(gè)體化”醫(yī)療：AJCC版結(jié)直腸癌分期系統(tǒng)更新解讀[J].中華外科雜志，2017，55(1)：24-27.

[5] Ueno H，Mochizuki H，Hashiguchi Y，et al.Extramural cancer deposits without nodal structure in colorectal cancer：optimal categorization for prognostic staging[J].Am J Clin Pathol，2007，127(2)：287-294.

[6] Gopal P，Lu P，Ayers GD，et al.Tumor deposits in rectal adenocarcinoma after neoadjuvant chemoradiation are associated with poor prognosis[J].Mod Pathol，2014，27(9)：1281-1287.

[7] Zhang LN，Xiao WW，Xi SY，et al.Tumor deposits：markers of poor prognosis in patients with locally advanced rectal cancer following neoadjuvant chemoradiotherapy[J].Oncotarget，2016，7(5)：6335-6344.

[8] Lai LL，F(xiàn)uller CD，Kachnic LA，et al.Can pelvic radiotherapy be omitted in select patients with rectal cancer[J].Semin Oncol，2006，33(6 Suppl 11)：S70-74.

[9] Peeters KC，van de Velde CJ，Leer JW，et al.Late side effects of short-course preoperative radiotherapy combined with total mesorectal excision for rectal cancer：increased bowel dysfunction in irradiated patients-a Dutch colorectal cancer group study[J].J Clin Oncol，2005，23(25)：6199-6206.

[10]Rahbari NN，Elbers H，Askoxylakis V，et al.Neoadjuvant radiotherapy for rectal cancer：meta-analysis of randomized controlled trials[J].Ann Surg Oncol，2013，20(13)：4169-4182.

[11]Gunderson LL，Sargent DJ，Tepper JE，et al.Impact of T and N stage and treatment on survival and relapse in adjuvant rectal cancer：a pooled analysis[J].J Clin Oncol，2004，22(10)：1785-1796.

[12]Tepper JE，O'Connell M，Niedzwiecki D，et al.Adjuvant therapy in rectal cancer：analysis of stage，sex，and local control-final report of intergroup 0114[J].J Clin Oncol，2002，20(7)：1744-1750.

[13]Kennecke H，Lim H，Woods R，et al.Outcomes of unselected patients with pathologic T3N0 rectal cancer[J].Radiother Oncol，2012，105(2)：214-219.

[14]Peng LC，Milsom J，Garrett K，et al.Surveillance，epidemiology，and end results-based analysis of the impact of preoperative or postoperative radiotherapy on survival outcomes for T3N0 rectal cancer[J].Cancer Epidemiol，2014，38(1)：73-78.

[15]Reimers MS，Kuppen PJ，Lee M，et al.Validation of the 12-gene colon cancer recurrence score as a predictor of recurrence risk in stage II and III rectal cancer patients[J].J Natl Cancer Inst，2014，106(11)：90-107.

[16]Petrelli F，Coinu A，Lonati V，Barni S，et al.A systematic review and meta-analysis of adjuvant chemotherapy after neoadjuvant treatment and surgery for rectal cancer [J].Int J Colorectal Dis，2015，30(4)：447-457.

[17]Glynne-Jones R，Counsell N，Quirke P，et al.Chronicle：results of a randomised phase III trial in locally advanced rectal cancer after neoadjuvant chemoradiation randomising postoperative adjuvant capecitabine plus oxaliplatin(XELOX)versus control [J].Ann Oncol，2014，25(7)：1356-1362.

[18]Cionini L，Sainato A，De Paoli A，et al.Final results of randomized trial on adjuvant chemotherapy after preoperative chemoradiation in rectal cancer([Abstract] 299)[J].Radiother Oncol，2010，96：S113-114.

[19]Sastre J，Serrano JJ，F(xiàn)ernández C，et al.Risk-Adapted Adjuvant Chemotherapy After Concomitant Fluoropyrimidine-Radiotherapy Neoadjuvant Treatment for Patients With Resectable CT3-4 or N+ Rectal Cancer：Five-Year Disease-Free Survival Results of a Single-Center Series[J].Clin Colorectal Cancer，2016，15(2)：128-134.

[20]Huh JW，Kim HR.Postoperative chemotherapy after neoadjuvant chemoradiation and surgery for rectal cancer：is it essential for patients with ypT0-2N0[J].J Surg Oncol，2009，100(100)：387-391.

[21]Kiran RP，Kirat HT，Burgess AN，et al.Is adjuvant chemotherapy really needed after curative surgery for rectal cancer patients who are node-negative after neoadjuvant chemoradiotherapy[J].Ann Surg Oncol，2012，19(4)：1206-1212.

[22]Capirci C，Valentini V，Cionini L ，et al.Prognostic value of pathologic complete response after neoadjuvant therapy in locally advanced rectal cancer：long-term analysis of 566 ypCR patients [J].Int J Rad Oncol Biol Phys，2008，72(1)：99-107.

[23]Anis H，Jeremy DS，Paul MM，et al.Do patients achieving pathologic complete response(pCR)following neoadjuvant treatment for locally advanced rectal cancer(LARC)need adjuvant chemotherapy[J].J Clin Oncol，2014，32：5(suppl； ASCO abstr 3577).

[24]Bosset JF，Calais G，Mineur L，et al.Fluorouracil-based adjuvant chemotherapy after preoperative chemoradiotherapy in rectal cancer：long-term results of the EORTC 22921 randomised study[J].Lancet Oncol，2014，15(2)：184-190.

[25]Janjan NA，Crane C，F(xiàn)eig BW，et al.Improved overall survival among responders to preoperative chemoradiation for locally advanced rectal cancer [J].Am J Clin Oncol，2001，24(2)：107-112.

[26]Hong YS，Nam BH，Kim KP，et al.Adjuvant chemotherapy with oxaliplatin/5-fluorouracil/leucovorin(FOLFOX)versus 5-fluorouracil/leucovorin(FL)for rectal cancer patients whose postoperative yp stage 2 or 3 after preoperative chemoradiotherapy：Updated results of 3-year disease-free survival from a randomized phase II study(The ADORE)[J].J Clin Oncol，2013，55(1)：96-102.

[27]De Stefano A，Moretto R，Bucci L，et al.Adjuvant treatment for locally advanced rectal cancer patients after preoperative chemoradiotherapy：when，and for whom[J].Clin Colorectal Cancer，2014，13(3)：185-191.

(本文編輯：彭波)

10.3969/j.issn.1005-6483.2017.04.001

430071 武漢大學(xué)中南醫(yī)院腫瘤放化療科(戴靜)，肛腸外科(錢(qián)群)

2017-03-29)