1.福建醫(yī)科大學(xué)?？偱R床醫(yī)學(xué)院影像科 (福建 福州 350025)2.南京軍區(qū)福州總醫(yī)院醫(yī)學(xué)影像中心 (福建 福州 350025)

林亞妹1 王曉陽2 付麗媛2肖 慧2 李 輝2 陳建新2陳自謙1,2

聯(lián)合靜息態(tài)與DTI探究AD患者大腦的早期改變＊

1.福建醫(yī)科大學(xué)?？偱R床醫(yī)學(xué)院影像科 (福建 福州 350025)2.南京軍區(qū)福州總醫(yī)院醫(yī)學(xué)影像中心 (福建 福州 350025)

林亞妹1王曉陽2付麗媛2肖 慧2李 輝2陳建新2陳自謙1,2

目的通過探究阿爾茨海默病(AD)的ALFF值差異相關(guān)腦區(qū)的FA值，為AD的早期診斷提供功能與分子影像學(xué)依據(jù)。方法采用西門子Trio 3.0T磁共振對17例AD病人及17例對照組被試進行靜息態(tài)fmri、DTI檢查。對靜息態(tài)、DTI原始數(shù)據(jù)進行預(yù)處理，得到ALFF圖和FA圖，并進行組間獨立雙樣本t檢驗，得到具有統(tǒng)計學(xué)意義的差異腦區(qū)，做成mask用于FA圖的統(tǒng)計，然后進行組間獨立樣本t檢驗。結(jié)果AD組和健康對照組相比，AD組患者ALFF值在右側(cè)后扣帶回、雙側(cè)中央前回及左側(cè)額中回等腦區(qū)降低，在左側(cè)丘腦、右側(cè)海馬旁回及右側(cè)顳上回等腦區(qū)增高，同時這些腦區(qū)的FA值均增高。結(jié)論阿爾茨海默病患者與健康對照組相比，ALFF值異常的腦區(qū)，如右側(cè)后扣帶回、左側(cè)額中回、右側(cè)顳下回等默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)腦區(qū)，F(xiàn)A值也同時存在異常，說明AD患者功能存在異常的腦區(qū)的微觀結(jié)構(gòu)也同時存在異常，這為早期客觀有效地診斷阿爾茨海默病提供了可能。

阿爾茨海默?。还δ艽殴舱?；低頻振幅；彌散張量成像

阿爾茲海默病(Alzheimer's disease,AD)是一種進行性不可逆的神經(jīng)腦退行性病變，以記憶力及認(rèn)知功能減退甚至行為改變?yōu)樘卣鳎瑐€人生活自理能力和情感人格基本喪失[1]。其臨床診斷主要依賴臨床體檢和神經(jīng)心理學(xué)測試，想要進行確診，仍需病理學(xué)檢查，目前AD 的唯一金標(biāo)準(zhǔn)仍是大量神經(jīng)纖維纏結(jié)和老年斑[2]。由于缺乏客觀的診斷標(biāo)志物，確診率很低，因此有必要尋找可靠的神經(jīng)影像學(xué)標(biāo)志以提高早期診斷AD的確診率。低頻振幅(Amplitude of low frequency fluctuation,ALFF)是由國內(nèi)臧玉峰教授提出的一種靜息態(tài)研究方法，該方法通過計算一段較短時間內(nèi)，被試者大腦的低頻振蕩信號的平均幅度，從而間接反映大腦在該段時間內(nèi)的自發(fā)活動強度[3]。彌散張量成像(Diffusion tensor imaging,DTI)是在彌散加權(quán)成像(Diffusion weighted imaging,DWI)基礎(chǔ)上發(fā)展而來的一種用于研究人體組織中水分子運動的無創(chuàng)性磁共振成像技術(shù)，DTI不僅可以觀測組織中水分子運動的快慢，還可以分析組織內(nèi)水分子在不同方向上的擴散。本研究將對AD患者的ALFF和FA值的改變進行研究，以期為AD的早期診斷提供影像學(xué)依據(jù)。

1 材料與方法

1.1 臨床資料

1.1.1 AD患者組：選取17例AD患者，其中男10例，女7例，平均年齡(79.88±2.90)歲，教育年限均初中畢業(yè)及以上。入組標(biāo)準(zhǔn)如下：①依據(jù)美國神經(jīng)病、語言溝通和卒中研究所、老年性癡呆及相關(guān)疾病學(xué)會(NICNDS-ADRDA)制訂的標(biāo)準(zhǔn)確定有AD；②臨床癡呆分級(clinical dementia rating,CDR)為1；③His缺血指數(shù)表得分小于4分，排除外血管性癡呆及混合性癡呆；④應(yīng)用簡易精神狀態(tài)量表(mini mental state examination,MMSE)評分小于23分；⑤無任何精神病史、明顯器質(zhì)性病變。

1.1.2 健康對照組：從社區(qū)招募正常老年志愿者17例，其中男9例，女8例，年齡(77.65±4.256)歲，教育年限均初中畢業(yè)及以上。入組標(biāo)準(zhǔn)如下：①有獨立的行為能力且神經(jīng)檢查正常；②臨床癡呆分級(CDR)為0；③MMSE評分≥27分；④無任何精神病史、明顯器質(zhì)性病變。

所有被試者均自愿參加并簽署知情同意書，可行MRI檢查，無禁忌癥。本研究已獲福州總醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)。

1.2 掃描方法及參數(shù) 采用德國SIEMENS公司的Magnetom TrioTim 3.0 T(德國西門子公司設(shè)計制造)超導(dǎo)磁共振，頭部相控陣線圈。常規(guī)掃描T2WI、DWI，確定無器質(zhì)性病變后，進行3D-T1WI全腦結(jié)構(gòu)像、靜息態(tài)及DTI掃描。3D-T1WI全腦結(jié)構(gòu)像采用磁化準(zhǔn)備快速梯度回波成像(magnetization prepared rapid acquisition gradient echo,MPRAGE)序列，掃描范圍覆蓋全腦。TR1900ms，TE2.53ms，flip angle 9°，F(xiàn)OV 25cm×25cm，矩陣256×256，層厚1mm，間隔0.55mm，激勵采集1次，掃描時間為366s，共連續(xù)采集176層矢狀位圖像覆蓋全腦。靜息態(tài)采用EPI序列，掃描方向與前顱底和前后聯(lián)合平行，掃描參數(shù)：FOV240mm×240mm，TR2000ms，TE30ms，層數(shù)33，層厚4.0mm，層間距0，F(xiàn)lip angle 90°，矩陣64×64，NEX 1，體素大小3.8mm×3.8mm×4.0mm，掃描時間488s。DTI采用單次激發(fā)自旋回波平面成像(single shot spin echo echo-planar imaging，single shot SE EPI)序列，軸位掃描，掃描層面平行于前后連合線，F(xiàn)OV240mm×240mm，TR2000ms，TE30ms，層厚4mm，層間距0，F(xiàn)lip angle 90°，矩陣64×64，擴散敏感梯度方向數(shù)為30，DTI掃描時間為488s。

1.3 靜息態(tài)及DTI數(shù)據(jù)后處理靜息態(tài)數(shù)據(jù)利用基于MATLAB2007b的DPARSF軟件處理。為減少患者初期不適應(yīng)，去除前5個時間點，對余下的235個時間點進行時間校正、頭動校正、空間標(biāo)準(zhǔn)化、及FWHM為6mm的空間平滑，去線性漂移之后，0.01～0.08低頻濾波，經(jīng)過傅里葉變換、開平方等得到ALFF圖。采用REST1.8自帶的雙樣本獨立樣本t檢驗，去除年齡、性別等協(xié)變量進行統(tǒng)計分析，未多重校正，取P＜0.05，cluster size＞50，得到mask及ALFF值差異圖。

DTI原始DICOM數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)為nifit格式，用Diffusion Toolkit軟件重建(Reconstruction)處理得到各向異性(Fractional Anisotropy,FA)圖，利用SPM8將b=0的DTI數(shù)據(jù)配準(zhǔn)到解剖圖像T1模板上，然后將配準(zhǔn)所得參數(shù)應(yīng)用于相應(yīng)FA圖上，使所有被試FA圖空間標(biāo)準(zhǔn)化，使用上一步得到的mask，利用REST1.8進行組間獨立樣本t檢驗，F(xiàn)DR校正，P＜0.05，cluster size＞20，得到具有統(tǒng)計學(xué)意義的結(jié)果圖。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理 采用SPSS 18.0軟件對數(shù)據(jù)進行處理分析。兩組被試的受教育年限、年齡和MMSE量表評分用(±s)表示，采用獨立樣本t檢驗進行統(tǒng)計分析；兩組間性別采用χ2檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 基本資料比較 17例AD患者及17例健康對照的性別、年齡、受教育年限及MMSE評分的具體情況詳(見表1)，兩組被試間性別、年齡及受教育年限差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)；兩組間MMSE評分差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。

2.2 AD組和正常對照組ALFF組間分析結(jié)果 采用雙樣本t檢驗比較AD組與正常組ALFF值進行比較分析，發(fā)現(xiàn)左側(cè)小腦前葉、右側(cè)后扣帶回、右側(cè)中央前回、左側(cè)額中回、左側(cè)中央前回、輔助運動區(qū)及右側(cè)顳下回ALFF值降低，左側(cè)小腦后葉、右側(cè)小腦上腳、右側(cè)海馬旁回、右側(cè)顳上回及胼胝體ALFF值升高，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(見表2、圖1)。

2.3 AD組和正常對照組FA值分析結(jié)果 采用雙樣本t檢驗比較AD組與正常組FA值進行比較分析，發(fā)現(xiàn)左側(cè)小腦前葉、右側(cè)后扣帶回、左側(cè)后扣帶回、右側(cè)中央前回、左側(cè)額中回、左側(cè)中央前回、輔助運動區(qū)、左側(cè)顳下回、左側(cè)小腦后葉、右側(cè)小腦上腳、右側(cè)海馬旁回、右側(cè)顳上回、左側(cè)丘腦、右側(cè)楔前葉、左側(cè)楔前葉FA值降低，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(見表3、圖2)。

3 討 論

本研究中AD患者ALFF值存在異常的腦區(qū)的FA值相對于正常對照組普遍降低，這些現(xiàn)象間接反映出了該區(qū)域的神經(jīng)元凋亡和軸突密度降低的病理表現(xiàn)已經(jīng)發(fā)生，功能也出現(xiàn)了異常。FA值降低的現(xiàn)象，趙[4]認(rèn)為這可能是由AD患者大腦局部存在微血管功能障礙、自由基毒性以及β淀粉樣沉積引發(fā)，某些正常神經(jīng)元受到這些刺激后發(fā)生變性和壞死，殘存細(xì)胞之間的細(xì)胞間隙增大，于是間隙內(nèi)水分子擴散受到的阻礙作用減弱，水分子擴散速度和方向性就會增加，從而FA值減低，這種解釋也得到了Fellfiebel等[5]研究的支持。Yong等[6]認(rèn)為是神經(jīng)纖維的華勒氏變性、神經(jīng)元丟失以及血管外淀粉樣物質(zhì)的大量沉積引發(fā)的血管病變引起上述結(jié)果。

AD組和對照組的全腦ALFF值進行組間比較之后發(fā)現(xiàn)，AD組患者在左側(cè)額中回、右側(cè)后扣帶回、右側(cè)顳下回、雙側(cè)中央前回、左側(cè)小腦前葉、輔助運動區(qū)的ALFF值較對照組降低，F(xiàn)A值也相對降低，這些異常腦區(qū)中包括了部分被認(rèn)為是默認(rèn)模式神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)(default mode network,DMN)的腦區(qū)，國內(nèi)學(xué)者肖慧、李輝采用ALFF、FA的ROI法也發(fā)現(xiàn)了默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)的相關(guān)腦區(qū)的ALFF值和FA值減低[7-8]。默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)腦區(qū)的ALFF和FA值的異常，提示默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)的功能與結(jié)構(gòu)均出現(xiàn)了異常。默認(rèn)模式神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)一直被認(rèn)為是大腦的總指揮師，大腦在形成記憶、認(rèn)知或者運動等事件為未來事件做準(zhǔn)備神經(jīng)系統(tǒng)時，可能就是采用默認(rèn)模式神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)預(yù)先設(shè)定好的模式進行。它在確保大腦中相互競爭的子系統(tǒng)同步活動的同時，又不相互影響系統(tǒng)的同步進行[9]。有研究認(rèn)為，一旦DMN遭到破壞，將會出現(xiàn)老年癡呆、精神錯亂等疾病。隨著病程的加重，這將會引發(fā)AD患者記憶障礙、失語、執(zhí)行功能障礙以及人格行為改變等全面性癡呆的表現(xiàn)。

同時我們還發(fā)現(xiàn)，在左側(cè)小腦后葉、右側(cè)小腦上腳、右側(cè)海馬旁回、左側(cè)丘腦及胼胝體的ALFF值較對照組升高，同時FA值相對較低[10]。ALFF的增高可認(rèn)為是一種代償機制，Hamalainen等[11]學(xué)者采用任務(wù)態(tài)方法研究輕度認(rèn)知障礙患者腦功能改變時，也發(fā)現(xiàn)邊緣系統(tǒng)在記憶任務(wù)過程中呈高激活狀態(tài)。而Wang等[12]學(xué)者也在其研究中提出AD患者在雙側(cè)海馬旁回ALFF升高?？赡艿慕忉尀?，這些腦區(qū)的FA值減低，早期結(jié)構(gòu)發(fā)生異常，其功能隨之受到一定影響，AD患者為了保持認(rèn)知完整的老年人的行為表現(xiàn)，自身會出現(xiàn)一種神經(jīng)補償機制，憑借這種神經(jīng)元的補償機制，AD患者有能力完成部分情景記憶任務(wù)，但是隨著癡呆程度的加重，這種補償機制可能會逐漸減少。行為學(xué)的研究也發(fā)現(xiàn)AD患者大多表現(xiàn)為短期情景記憶減低，而遠(yuǎn)期記憶仍然保持部分完整[13-15]。同時ALFF升高的腦區(qū)中不包含默認(rèn)模式網(wǎng)絡(luò)的腦區(qū)，也提示了這種增高現(xiàn)象只是暫時的功能代償。

表1 AD組與對照組性別、年齡、受教育年限及MMSE評分比較

表2 AD組較對照組ALFF值有差異的腦區(qū)(P＜0.05，cluster size＞50)

表3 AD組較對照組FA值有差異的腦區(qū)(FDR校正，P＜0.05，cluster size＞20)

綜上所述，本研究同時采用DTI和靜息態(tài)，同時從結(jié)構(gòu)與功能的角度，發(fā)現(xiàn)了AD患者腦內(nèi)神經(jīng)元的功能與結(jié)構(gòu)廣泛存在著異常，且ALFF值與FA值互相佐證，一定程度上提高了這一發(fā)現(xiàn)的可信度，這一發(fā)現(xiàn)在默認(rèn)模式網(wǎng)絡(luò)的腦區(qū)中更加直觀、統(tǒng)一。ALFF值存在增高及降低兩種現(xiàn)象時，F(xiàn)A值的全面減低提示DTI對AD患者的腦病理學(xué)改變更加敏感、直觀，這就為AD患者的早期分子影像診斷提供了可能。但是由于AD患者的腦病理學(xué)改變極其復(fù)雜，單一地應(yīng)用DTI技術(shù)來診斷AD可能會存在片面性。要完全達(dá)到靜息態(tài)比較困難，而神經(jīng)心理學(xué)略顯主觀，DTI作為一種簡便、客觀的定量分析工具，與功能影像學(xué)相互補充，為進一步提高AD的早期診斷率提供更加客觀可靠的方法。

圖1 AD組較正常對照組ALFF差異圖，藍(lán)色代表降低區(qū)域，紅色代表增高區(qū)域(P＜0.05，cluster size＞50)。圖2 AD組較正常對照組FA差異圖，藍(lán)色代表降低區(qū)域，紅色代表增高區(qū)域(FDR校正，P＜0.05，cluster size＞20)。

[1]Zhang ZX,Zahner GE,Roman GC, et al. Dementia subtypes in China:prevalence in Beijing, Xian,Shanghai and Chengdu[J]. Arch Neurol,2005,62:447-453.

[2]Prvulovic D,Hampel H,Amyloid β(Aβ)and phosphor-tau(p-tau) as diagnostic biomarkers in Alzheimer's disease[J].Clin Chem Lab Med,2011,49(3):367-74.

[3]Zang YF,He Y,Zhu CZ,Cao QJ,Sui MQ,Liang M,Tian LX T,Jiang TZ,Wang YF.Altered baseline brain activity in children with ADHD revealed by restingstate functional MRI.Brain Dev.2007,29(2):83-91.

[4]趙強.磁共振彌散張量成像在輕度認(rèn)知功能障礙中的應(yīng)用價值研究[D].山東:山東大學(xué)醫(yī)學(xué)院,2012.

[5]Fellgiebel A,Muller M J,Wille P,et al.Color-coded diffusiontensor-imaging of posterior cingulated fiber tracts in mild cognitive impairment[J]. Neurobil Aging,2005,26(8),1193-1198.

[6]Yong S,Shim,Bora Yoon,Young-Min Shon,et al.Difference of the hippocampal and white matter microalterations in MCI patients according to the severity of subcorticalvascular changes:Neuropsychological correlates of diffusion tensor imaging[J].Clin Neurol and Neurosur,2008,110(6):552-561.

[7]肖慧,吳應(yīng)行,陳自謙,等.阿爾茨海默病不同頻段低頻振幅靜息態(tài)功能磁共振成像研究[J].中國醫(yī)療設(shè)備,2014,29(11):5-10.

[8]李輝,陶磊,倪萍,等.阿爾茲海默病患者彌散張量成像研究[J].中國醫(yī)療設(shè)備,2014,29(11):1-4.

[9]Raichle ME,MacLeod AM,Snyder AZ,Powers WJ,Gusnard DA, Shulman GL.A default mode of brain function[J].PNAS,2001,98 (2),676-682.

[10]Bozzali M1,MacPherson SE, Cercignani M,et al.White matter integrity assessed by diffusion tensor tractography in a patient with a large tumor mass but minimal clinical and neuropsychological deficits[J]. Funct Neurol.2012,27(4):239-46.

[11]Hamalainen A,Pihlajamaki M,Tanila,et al.Increased f M R I r e s p o n s e s d u r i n g Encoding in mild cognitive impairment[J].Neurobiol Aging,2007,28(12):1889-1903.

[12]Wang Z,Yan C,Zhao C,et al.Spatial patterns of intrinsic brain activity in mild cognitive impairment and Alzheimer's disease:a resting-state functional MRI study[J].Hum Brain Mapp.2011,32(10):1720-1740.

[13]Cha J1,Jo HJ,Kim HJ,et al.Functional alteration patterns of default mode networks:comparisons of normal aging,amnestic mild cognitive impairment and Alzheimer's disease[J].Eur J Neurosci. 2013,37(12):1916-24.

[14]Dunn CJ,Duffy SL,Hickie IB, et al.Deficits in episodic memory retrieval reveal impaired default mode network connectivity in amnestic mild cognitive impairment[J]. Neuroimage Clin.2014,4:473-80.

[15]Wang K,Liang M,Wang L,Tian L,Zhang X,Li K,et al.Altered functional connectivity i n e a r l y A l z h e i m e r's disease:A resting-state fMRI study[J].Human Brain Mapping,2007,28(10),967-978.

(本文編輯: 汪兵)

A United Study of ALFF and DTI on Alzheimer's Disease*

LIN Ya-mei, WANG Xiao-yang, FU Li-yuan． et al．,
Department of Radiology, Fuzhou General Hospital of Fu jian Medical University, Fuzhou 350025, Fujian Province China

ObjectiveTo investigate reference criteria for early diagnostic of Alzheimer's disease by exploring the FA values of the related brain regions that their ALFF values are different．Methods17 AD patients and 17 healthy man underwent rest state FMRI scans and DTI scans using Siemens Trio 3．0T MR scanner． ALFF maps and FA maps were obtained, first the ALFF maps of two groups were compared, then we take the result as the mask used for the comparison of the FA maps．ResultsThe zones that the FA values of are abnormal is the same as the zones that ALFF are abnormal,at the same time,the FA values of AD are lower．ConclusionThere were typical changes of FA and ALFF in AD patients, it may help the early diagnositic of AD．

Alzheimer's Disease; FMRI; ALFF; DTI

R445.2；R741

A

福建省科技計劃重點項目(NO.2012Y0057)

10.3969/j.issn.1672-5131.2017.02.008

2017-01-13

陳自謙