朱俊

·綜述與講座·

細(xì)胞因子在糖尿病腎病發(fā)生、發(fā)展過(guò)程中的作用

朱俊

腎臟實(shí)質(zhì)細(xì)胞可分泌和表達(dá)多種細(xì)胞因子，如TGF-β、胰島素樣生長(zhǎng)因子-1、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子、腫瘤壞死因子等。這些細(xì)胞因子在糖尿病腎病發(fā)生、發(fā)展過(guò)程中起著重要作用，正確認(rèn)識(shí)它們對(duì)我們?cè)缙谠\斷及研究糖尿病腎病的有效防治方法具有重要的指導(dǎo)意義，本文即是綜合了我國(guó)及國(guó)外關(guān)于細(xì)胞因子在糖尿病腎病中發(fā)生、發(fā)展作用的各理論，初步探討細(xì)胞因子在糖尿病腎病發(fā)生、發(fā)展中的作用。

糖尿病腎病;細(xì)胞因子

糖尿病腎病是糖尿病最常見(jiàn)且最嚴(yán)重的并發(fā)癥之一，隨著糖尿病患者的日益增多，糖尿病腎病的發(fā)病率也越來(lái)越高，且現(xiàn)階段糖尿病腎病的早期診斷困難，同時(shí)發(fā)病機(jī)理尚未明確，缺乏有效的治療藥物。腎臟實(shí)質(zhì)細(xì)胞可分泌和表達(dá)多種細(xì)胞因子，這些細(xì)胞因子在糖尿病腎病發(fā)生、發(fā)展過(guò)程中起了重要作用，深入研究這些細(xì)胞因子的作用對(duì)我們?cè)缙谠\斷及研究糖尿病腎病的有效防治方法具有重要的指導(dǎo)意義。

1 糖尿病腎病的流行病學(xué)

糖尿病現(xiàn)已成為繼腫瘤及心血管疾病之后排在第三位嚴(yán)重的慢性非傳染性疾病，它的病變廣泛，可引起多系統(tǒng)、多器官的損害，其中腎臟是較常受累的器官之一。

2 糖尿病腎病的發(fā)病機(jī)制

早期的糖尿病腎病主要病理變化特征是腎小球肥大，接著腎小球和腎小管基底膜增厚及系膜區(qū)細(xì)胞外基質(zhì)的進(jìn)行性積聚；后期為腎小球、腎小管間質(zhì)的纖維化，最終導(dǎo)致蛋白尿和腎功能衰竭[1]。糖尿病腎病是由多種致病因素共同影響所致的疾病。其中細(xì)胞因子在糖尿病腎病的發(fā)生、發(fā)展中有重要作用。

3 細(xì)胞因子在糖尿病腎病中的作用

腎臟實(shí)質(zhì)細(xì)胞，尤其是系膜細(xì)胞可分泌和表達(dá)多種細(xì)胞因子，此外，高血糖，非酶糖基化產(chǎn)物，氧自由基等也均可刺激腎臟細(xì)胞合成和釋放某些細(xì)胞因子，而這些細(xì)胞因子通過(guò)自分泌及旁分泌等途徑發(fā)揮其作用，如TGF-β(Transforming growth factor-β)、血小板生長(zhǎng)因子(Platelet derived growth factor，PDGF)、胰島素樣生長(zhǎng)因子-1(Insulin-like growth factors-1，IGF-1)、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)、腫瘤壞死因子(Human Tumor necrosis factor α，TNF-α)、 血清網(wǎng)膜素-1、以及白介素-6(Interleukin IL-6)、白介素-8(Interleukin-18,IL-18)等，這些細(xì)胞因子在糖尿病腎病的發(fā)生及發(fā)展中起了重要作用。

3.1 TGF-β TGF-β在糖尿病腎病的發(fā)病機(jī)制中起中心作用。TGF-β在人體中主要有3種異構(gòu)體：β1、β2和β3，在腎小管上皮主要以TGF-β1為主。TGF-β1是介導(dǎo)糖尿病腎病中腎小球硬化的主要細(xì)胞因子，其基因TGF-β1的激活是糖尿病腎病中早期系膜細(xì)胞轉(zhuǎn)分化的關(guān)鍵[2]。研究表明，在糖尿病腎病的早期，TGF-β1的水平以及TGF-β1mRNA已明顯升高，血糖水平與TGF-β1水平存在明顯正相關(guān)[3]。Brennan等[4]使用RNA測(cè)序技術(shù)檢測(cè)到當(dāng)TGF-β1受到刺激后，腎小管上皮細(xì)胞2017個(gè)基因轉(zhuǎn)錄表達(dá)產(chǎn)生差異，可介導(dǎo)引起腎纖維化及糖尿病腎病的發(fā)生、惡化。張倩等[5]的研究也發(fā)現(xiàn)：糖尿病腎病患者血清中TGF-β1水平顯著高于單純糖尿病患者和健康對(duì)照者。同時(shí)該研究也發(fā)現(xiàn)血清TGF-β1水平與糖尿病腎病患者腎臟病理改變嚴(yán)重程度呈正相關(guān)，這一結(jié)果再次證明了TGF-β1在糖尿病腎病的發(fā)生、發(fā)展中的重要作用。

3.2 PDGF PDGF最先發(fā)現(xiàn)于血小板的α顆粒中，目前已經(jīng)證明血管平滑肌細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、胚胎細(xì)胞、系膜細(xì)胞和集合管細(xì)胞等均可產(chǎn)生PDGF,而其受體主要存在于增生血管的內(nèi)皮細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞、增生的腎小球細(xì)胞和成纖維細(xì)胞等，因此，糖尿病時(shí)葡萄糖和糖基化產(chǎn)物可誘導(dǎo)系膜細(xì)胞持續(xù)表達(dá) PDG基因及其 β 受體,繼而促進(jìn)系膜細(xì)胞的增生和Ⅲ型膠原的產(chǎn)生[6],此外葡萄糖、糖基化產(chǎn)物還可通過(guò) PDGF的表達(dá),刺激TGF-β、結(jié)締組織生長(zhǎng)因子釋放,促進(jìn)細(xì)胞外基質(zhì)積聚和抑制細(xì)胞外基質(zhì)降解,從而使腎臟出現(xiàn)纖維化，引起腎損傷[7,8]。

3.3 IGF-1 人體內(nèi)許多組織可合成及分泌IGF-1，腎組織就是其中的重要部位之一，而且還是其降解部位及靶器官之一。研究報(bào)道表明高血糖能提高系膜細(xì)胞 IGF-1 的敏感性,增加IGF誘導(dǎo)的增生和分泌反應(yīng),進(jìn)而加速了腎小球硬化的過(guò)程[9]。趙宸等[10]的研究也證實(shí)了抑制IGF-1蛋白的表達(dá)可以改善系膜基質(zhì)聚集，發(fā)揮腎臟保護(hù)作用。

3.4 TNF-α TNF-α主要是由單核巨噬細(xì)胞系統(tǒng)產(chǎn)生的一種肽類細(xì)胞因子，也可由腎臟系膜細(xì)胞及小管上皮細(xì)胞產(chǎn)生，具有多種生物活性。TNF-α能刺激系膜細(xì)胞產(chǎn)生氧自由基，氧自由基可導(dǎo)致氧化脂質(zhì)代謝物產(chǎn)生增多損傷基底膜，引起腎損害。有研究證明在糖尿病腎病早期，血清 TNF - α 已明顯升高，且其水平隨著病情進(jìn)展而升高[11]。崔海英等[12]的研究進(jìn)一步證實(shí) TNF-α是導(dǎo)致糖尿病腎病的發(fā)生、發(fā)展的重要炎癥因子，并且血清 TNF-α升高與糖尿病腎病的嚴(yán)重程度密切相關(guān)。

3.5 VEGF VEGF與血管生成相關(guān)，可在如足細(xì)胞、脈絡(luò)叢上皮細(xì)胞、肝細(xì)胞以及具有高代謝及分泌功能的器官組織如心臟、骨骼肌細(xì)胞等的上皮細(xì)胞中表達(dá)，在腎小球中，足細(xì)胞是產(chǎn)生VEGF最主要的部位。研究表明足細(xì)胞分泌的VEGF能通過(guò)自分泌方式作用于足細(xì)胞，使其對(duì)Ⅳ型膠原的分泌增加，最終導(dǎo)致腎小球毛細(xì)血管基底膜增厚，理論上腎小球毛細(xì)血管基底膜增厚會(huì)使濾過(guò)屏障更有效，蛋白尿應(yīng)該減少，但是在Ⅳ型膠原分泌增加導(dǎo)致GBM增厚的過(guò)程中，Ⅳ型膠原的組成和結(jié)構(gòu)均發(fā)生了改變，反而形成了更多的孔有利于大分子物質(zhì)通過(guò)，促進(jìn)了糖尿病腎病的發(fā)生，發(fā)展[13,14]。傅莉萍等[15]的實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步證實(shí)，在糖尿病腎病患者中，隨著病程的進(jìn)展，VEGF有逐漸升高趨勢(shì)。

3.6 內(nèi)皮素(endothelin，ET) ET是由血管內(nèi)皮細(xì)胞合成的由21個(gè)氨基酸組成的多肽，包括ET-1、ET-2、ET-3三種異構(gòu)肽，目前研究認(rèn)為ET-1在腎臟發(fā)揮作用最大。ET-1在腎臟中主要由內(nèi)皮細(xì)胞、上皮細(xì)胞、腎小球系膜細(xì)胞產(chǎn)生。糖尿病時(shí)，患者體內(nèi)ET明顯增多。糖尿病引起腎小球損傷時(shí)，系膜細(xì)胞及足細(xì)胞的ET-1表達(dá)上調(diào)，ET-1與ET受體結(jié)合可促進(jìn)系膜細(xì)胞肥大、增生，使細(xì)胞外基質(zhì)增加，免疫系統(tǒng)激活，活性氧形成，一氧化氮缺乏等，并加重足細(xì)胞的損傷，從而促進(jìn)腎臟疾病的發(fā)生與發(fā)展[16]。ET-1還可引起細(xì)胞外基質(zhì)重構(gòu),抑制基質(zhì)金屬蛋白酶的合成,降低細(xì)胞外基質(zhì)的降解，此外，ET-1劑量依賴性的刺激人腎間質(zhì)成纖維細(xì)胞 增殖,并上調(diào)纖維化相關(guān)因子的表達(dá)[17]，從而引起腎損傷。

3.7 血清網(wǎng)膜素 血清網(wǎng)膜素是2003年由美國(guó)科學(xué)家Yang等[18]發(fā)現(xiàn)的表達(dá)于人體網(wǎng)膜脂肪組織的具有個(gè)體特異性的蛋白質(zhì)，網(wǎng)膜素-1，網(wǎng)膜素-2為其主要亞型。胰島素抵抗是2型糖尿病發(fā)病的關(guān)鍵之一，研究表明，血清網(wǎng)膜素水平的降低與胰島素抵抗抵抗密切相關(guān)[19]。根據(jù)Pan 等[20]相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，在糖耐量受損和糖尿病病人的血清及網(wǎng)膜脂肪組織中網(wǎng)膜素-1的水平較健康對(duì)照者明顯下降,從側(cè)面反映了網(wǎng)膜素-1參與胰島素抵抗的發(fā)生，這與國(guó)內(nèi)相關(guān)研究一致。胰島素抵抗是糖尿病的發(fā)生的關(guān)鍵之一，而糖尿病是糖尿病腎病發(fā)生的前提。此外，在糖尿病腎病的研究中發(fā)現(xiàn)：血清網(wǎng)膜素-1水平可作為內(nèi)皮功能障礙的標(biāo)志性分子[21]，內(nèi)皮功能障礙可引起也是糖尿病腎病發(fā)生關(guān)鍵之一。李寧等[22]的研究表明血清網(wǎng)膜素-1水平的降低可能是糖尿病腎病的發(fā)病原因之一。

3.8 IL-6 IL-6是由纖維母細(xì)胞、單核/巨噬細(xì)胞及血管內(nèi)皮細(xì)胞等多種細(xì)胞合成的具有多種生物學(xué)效應(yīng)的細(xì)胞因子。IL-6可刺激毛細(xì)血管附近的間質(zhì)細(xì)胞合成與釋放膠質(zhì)酶及其他細(xì)胞外蛋白酶，使在基底膜處帶負(fù)電荷的糖蛋白降解導(dǎo)致血漿中帶負(fù)電荷的蛋白質(zhì)滲漏，從而致糖尿病微量白蛋白尿的發(fā)生，促進(jìn)了糖尿病腎病的發(fā)生發(fā)展[23]。IL-6還可以促進(jìn)腎小球系膜細(xì)胞增殖，產(chǎn)生和釋放前列腺素，使腎小球?yàn)V過(guò)膜增厚，損傷腎臟，促進(jìn)糖尿病 腎病的發(fā)生與發(fā)展[24]。

3.9 IL-18 IL-18是由巨噬細(xì)胞、腎小管上皮細(xì)胞、腎小球系膜細(xì)胞和胰島細(xì)胞等細(xì)胞合成的促炎性細(xì)胞因子。血糖升高會(huì)使IL-18的表達(dá)上調(diào)，高表達(dá)的IL-18能激活細(xì)胞和T細(xì)胞，并能產(chǎn)生一系列細(xì)胞因子發(fā)生反應(yīng)。歐陽(yáng)清等[25]的研究結(jié)果顯示在2型糖尿病患者中隨著尿微量白蛋白的上升，血清中IL-18的濃度值也隨之升高，提示在糖尿病腎病的發(fā)生、發(fā)展中IL-18有重要作用。

3.10 MCP-1 MCP-1是C-C亞家族趨化因子，可由成纖維細(xì)胞、腎系膜細(xì)胞、腎小管上皮細(xì)胞等分泌，能夠促使單核細(xì)胞由外周循環(huán)遷移到炎癥部位聚集并激活,從而損傷腎組織，在2型糖尿病患者中其濃度明顯升高[26]。國(guó)內(nèi)外的大量研究證實(shí)MCP-1在糖尿病腎病發(fā)生、發(fā)作過(guò)程中有著重要作用。研究表明MCP-1在腎小管上皮細(xì)胞的過(guò)度表達(dá)導(dǎo)致了腎小管的損傷，MCP-1的增多使腎小球中單核/巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)，導(dǎo)致細(xì)胞外基質(zhì)在腎小球和腎小管中堆積，從而參與糖尿病腎病的發(fā)生、發(fā)展。同時(shí)MCP-1能刺激巨噬細(xì)胞分泌TGF-β間接地增加成纖維細(xì)胞的細(xì)胞外基質(zhì)蛋白的表達(dá)可最終導(dǎo)致腎間質(zhì)纖維化形成及腎功能衰竭進(jìn)展[27]。此外MCP-1還可激活單核細(xì)胞，誘導(dǎo)處于休眠狀態(tài)的纖維細(xì)胞增殖轉(zhuǎn)化成為成纖維肌細(xì)胞，參與腎小球纖維化硬化，促小管間質(zhì)瘢痕化[28]。

糖尿病是威脅人類健康的重要疾病之一，且呈快速上升趨勢(shì)，預(yù)計(jì)到2030年，全球糖尿病患者將達(dá) 5.5 億之多。糖尿病腎病作為糖尿病最嚴(yán)重的并發(fā)癥之一，其發(fā)病率也逐年上升，2001年對(duì)我國(guó)糖尿病住院患者的回顧性分析顯示：糖尿病合并腎臟病變患者占33．6%；而中國(guó)慢性腎臟病流行病學(xué)研究顯示，我國(guó)慢性腎臟病的患病率為 10．8%，而這部分人群中有36．4%患有糖尿病腎病[29]。如何更加有效的診斷及治療糖尿病腎病，是亟待解決的難題。目前臨床上糖尿病腎病的診斷依據(jù)主要依賴尿蛋白，但尿蛋白的敏感性及特異性較差，無(wú)法做到早期診斷，腎活檢雖準(zhǔn)確性高，但因其有創(chuàng)性在臨床上難以全面開(kāi)展。利用現(xiàn)在快速發(fā)展的生物技術(shù)尋找早期診斷糖尿病腎病的標(biāo)志物，深入糖尿病腎病的發(fā)病機(jī)制，從根源逆轉(zhuǎn)糖尿病腎病的發(fā)生、發(fā)展，是未來(lái)研究糖尿病腎病治療方法的方向。細(xì)胞因子在糖尿病腎病患者的全過(guò)程中發(fā)揮著多樣性的重要作用，從糖尿病腎病的啟動(dòng)到進(jìn)展再到腎衰竭的終末階段都有細(xì)胞因子的參與。因此，深入研究細(xì)胞因子，找到檢測(cè)、干預(yù)細(xì)胞因子分泌、表達(dá)的方法，對(duì)我們?cè)谠缙谠\斷糖尿病腎病及治療糖尿病腎病上有著無(wú)可取代大重要作用。

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