林承列 李江 周宜 孫艷紅 王麗華 胡鈞 樊春海

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基于細(xì)胞自噬機(jī)制的健康科學(xué)研究進(jìn)展

林承列1,2李江1周宜2孫艷紅1王麗華1胡鈞1樊春海1

1（中國科學(xué)院上海應(yīng)用物理研究所微觀界面物理與探測(cè)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室物理生物學(xué)研究室上海同步輻射光源生物成像中心 上海 201800） 2（成都中醫(yī)藥大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院 成都 611137）

自噬(autophagy)是細(xì)胞對(duì)自身組件進(jìn)行降解與回收的自然過程，與人類健康高度相關(guān)。很多疾病都伴隨著自噬的異常。本文回顧了國內(nèi)外近年來在自噬與健康關(guān)系領(lǐng)域的研究，包括自噬與癌癥、神經(jīng)退行性疾病等疾病的關(guān)系。并且回顧了對(duì)人體健康有明顯影響的電離輻射、體育鍛煉、針灸、按摩等物理刺激對(duì)細(xì)胞自噬的調(diào)控作用，從自噬的角度對(duì)這些作用的分子機(jī)制進(jìn)行了討論。最后，對(duì)于自噬調(diào)控在未來的醫(yī)療保健中的潛在價(jià)值進(jìn)行了展望。

自噬，癌癥，神經(jīng)退行性疾病，輻射，針灸

細(xì)胞自噬(autophagy)是真核生物細(xì)胞對(duì)自身內(nèi)部物質(zhì)進(jìn)行回收和周轉(zhuǎn)的重要過程。自20世紀(jì)60年代起，研究者們開始觀察到細(xì)胞可將自身組分（如細(xì)胞器）包裹在膜內(nèi)形成囊泡結(jié)構(gòu)（自噬小泡），并將其運(yùn)輸至溶酶體（動(dòng)物細(xì)胞）中或液泡（酵母和植物細(xì)胞）中降解（見圖1），于是將這種細(xì)胞自己吃自己的現(xiàn)象命名為“自噬”。20世紀(jì)90年代，日本的大隅良典使用酵母突變細(xì)胞進(jìn)行了一系列實(shí)驗(yàn)，觀察到了自噬小泡在酵母細(xì)胞中的大量累積，進(jìn)而發(fā)現(xiàn)了一種自噬的關(guān)鍵基因（自噬相關(guān)基因，autophagy related gene）ATG1，首次對(duì)自噬現(xiàn)象的分子生物學(xué)機(jī)制做出了解釋[1?2]。此后，科學(xué)家們又陸續(xù)發(fā)現(xiàn)了30多種自噬相關(guān)基因。今年，大隅教授的研究小組報(bào)道了細(xì)胞自噬的啟動(dòng)機(jī)制，即ATG13蛋白質(zhì)會(huì)與其他4種蛋白質(zhì)通過網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)進(jìn)行連接，形成一個(gè)巨大的細(xì)胞自噬啟動(dòng)裝置[3]。在此過程中，細(xì)胞質(zhì)中的LC3（微管相關(guān)蛋白1輕鏈3，microtubule-associated protein 1 light chain 3）蛋白與磷脂酰乙醇胺共價(jià)結(jié)合（形成LC3-II）并大量分布于自噬小泡膜上，因此可作為研究自噬水平的分子標(biāo)記。2016年，諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)?lì)C給了大隅良典教授，以表彰他為自噬機(jī)制的研究所做出的突出貢獻(xiàn)。

圖1 細(xì)胞自噬的基本原理示意圖

自噬對(duì)于人體健康而言是一把雙刃劍[4]。一方面，對(duì)于正常細(xì)胞而言，在面臨不利的環(huán)境壓力時(shí)（如乏氧、饑餓、感染、物理損傷等），自噬作用可以幫助細(xì)胞降解和回收自身非必需的成分來提供營(yíng)養(yǎng)和能量，從而度過難關(guān)；自噬也可以幫助細(xì)胞清除受損的細(xì)胞組分，維護(hù)細(xì)胞內(nèi)環(huán)境的有序穩(wěn)定狀態(tài)（保護(hù)性自噬）。如果損傷嚴(yán)重，自噬也可以引發(fā)細(xì)胞程序性死亡（即所謂II型細(xì)胞程序性死亡），這是有別于細(xì)胞凋亡（apoptosis，也稱I型程序性死亡）的一種細(xì)胞死亡，可防止危機(jī)進(jìn)一步擴(kuò)散至周圍的正常細(xì)胞。自噬也參與了發(fā)育過程中受精卵的父系線粒體消失和細(xì)胞分化等過程，對(duì)于機(jī)體的正常發(fā)育至關(guān)重要。此外，衰老過程也被認(rèn)為伴隨著自噬作用的減弱。因此，一些年齡相關(guān)的神經(jīng)退行性疾病，如帕金森癥和阿茲海默癥，都與自噬異常、不能有效清除錯(cuò)誤蛋白有著密切的關(guān)聯(lián)。然而，已經(jīng)癌變的細(xì)胞也可以利用保護(hù)性的自噬作用抵御藥物和電離輻射等治療手段幸存下來，造成耐藥性和腫瘤復(fù)發(fā)，從而對(duì)人體健康造成危害。

由此可見，細(xì)胞自噬與人體健康有著非常密切的關(guān)系。健康的機(jī)體狀態(tài)離不開正常細(xì)胞有序的自噬作用，而有效抑制腫瘤細(xì)胞的自噬作用則是研究癌癥治療者們亟需攻克的難題。考慮到許多環(huán)境因素都可以誘導(dǎo)自噬發(fā)生，如果可以通過人為控制這些環(huán)境條件來調(diào)節(jié)細(xì)胞自噬作用，我們就能對(duì)人體健康施加積極影響，乃至治療相關(guān)疾病。因此，對(duì)于細(xì)胞自噬的過程的調(diào)控研究一直受到國內(nèi)外的廣泛關(guān)注。

可以誘導(dǎo)自噬的環(huán)境刺激很多。其中，雷帕霉素(rapamycin)作為一種可以誘導(dǎo)自噬的化學(xué)藥物，其引發(fā)自噬的分子生物學(xué)機(jī)制研究相對(duì)較為清楚，即所謂mTOR信號(hào)通路（mechanistic target of rapamycin，見圖2）。因此，雷帕霉素及其類似物可用于多種自噬相關(guān)疾病的治療。但是，這些藥物帶來的毒副作用也是顯而易見的。

本文將主要回顧近年來國內(nèi)外在相關(guān)方向的研究進(jìn)展，我們尤其關(guān)注電離輻射、運(yùn)動(dòng)、針灸、按摩等物理刺激與自噬的關(guān)系。相對(duì)化學(xué)藥物，這些物理刺激與我們的日常生活更加息息相關(guān)，其背后與自噬相關(guān)的分子機(jī)制也更加不明確，值得我們進(jìn)一步深究。

圖2 簡(jiǎn)化的自噬信號(hào)通路模型

1 自噬與癌癥

癌癥目前已經(jīng)成為人類健康的頭號(hào)殺手，自噬與癌癥的相關(guān)性也是受到最多關(guān)注的研究方向之一。大量研究顯示，癌癥的發(fā)生與自噬水平的異常高度相關(guān)。一方面自噬可以抑制腫瘤的發(fā)生發(fā)展，另一方面也可能對(duì)腫瘤起到保護(hù)和促進(jìn)的作用，難以一概而論。

相對(duì)正常組織的細(xì)胞而言，很多類型的腫瘤細(xì)胞自噬水平較低。在40%?75%的人類乳腺癌、口腔癌和前列腺癌的癌細(xì)胞當(dāng)中，自噬相關(guān)基因beclin1發(fā)生了單等位缺失。對(duì)于小鼠的研究表明，對(duì)beclin1基因的破壞會(huì)降低細(xì)胞自噬的活性，同時(shí)增加淋巴癌、肺癌、肝癌等癌癥和各種癌前病變的風(fēng)險(xiǎn)。此外，帶有beclin1雜合缺陷的永生化上皮細(xì)胞在被植入小鼠體內(nèi)后也更容易引發(fā)腫瘤形成。除了自噬相關(guān)基因?qū)δ[瘤的抑制作用以外，也有很多研究證據(jù)表明自噬信號(hào)通路與腫瘤發(fā)生的信號(hào)通路高度關(guān)聯(lián)。例如，磷脂酰肌醇3-激酶抑制劑(Phosphatidylinositol 3-kinase inhibitor, PI3K-I)、蛋白激酶B (Protein kinase B, PKB)、雷帕霉素靶蛋白(Target of rapamycin, TOR)、B細(xì)胞淋巴瘤基因2 (B-cell lymphoma 2, Bcl-2)等致癌基因的活化可能導(dǎo)致自噬作用受到抑制，而p53蛋白、同源性磷酸酶-張力蛋白(Phosphatase and tension homolog, PTEN)、死亡相關(guān)蛋白激酶(Death associated protein kinase, DAPk)、結(jié)節(jié)狀硬化癥基因(Tuberous sclerosis-1/2, TSC1/TSC2)等腫瘤抑制基因的沉默或突變可能誘發(fā)自噬[5]。此外，自噬對(duì)于脫氧核糖核酸(Deoxyribonucleic acid, DNA)損傷也有明顯的防護(hù)作用，后者被認(rèn)為是導(dǎo)致腫瘤發(fā)生的重要原因。例如，研究者們觀察到，在自噬缺陷型的酵母細(xì)胞中，線粒體DNA的突變頻率明顯上升。而正常的自噬可以幫助回收受損的線粒體等細(xì)胞器。近來的研究表明，自噬相關(guān)的beclin1與自噬蛋白5 (Autophagy protein 5, atg5)基因?qū)τ诩?xì)胞基因組而言也有保護(hù)作用。在這兩個(gè)基因存在缺失的永生型上皮細(xì)胞中，研究者們可以觀察到DNA損傷、基因擴(kuò)增和基因的非整倍性頻率上升，從而導(dǎo)致腫瘤發(fā)生的概率上升[6]。所以，正常的自噬可以被看作是機(jī)體對(duì)于細(xì)胞癌變的一道重要防線。

但是在另一方面，自噬也可能起到保護(hù)腫瘤細(xì)胞存活的作用。在腫瘤發(fā)展的過程中，腫瘤內(nèi)部的細(xì)胞往往面臨供氧和供血不足的代謝壓力，這種壓力可能引發(fā)自噬，以保證腫瘤細(xì)胞的代謝平衡，使其能夠回收無法經(jīng)過血液循環(huán)被帶走的有害代謝產(chǎn)物，為腫瘤細(xì)胞提供給養(yǎng)。同時(shí)，自噬還可能引發(fā)慢性的壞死。所以在這里，適當(dāng)水平的自噬不僅能夠避免癌細(xì)胞凋亡或嚴(yán)重壞死而被免疫細(xì)胞清除，反而可以導(dǎo)致局部的炎癥，從而加快腫瘤生長(zhǎng)的速度[6]。因此，自噬活性對(duì)于腫瘤的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移也起到了幫助的作用。

對(duì)于這種矛盾，在設(shè)計(jì)自噬相關(guān)的癌癥治療方案中，我們可能需要針對(duì)具體情況在不同階段給出相反的處置方式。一方面在腫瘤發(fā)生前或早期，我們可能需要誘導(dǎo)高水平自噬來防止腫瘤的形成與發(fā)展；而另一方面對(duì)于已經(jīng)形成的腫瘤，我們可能需要通過自噬抑制來促使腫瘤消退。

2 自噬與神經(jīng)退行性疾病

越來越多的證據(jù)表明，自噬的異常與帕金森綜合癥、亨廷頓綜合癥等神經(jīng)退行性疾病密切相關(guān)。在正常情況下，細(xì)胞中的自噬會(huì)呈現(xiàn)一種基礎(chǔ)水平的表達(dá)，以確保細(xì)胞的正常狀態(tài)。在不同的組織中，這個(gè)基礎(chǔ)水平也是不盡相同的。對(duì)于像神經(jīng)元這樣分化成熟之后就不再增殖的細(xì)胞而言，這種基礎(chǔ)自噬盡管水平較低，但對(duì)于神經(jīng)系統(tǒng)仍然非常重要。在特異性地敲除小鼠神經(jīng)組織中的自噬相關(guān)基因之后，研究者發(fā)現(xiàn)，這些小鼠表現(xiàn)出漸進(jìn)的運(yùn)動(dòng)障礙和異常的條件反射，即使它們并不表達(dá)與神經(jīng)退行性疾病相關(guān)的變異蛋白。綜合上述例子可知，自噬對(duì)神經(jīng)退行性疾病確實(shí)有顯著的預(yù)防作用，但是其中的分子生物學(xué)機(jī)制迄今仍然不夠明晰。一種觀點(diǎn)認(rèn)為，自噬可以直接清除與神經(jīng)退行相關(guān)的蛋白聚集和內(nèi)涵體。參與這種機(jī)制的一種可能的配體是p62/死骨片-1 (Sequestosome-l, SQSTM1)，這種蛋白一端有LC3結(jié)合域，另一段有泛素結(jié)合域。而幾乎所有的蛋白聚集都有泛素修飾，因此SQSTM1能讓形成中的自噬小泡（含LC3蛋白）識(shí)別這些蛋白聚集[7]。而且，p62蛋白的正?；厥諏?duì)于防止蛋白聚集的形成至關(guān)重要。但是近來也有相反的假說認(rèn)為，蛋白聚集其實(shí)可能是一種保護(hù)機(jī)制[8]。自噬的主要回收目標(biāo)實(shí)際上是溶解于胞漿中的蛋白，而不是內(nèi)涵體。之所以自噬缺陷型的細(xì)胞中有大量的內(nèi)涵體出現(xiàn)，可能是因?yàn)槭軗p的蛋白無法回收。

相對(duì)于其它神經(jīng)退行性疾病，自噬在阿茲海默癥中的作用更為復(fù)雜。例如，在阿茲海默癥患者和模型鼠的營(yíng)養(yǎng)不良的神經(jīng)突中，研究者可以觀察到類似自噬小泡的結(jié)構(gòu)的累積。這可能是由于自噬小泡發(fā)育為自噬性溶酶體的過程遭到破壞所致。并且在這些自噬小泡結(jié)構(gòu)中，存在淀粉樣蛋白前體(Amyloid precursor protein, APP)與蛋白水解酶，它們可以產(chǎn)生毒性的蛋白水解產(chǎn)物——淀粉樣蛋白β（amyloid-β，被認(rèn)為是阿茲海默癥的元兇）[9]。所以有理論認(rèn)為，受損的自噬系統(tǒng)為淀粉樣蛋白β提供了新的來源。

總而言之，因?yàn)樽允蓹C(jī)制對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)的保護(hù)作用，將自噬作為神經(jīng)退行性疾病的治療目標(biāo)是一個(gè)值得考慮的選擇。

3 自噬與輻射

眾所周知，電離輻射可以造成DNA突變和損傷，進(jìn)而誘發(fā)正常細(xì)胞的死亡或癌變。因此整體而言，輻射是一種極為有害的物理刺激；但另一方面，對(duì)于癌癥治療而言，輻射則擔(dān)負(fù)著殺死腫瘤細(xì)胞的使命。已有研究表明，電離輻射也可以誘導(dǎo)細(xì)胞自噬。例如，早在2001年，美國的Paglin等[10]就發(fā)現(xiàn)，遭受電離輻射的腫瘤細(xì)胞內(nèi)部會(huì)產(chǎn)生大量的酸化囊泡結(jié)構(gòu)（可能包括自噬性溶酶體等），這種酸化囊泡結(jié)構(gòu)也是高水平自噬的特征之一。另外，他們發(fā)現(xiàn)，3-甲基腺嘌呤作為一種自噬阻斷藥物，也可以阻止大量酸化囊泡結(jié)構(gòu)的形成，這些都是電離輻射可以引發(fā)腫瘤細(xì)胞自噬的證據(jù)。但是，由于自噬具有兩面性：在通常的壓力下，自噬傾向于保護(hù)細(xì)胞存活；而當(dāng)壓力過高時(shí)，自噬作用則會(huì)過度消化細(xì)胞組分，引發(fā)細(xì)胞的程序性死亡。對(duì)于輻射治療而言，這會(huì)導(dǎo)致一些受損程度不高的癌細(xì)胞借助保護(hù)性的自噬作用逃脫輻射治療的殺傷存活下來，從而導(dǎo)致癌癥的復(fù)發(fā)。例如，德國的Apel等[11]選取了一些對(duì)輻射（γ射線）具有抗性的人類腫瘤細(xì)胞進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。他們發(fā)現(xiàn)，如果用核糖核酸(Ribonucleic Acid, RNA)干擾的方法敲除這些抗性腫瘤細(xì)胞的一系列自噬相關(guān)基因，抑制它們的自噬途徑，輻射對(duì)于這些細(xì)胞的殺傷效果就能得到顯著的增強(qiáng)。這種策略對(duì)于多種腫瘤細(xì)胞（例如乳腺癌細(xì)胞、鼻咽癌細(xì)胞、肺癌細(xì)胞等）都有不同程度的效果。類似的，如果抑制了腫瘤細(xì)胞中參與自噬小泡酸化過程的質(zhì)子泵(H+-ATPase)，也會(huì)顯著增加這些細(xì)胞在輻射后的死亡率[10]。在這些例子當(dāng)中，自噬對(duì)于腫瘤細(xì)胞主要起到了保護(hù)作用。這些結(jié)果提示我們，在將來的腫瘤治療當(dāng)中，應(yīng)當(dāng)考慮將電離輻射等細(xì)胞殺傷手段與自噬阻斷藥物聯(lián)合使用，以增強(qiáng)腫瘤治療效果，降低耐受性和癌癥復(fù)發(fā)的概率。

4 自噬與衰老

衰老可以被看作是損傷的細(xì)胞組分不斷積累的過程，所以和自噬也有密切的關(guān)系。這個(gè)過程通常也伴隨著細(xì)胞自噬水平的減弱，對(duì)錯(cuò)誤的蛋白和細(xì)胞器的回收能力降低。在已經(jīng)高度分化且不再分裂的細(xì)胞（如神經(jīng)元細(xì)胞和心肌細(xì)胞）中，這種損傷積累是不可逆的。所以，與其它細(xì)胞類型相比，這些細(xì)胞的機(jī)能隨年齡增長(zhǎng)下降更為明顯。最近，對(duì)于自噬系統(tǒng)受損的小鼠模型的研究顯示，在動(dòng)物衰老的過程中，自噬水平的降低對(duì)于多種生理機(jī)能的退行起到了重要的作用。相應(yīng)的，如何阻止或恢復(fù)隨年齡衰減的自噬水平就成為了延年益壽的一種可能的途徑。作為一種已被證明有效的延緩衰老的手段，限制膳食熱量的攝取可能對(duì)于提高自噬誘導(dǎo)水平有所幫助。這可能是由于這種限制降低了體內(nèi)的胰島素水平，而胰島素是一種自噬抑制劑（圖2）[12]。此外，研究者們也開始關(guān)注一些抗脂肪分解的藥物對(duì)于抗衰老的作用。因?yàn)檫@些藥物可能也模仿了類似饑餓的自噬誘導(dǎo)作用[13]。

5 自噬與物理療法

很多物理療法（包括鍛煉、針灸、按摩等）對(duì)于人體健康而言似乎有著不言自明的作用，然而人們對(duì)其背后的分子機(jī)制則長(zhǎng)期以來缺乏足夠的認(rèn)識(shí)。以體育鍛煉為例，近年來，研究者們發(fā)現(xiàn)在體育運(yùn)動(dòng)對(duì)人體的諸多影響當(dāng)中，運(yùn)動(dòng)誘導(dǎo)的細(xì)胞自噬所發(fā)揮的作用至關(guān)重要[14]。運(yùn)動(dòng)對(duì)骨骼肌產(chǎn)生的影響是首當(dāng)其沖的。骨骼肌由于經(jīng)常處于代謝壓力（例如高強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)導(dǎo)致的供氧供能不足）和機(jī)械壓力（高強(qiáng)度的拉伸和擠壓）下，很容易發(fā)生損傷。研究者發(fā)現(xiàn)，有效的自噬可以有效防止受損的線粒體和蛋白沉淀在肌肉組織中累積。如果自噬效應(yīng)不足，這種累積就容易導(dǎo)致肌肉萎縮癥。例如，意大利的Grumati等[15]的實(shí)驗(yàn)表明，VI型膠原蛋白基因缺失的小鼠在進(jìn)行大量的奔跑運(yùn)動(dòng)之后并不會(huì)引發(fā)細(xì)胞自噬效應(yīng)，導(dǎo)致肌肉中受損的線粒體大量累積，從而引發(fā)肌細(xì)胞的凋亡和肌纖維的降解，呈現(xiàn)肌肉萎縮的癥狀。而對(duì)于VI型膠原蛋白表達(dá)正常的野生型個(gè)體來說，運(yùn)動(dòng)的機(jī)械刺激則可以誘導(dǎo)細(xì)胞自噬效應(yīng)的產(chǎn)生，因此在同樣的運(yùn)動(dòng)過后不會(huì)呈現(xiàn)明顯的肌肉損傷。所以，運(yùn)動(dòng)誘導(dǎo)的自噬作用對(duì)于維護(hù)骨骼肌肉組織的健康非常重要。

除了對(duì)于骨骼肌的直接影響之外，運(yùn)動(dòng)對(duì)糖尿病等代謝疾病的預(yù)防作用也已經(jīng)受到了廣泛的認(rèn)可。為了從自噬角度探索運(yùn)動(dòng)與代謝疾病的關(guān)系，美國的He等[16]建立了Bcl-2基因突變的模型小鼠作為研究對(duì)象。Bcl-2是一個(gè)抗細(xì)胞凋亡和抗自噬的蛋白，可以抑制自噬作用。對(duì)Bcl-2基因磷酸化位點(diǎn)的突變可以阻止運(yùn)動(dòng)誘導(dǎo)的細(xì)胞自噬。野生型小鼠在運(yùn)動(dòng)后肌細(xì)胞中出現(xiàn)大量的自噬小泡（熒光標(biāo)記自噬小泡的LC3蛋白上，見圖3(a)），說明產(chǎn)生了明顯的細(xì)胞自噬現(xiàn)象，而Bcl-2基因突變的小鼠(BCL2 AAA)沒有明顯的自噬表現(xiàn)。而且，突變的小鼠在一定程度的運(yùn)動(dòng)過后，表現(xiàn)出耐力下降和葡萄糖代謝異常的癥狀（見圖3(b)、(c)），且更容易患上高脂肪飲食誘導(dǎo)的葡萄糖不耐癥（一種與糖尿病高度相關(guān)的癥狀）。作為對(duì)照，Bcl-2基因正常的野生型小鼠則沒有這些問題。即便給予高脂肪飲食，它們也能通過日常的運(yùn)動(dòng)所引發(fā)的自噬提高自己的代謝水平，從而有效降低罹患糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)。這些研究表明，運(yùn)動(dòng)誘導(dǎo)的自噬對(duì)于維持體內(nèi)葡萄糖代謝的正常和穩(wěn)定也有積極的作用[16]。

圖3 對(duì)野生型與Bcl-2突變小鼠運(yùn)動(dòng)后的骨骼肌細(xì)胞和心肌細(xì)胞的熒光成像(a)、對(duì)小鼠的最長(zhǎng)奔跑距離測(cè)試(b)、對(duì)運(yùn)動(dòng)后小鼠的葡萄糖水平測(cè)試(c)[16]

針灸作為中華傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)中的瑰寶，已被納入了現(xiàn)代科學(xué)研究的體系當(dāng)中。已有的研究表明，針灸對(duì)于神經(jīng)退行性疾病有顯著的治療效果，已得到了世界衛(wèi)生組織(World Health Organization, WHO)和美國國立衛(wèi)生研究院(National Institute of Health, NIH)等國際權(quán)威組織的認(rèn)可[17]。由于針灸可以被看作一種對(duì)機(jī)體的機(jī)械刺激，中國科學(xué)院上海應(yīng)用物理研究所的研究團(tuán)隊(duì)從細(xì)胞自噬的角度入手研究針灸治療神經(jīng)退行性疾病的分子生物學(xué)機(jī)制[18]。他們以患有帕金森癥的模型小鼠作為實(shí)驗(yàn)對(duì)象，研究表明，對(duì)小鼠的陽陵泉穴的針灸刺激可以引發(fā)小鼠細(xì)胞的自噬作用，清除小鼠腦組織中一種與帕金森癥密切相關(guān)的蛋白——ɑ突觸核蛋白（ɑ-synuclein，如圖4所示）。該蛋白大量存在于動(dòng)物大腦的黑質(zhì)致密帶中，很容易發(fā)生聚集進(jìn)而引發(fā)帕金森癥。作為對(duì)照，未經(jīng)針灸處理或在錯(cuò)誤位置扎針的小鼠則有很高的ɑ-synuclein水平。在對(duì)這些帕金森模型小鼠實(shí)施針灸治療后，研究者們發(fā)現(xiàn)它們的運(yùn)動(dòng)協(xié)調(diào)能力有了明顯的恢復(fù)[18?19]。研究者們還發(fā)現(xiàn)，針灸引發(fā)自噬的通路與雷帕霉素藥物引發(fā)的通路并不相同，是一個(gè)獨(dú)立于mTOR的信號(hào)通路（圖2），因而可以避免雷帕霉素在該通路上引起的毒副作用。這一發(fā)現(xiàn)從細(xì)胞自噬的角度為針灸治療神經(jīng)退行性疾病的機(jī)理提供了分子生物學(xué)依據(jù)。尤其重要的是，由于在腿部的陽陵泉穴針灸可以“遠(yuǎn)程”誘導(dǎo)腦內(nèi)的自噬過程，這為突破血腦屏障治療大腦相關(guān)疾病提供了一條切實(shí)可行的“綠色”治療道路。

圖4 對(duì)帕金森模型小鼠針灸治療引發(fā)自噬效應(yīng)清除的ɑ突觸核蛋白(a) 陽陵泉穴(AG)與偽針灸部位(SG)在小鼠身上的位置， (b) Western印跡實(shí)驗(yàn)結(jié)果[18]

此外，按摩作為一種被動(dòng)的肌肉物理刺激，也可能起到與運(yùn)動(dòng)類似的誘導(dǎo)自噬效果，對(duì)肌肉損傷的恢復(fù)起到積極作用[14]。英國的King等[20]發(fā)現(xiàn)，對(duì)哺乳動(dòng)物細(xì)胞施加類似按摩的壓力刺激之后，可以在細(xì)胞中觀察到自噬小泡的明顯增多，對(duì)于LC3等蛋白的檢測(cè)也表明它們的自噬水平明顯上升。這一誘導(dǎo)途徑同樣獨(dú)立于mTOR通路。有趣的是，相對(duì)于持續(xù)恒定的壓力，細(xì)胞對(duì)于壓力的變化更加敏感，而變化的壓力也正符合按摩的特征。所以，這相當(dāng)于是從自噬角度對(duì)按摩的保健功效做出了一個(gè)可能的解釋。

6 結(jié)語

綜上所述，細(xì)胞自噬與人體健康息息相關(guān)。由于細(xì)胞自噬受到多種環(huán)境因素的誘導(dǎo)，我們可以通過人為控制這些因素來調(diào)節(jié)自噬作用。例如，通過針灸、身體鍛煉和按摩等物理刺激來誘導(dǎo)有益的自噬，進(jìn)而對(duì)我們的健康施加有益的影響。同時(shí)，我們也可以通過發(fā)展可控條件的手段來抑制腫瘤細(xì)胞的自噬，從而抑制癌癥的發(fā)展。我們相信，隨著對(duì)自噬作用更加深入的研究，我們可以有更多的手段對(duì)其進(jìn)行更明確的調(diào)控，從而利用這種自然演化賦予的天然工具，實(shí)現(xiàn)更為便利且低毒副作用的疾病治療方法，為攻克癌癥、神經(jīng)退行性疾病提供新的途徑。而對(duì)鍛煉、針灸等物理療法與自噬之間密切關(guān)系的理解則為人類了解自身、攻克疾病以及發(fā)展傳統(tǒng)東方醫(yī)學(xué)提供了新的思路。

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Autophagy-based mechanistic understanding of healthcare science

LIN Chenglie1,2LI Jiang1ZHOU Yi2SUN Yanhong1WANG Lihua1HU Jun1FAN Chunhai1

1(Laboratory of Physical Biology & Bioimaging Center, Shanghai Synchrotron Radiation Facility, Key Laboratory of Interfacial Physics and Technology, Shanghai Institute of Applied Physics, Chinese Academy of Sciences, Shanghai 201800, China)2(School of Basic Medicine, Chengdu University of Traditional Chinese Medicine, Chengdu 611137, China)

Background: Autophagy is a natural process in cells for self-digestion of intracellular elements, which is highly related to human health. Purpose: To better understand the relationship between autophagy and health issues like cancer, neurodegeneration and aging, we reviewed recent studies on this topic in this paper. We also reviewed some physical stimulations that have effects on health while have been verified capable to induce autophagy, including ionic radiation, physical exercise, acupuncture and massage. Results & Conclusion: We discussed the molecular mechanisms of their effects from the point of autophagy, and looked to the future of healthcare where the regulation of autophagy may be heavily involved.

Autophagy, Oncology, Neurodegeneration, Radiation, Acupuncture

LIN Chenglie, male, born in 1987, graduated from Chengdu University of Traditional Chinese Medicine in 2012, master student, focusing on molecular signal pathways related to acupuncture

LI Jiang, E-mail: lijiang@sinap.ac.cn; FAN Chunhai, E-mail: fanchunhai@sinap.ac.cn

2016-10-28, accepted date: 2016-11-14

Q274

10.11889/j.0253-3219.2017.hjs.40.020501

林承列，男，1987年出生，2012年畢業(yè)于成都中醫(yī)藥大學(xué)，現(xiàn)為成都中醫(yī)藥大學(xué)與中國科學(xué)院上海應(yīng)用物理研究所聯(lián)合培養(yǎng)碩士研究生，研究方向?yàn)獒樉牡募?xì)胞信號(hào)通路

李江，E-mail: lijiang@sinap.ac.cn；樊春海，E-mail: fanchunhai@sinap.ac.cn

2016-10-28，

2016-11-14

Supported by National Natural Science Foundation of China (No.2013CB932802, No.31371015)

國家自然科學(xué)基金(No.2013CB932802、No.31371015)資助