于立江　陳敬陽

[摘要] 目的 分析阿莫西林/克拉維酸鉀、哌拉西林/他唑巴坦、頭孢噻肟三種抗菌藥物循環(huán)使用對(duì)目標(biāo)細(xì)菌肺炎克雷伯菌和大腸埃希菌及對(duì)以上三種耐藥率監(jiān)測(cè)的效果。 方法 在抗菌藥物合理使用前提下，通過行政干預(yù)人為模擬抗菌藥物循環(huán)使用環(huán)境，以6個(gè)月為1個(gè)周期，交替循環(huán)使用阿莫西林/克拉維酸鉀、哌拉西林/他唑巴坦、頭孢噻肟三種抗菌藥物；并以肺炎克雷伯菌和大腸埃希菌為監(jiān)測(cè)目標(biāo)，對(duì)比分析每周期細(xì)菌耐藥監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)。 結(jié)果 阿莫西林/克拉維酸鉀單獨(dú)使用6個(gè)月后，肺炎克雷伯菌和大腸埃希菌對(duì)其耐藥率略有增加，而對(duì)于哌拉西林/他唑巴坦和頭孢噻肟的耐藥率明顯下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；在使用哌拉西林/他唑巴坦周期內(nèi)，肺炎克雷伯菌和大腸埃希菌對(duì)其耐藥率有所增加，而對(duì)于阿莫西林/克拉維酸鉀和頭孢噻肟的耐藥率明顯下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；在使用頭孢噻肟周期內(nèi)，肺炎克雷伯菌和大腸埃希菌對(duì)其耐藥率有增加，但對(duì)于阿莫西林/克拉維酸鉀和哌拉西林/他唑巴坦的耐藥率明顯下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。結(jié)論 抗菌藥物循環(huán)使用在一定范圍內(nèi)可減低病原微生物的耐藥率，在醫(yī)院細(xì)菌耐藥監(jiān)測(cè)管理中有實(shí)際應(yīng)用價(jià)值。

[關(guān)鍵詞] 合理用藥；病院微生物；抗菌藥物循環(huán)；細(xì)菌耐藥監(jiān)測(cè)

[中圖分類號(hào)] R95 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] B [文章編號(hào)] 1673-9701（2016）31-0091-03

抗菌藥物合理使用與細(xì)菌耐藥監(jiān)測(cè)是控制醫(yī)院感染的重要措施，兩者相輔相成，缺一不可。隨著臨床抗菌藥物的廣泛使用，也給耐藥菌的產(chǎn)生提供了外部環(huán)境。避免產(chǎn)生耐藥菌也是抗菌藥物合理使用的目標(biāo)之一，雖然有諸多手段，如嚴(yán)格控制抗菌藥物適應(yīng)證、積極進(jìn)行菌培養(yǎng)和藥敏試驗(yàn)、盡量應(yīng)用窄譜抗菌藥物等，但是在臨床實(shí)踐中仍會(huì)不可避免的出現(xiàn)耐藥菌感染[1-3]。對(duì)此，2015年初臨床藥師與醫(yī)師合作，根據(jù)患者實(shí)際情況采用抗菌藥物循環(huán)使用方案，全院目標(biāo)細(xì)菌耐藥率顯著降低，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

1.1.1 病原微生物監(jiān)測(cè)目標(biāo) 根據(jù)微生物室2014年院內(nèi)細(xì)菌耐藥監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)確定：以院內(nèi)常見菌例數(shù)居前兩位的肺炎克雷伯菌和大腸埃希菌為監(jiān)測(cè)對(duì)象，并分離出兩種菌株：產(chǎn)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶（Extended spectrum beta-lactamases，ESBLs）和非產(chǎn)ESBLs，管理其耐藥率。

1.1.2 抗菌藥物品種選擇 針對(duì)以上兩種病原微生物，根據(jù)我院2014年抗菌藥品數(shù)量排名，并結(jié)合抗菌譜確定抗菌藥物品種為阿莫西林/克拉維酸鉀、哌拉西林/他唑巴坦和頭孢噻肟。

1.2 方法

（1）首先對(duì)醫(yī)院全體醫(yī)生進(jìn)行抗菌藥物合理使用培訓(xùn)。（2）2015年上半年，醫(yī)師根據(jù)患者病情經(jīng)驗(yàn)用藥優(yōu)先使用阿莫西林/克拉維酸鉀，如菌培養(yǎng)陽性患者，根據(jù)藥敏試驗(yàn)優(yōu)先使用阿莫西林/克拉維酸鉀。（3）2015年下半年，醫(yī)師根據(jù)患者病情經(jīng)驗(yàn)用藥優(yōu)先使用哌拉西林/他唑巴坦，如菌培養(yǎng)陽性患者，根據(jù)藥敏試驗(yàn)優(yōu)先使用哌拉西林/他唑巴坦。（4）2016上半年，醫(yī)師根據(jù)患者病情經(jīng)驗(yàn)用藥優(yōu)先使用頭孢噻肟，如菌培養(yǎng)陽性患者，根據(jù)藥敏試驗(yàn)優(yōu)先使用頭孢噻肟。（5）2016年第三季度取消上述規(guī)定，抗菌藥物選擇不做具體要求。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

統(tǒng)計(jì)分析2015年、2016年每半年及2016第三季度微生物室細(xì)菌監(jiān)測(cè)結(jié)果。以Excel建立數(shù)據(jù)表格，采用SPSS 13.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對(duì)比分析2014全年和2015年、2016年每半年及2016年第三季度院內(nèi)細(xì)菌耐藥監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)；計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，比較采用χ2檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

本研究結(jié)果顯示在抗菌藥物循環(huán)使用周期內(nèi)，肺炎克雷伯菌和大腸埃希菌對(duì)周期內(nèi)使用的抗菌藥物耐藥率有所增加，而對(duì)于停止使用的抗菌藥物耐藥率均有所下降。

2.1肺炎克雷伯菌耐藥監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)

由表1可知，在一種抗菌藥物使用周期內(nèi)，肺炎克雷伯菌對(duì)其他兩種抗菌藥物耐藥率有明顯下降。在阿莫西林/克拉維酸鉀使用階段，非產(chǎn)ESBLs肺炎克雷伯菌，對(duì)于其耐藥率有所增加，而對(duì)于哌拉西林/他唑巴坦和頭孢噻肟耐藥率均有所下降；在哌拉西林/他唑巴坦使用階段，由于阿莫西林/克拉維酸鉀停止使用，非產(chǎn)ESBLs肺炎克雷伯菌對(duì)其耐藥率有所下降，而對(duì)于頭孢噻肟，因?yàn)橐呀?jīng)停止使用2個(gè)周期，時(shí)間較長，非產(chǎn)ESBLs肺炎克雷伯菌對(duì)其耐藥率較前一周期有明顯下降。在頭孢噻肟使用階段，情況同前，見表1。由于產(chǎn)ESBLs肺炎克雷伯菌耐藥機(jī)制與本實(shí)驗(yàn)?zāi)退帣C(jī)制無關(guān)，所以其結(jié)果不影響實(shí)驗(yàn)?zāi)康摹?/p>

2.2 大腸埃希菌耐藥監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)

從表2可知，在一種抗菌藥物使用周期內(nèi)，大腸埃希菌對(duì)其他兩種抗菌藥物耐藥率有明顯下降。第一階段使用阿莫西林/克拉維酸鉀，非產(chǎn)ESBLs大腸埃希菌對(duì)其耐藥率略有增加，而對(duì)于哌拉西林/他唑巴坦和頭孢噻肟耐藥率均有所下降；在哌拉西林/他唑巴坦使用階段，非產(chǎn)ESBLs大腸埃希菌對(duì)其耐藥率有所增加，而對(duì)于阿莫西林/克拉維酸鉀和頭孢噻肟耐藥率均有所下降。在頭孢噻肟使用階段，結(jié)果同前，見表2。

3 討論

耐藥性（drug resistance）是指細(xì)菌對(duì)抗菌藥物所具有的相對(duì)抵抗性，是細(xì)菌的一種抗生現(xiàn)象。細(xì)菌耐藥性的程度以最小抑菌濃度（MIC）表示。隨著抗菌藥物的廣泛應(yīng)用，糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑應(yīng)用的增加，細(xì)菌耐藥問題日益突出。耐藥菌株的出現(xiàn)，使臨床上一些原本容易處理的感染變得難以治療[4，5]。

細(xì)菌耐藥可分為固有耐藥性（intrinsic resistance）和獲得性耐藥性（acquired resistance）。固有耐藥是細(xì)菌自身菌屬特性所決定的，是始終如一的。而獲得性耐藥是細(xì)菌與抗菌藥物反復(fù)接觸后對(duì)藥物的敏感性降低或消失，其中由染色體介導(dǎo)的耐藥性即突變耐藥[6]。每個(gè)基因的突變有一個(gè)極地的突變率，一般來說，生長繁殖中的細(xì)菌在細(xì)胞分裂105～109代后才有一次突變出現(xiàn)，因而產(chǎn)生對(duì)某種抗菌藥物的耐藥現(xiàn)象，一般只對(duì)一種或兩種相似的抗菌藥物耐藥。由突變產(chǎn)生的耐藥可隨染色體分裂傳遞給下一代[7，8]。

回復(fù)突變即一種抗菌藥物在某一區(qū)域內(nèi)應(yīng)用一段時(shí)間后，一些細(xì)菌針對(duì)這類抗菌藥物發(fā)生了以突變?yōu)闄C(jī)制的耐藥，使其活性降低甚至完全失效，這時(shí)如換另一種結(jié)構(gòu)不同的抗菌藥物，則細(xì)菌的突變對(duì)這種抗菌藥物無耐藥，不能傳遞下去，以至于逐漸消失[9-11]?？咕幬镅h(huán)使用基于以上細(xì)菌耐藥理論，不同結(jié)構(gòu)抗菌藥物在一定范圍內(nèi)、不同時(shí)期交替使用，減緩由單一抗菌藥物篩選耐藥菌株的外部壓力從而降低細(xì)菌的耐藥率[12-14]。

本方案由三種結(jié)構(gòu)不同抗菌藥物，每6個(gè)月交替使用。雖然醫(yī)院常見菌種和耐藥菌株比例無變化，因?yàn)樵谝欢ǚ秶鷥?nèi)抗菌藥物循環(huán)使用不會(huì)對(duì)細(xì)菌流行病學(xué)有所影響[15]，但在每一時(shí)期內(nèi)目標(biāo)監(jiān)測(cè)病原菌的耐藥率有明顯下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。由表1可知：2015年上半年由于僅使用阿莫西林/克拉維酸鉀，非產(chǎn)ESBLs肺炎克雷伯菌對(duì)阿莫西林/克拉維酸鉀菌耐藥率有所增加，對(duì)其他兩種抗菌藥物耐藥率有一定程度降低；2015年下半年，由于僅使用了哌拉西林/他唑巴坦，非產(chǎn)ESBLs肺炎克雷伯菌對(duì)其耐藥率有所上升，但因循環(huán)使用伊始，其耐藥率仍在2014年以下；而此時(shí)頭孢噻肟幾乎停用一年，目標(biāo)監(jiān)測(cè)菌對(duì)其耐藥率大大降低；2016年上半年目標(biāo)監(jiān)測(cè)菌對(duì)阿莫西林/克拉維酸鉀耐藥率有大幅下降，原因同前。2016年第三季度循環(huán)方案結(jié)束，目標(biāo)監(jiān)測(cè)菌對(duì)三種抗菌藥物的耐藥率均有所上升。

對(duì)于兩種產(chǎn)ESBLs菌株，細(xì)菌耐藥監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。這與產(chǎn)ESBLs菌株病原學(xué)特點(diǎn)及三種抗菌藥物對(duì)產(chǎn)ESBLs抗菌作用效果不同有關(guān)，不影響本方案結(jié)論。因此對(duì)產(chǎn)ESBLs菌株因不屬于突變產(chǎn)生耐藥[16]，所以抗菌藥物循環(huán)使用方案是否有效以及選藥品種和循環(huán)時(shí)間有待進(jìn)一步研究。

總之，在一定范圍內(nèi)抗菌藥物循環(huán)使用可以減少特定細(xì)菌對(duì)一種或幾種抗菌藥物耐藥性的產(chǎn)生，對(duì)指導(dǎo)抗菌藥物合理應(yīng)用及細(xì)菌耐藥監(jiān)測(cè)有實(shí)際參考價(jià)值。

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（收稿日期：2016-10-01）