易小艷　匡金石　胡飛躍

[摘要] 目的 采用ROC曲線評估NT-proBNP與心-腎綜合征（CRS）的關系。 方法 313例住院患者根據(jù)eGFR水平進行分組，采用化學發(fā)光法測N末端B型利鈉肽原（NT-proBNP）、肌鈣蛋白I（TnI），采用速率法測肌酸激酶同工酶（CK-MB）。 結果 據(jù)eGFRCysc+Gre分成兩組，ROC曲線分析結果為NT-proBNP預測腎功能不全（AUC=0.704，與Az=0.5的比較：Z=6.157，P<0.001）具有統(tǒng)計學意義。NT-proBNP臨界點為203.9 pg/mL，靈敏度=63.1%；特異度=71.7%；以此臨界點比較CRS發(fā)生率分別為1.76%（3/170）和6.29%（9/143），兩者比較差異有統(tǒng)計學意義（χ2=4.32，P=0.038）。結論 NT-proBNP具有承擔心肌損傷和腎功能不全預測的雙重生物標志物。

[關鍵詞] ROC曲線；NT-proBNP；心-腎綜合征；生化標志物；腎功能

[中圖分類號] R541.6 [文獻標識碼] A [文章編號] 1673-9701（2016）30-0001-04

心-腎綜合征（CRS）指心臟和腎臟其中一個器官的急性或慢性功能障礙可能導致另一器官的急性或慢性功能損害的臨床綜合征[1，2]。但心衰患者不僅存在心血管并發(fā)癥風險，還有較高出現(xiàn)進行性腎功能不全的風險[1]，而急、慢性腎功能不全亦可以加重心力衰竭、心臟肥大或增加心血管不良事件的發(fā)生率。由此而發(fā)生CRS。由于CRS治療效果差，預后不良[3]，甚至一過性腎功能損害也會增加患者的死亡率[4]，因此，CRS正日益受到臨床的重視。而慢性腎功能不全通常被認為是腎小球濾過率（GFR）減退而引起[5]，故GFR被認為是判斷慢性腎功能不全的金標準。盡管采用放射性藥物是測定GFR的金標準，但由于其受到實驗室諸多條件的限制，臨床目前評價GFR常用基于肌酐（Cre）演算的eGFRCysc，或聯(lián)合胱抑素C（CysC）和Cre演算而來的GFR（即eGFRCysc+Cre）。本研究采用eGFRCysc+Cre評價腎功能不全的患者，同時采用化學發(fā)光法測定患者血清N末端B型利鈉肽原（NT-proBNP）、肌鈣蛋白I（TNI）、肌酸激酶同工酶（CK-MB），用于評價患者心肌功能。然后應用受試者工作特性曲線（ROC）評估NT-proBNP與腎功能不全的關系，探討其與CRS的關系，現(xiàn)報道如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象

313例標本來源于我院2014年7～12月住院且年齡大于36周歲的患者，其中男237例，女76例，平均年齡（65.78±11.23）歲。所有標本均空腹抽血，各項指標為當日檢測結果。313例患者分別按心肌功能損害和腎功能不全分別進行分組：①心肌功能損害判斷標準參照NACB 2007年心臟生化標志物應用指南[6]，以TnI、CK-MB最高值超過相同性別正常參考人群數(shù)值的第99百分位數(shù)（Ⅰa級），即：TnI≥0.1 pg/mL、CK-MB≥24 U/L，或心電圖ST段（或）T波出現(xiàn)異常的患者，判斷為心肌功能受損，為異常組。正常組無心臟生化標志物改變并同時排除心電圖ST段和（或）T波異常。正常組共242例，異常組共71例。②慢性腎功能不全的判斷標準：參照2014年美國糖尿病協(xié)會（ADA）與NKF達成共識，或美國腎臟病學會（2002）《慢性腎臟病臨床實踐指南》的標準診斷，即GFR<60 mL/min/1.73 m2診斷為腎功能不全[7，8]。GFR值采用eGFRCysc+Cre，按照中國eGFR課題協(xié)作組開發(fā)的方程eGFRCysc+Cre=169×Scr-0.608×CysC-0.63×Age-0.157×（0.83 if female）進行計算[9]，正常組183例，異常組130例。

1.2 試劑、儀器與方法

CysC采用膠乳免疫法，肌酐（Cre）采用酶法，肌酸激酶同工酶（CK-MB）采用速率法，試劑、質(zhì)控品及校準品來自北京九強。儀器為日立7180全自動生化分析儀。肌鈣蛋白I（TnI）、N末端B型利鈉肽原（NT-proBNP）采用化學發(fā)光法，試劑、質(zhì)控品及校準品來源于深圳新產(chǎn)業(yè)生物醫(yī)學工程股份有限公司，儀器為深圳新產(chǎn)業(yè)公司Maglumi 2000plus全自動免疫分析儀。

1.3 統(tǒng)計學方法

各項標志物數(shù)據(jù)采用非參數(shù)法建立ROC曲線，應用ROC曲線分析對各項標志物進行臨界點的判斷及曲線下的面積比較，采用MEDCALC 11.4統(tǒng)計軟件包。鑒于國內(nèi)習慣于使用SPSS表達的ROC曲線圖來確定特異度和靈敏度，故ROC曲線圖、二分類Logistic回歸的建立及計數(shù)資料的χ2檢驗采用SPSS18.0統(tǒng)計軟件包，P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 TNI、NT-proBNP 、CK-MB三項標志物的比較

2.1.1 三項標志物的ROC曲線 據(jù)eGFRCysc+Cre水平分組，正常組記為0，異常組記為1。通過TnI、NT-proBNP、CK-MB三項標志物所建立的ROC曲線見圖1、表1。

2.1.2 各標志物ROC曲線下面積（AUC）的比較 采用MEDCALC 11.4統(tǒng)計軟件包，各項標志物的AUC與Az=0.5的比較：NT-proBNP（P<0.001）、TnI（P=0.001）具有統(tǒng)計學意義，而CK-MB（P=0.778）無統(tǒng)計學意義。見表1。

2.2 NT-proBNP水平的ROC曲線分析

2.2.1 NT-proBNP對腎功能不全的預測 排除心肌功能受損的患者可能對NT-proBNP的影響，選取心肌功能正常的242例患者。ROC分析結果為：AUC=0.704， 與Az=0.5的比較：Z=6.157，P<0.001，預測具有統(tǒng)計學意義。NT-proBNP判斷臨界點為203.9 pg/mL，靈敏度=63.1%；特異度=71.7%（圖2）。

2.2.2 NT-proBNP聯(lián)合TnI的ROC曲線分析 排除心肌功能受損的患者可能對NT-proBNP的影響，同時增加TnI與NT-proBNP聯(lián)合預測，兩者根據(jù)腎功能受損程度，采用二分類Logistic回歸法，所得新變量做ROC分析，結果為：AUC=0.720，與Az=0.5的比較：Z=6.51，P<0.001，預測具有統(tǒng)計學意義（圖3）。但與NT-proBNP獨立預測比較，結果：AUC（0.720 vs 0.704， Z=1.08，P=0.28）差異無統(tǒng)計學意義，即聯(lián)合TnI與單獨采用NT-proBNP進行預測，兩者差異無統(tǒng)計學意義。

2.2.3 NT-proBNP對心肌功能受損的預測 據(jù)心肌功能受損分組，正常組記為0，異常組記為1。NT-proBNP 預測結果為：AUC=0.701，與Az=0.5的比較：Z=6.107，P<0.001，預測具有統(tǒng)計學意義。NT-proBNP判斷臨界點為177.84 pg/mL，靈敏度=68.2%；特異度=60.2%（圖4）。

2.3 心-腎綜合征發(fā)生率的預測

以NT-proBNP=203.9 pg/mL為臨界值，NT-proBNP≥203.9 pg/mL，心-腎綜合征發(fā)生率為6.29%（9/143）；NT-proBNP<203.9 pg/mL，心-腎綜合征發(fā)生率為1.76%（3/170）；兩者比較差異有統(tǒng)計學意義（χ2=4.32，P=0.038）。

3 討論

CRS被分為五種類型[5]，由心功能的快速惡化導致急性腎損傷的Ⅰ型CRS最為常見。BNP、TnI、CK-MB是臨床已達成共識的用于診斷心臟疾病的重要生化標志物，是臨床診斷急性冠脈綜合征（ACS）的重要依據(jù)。但由于BNP受年齡、性別以及腎功能等諸多因素的影響[1，5，10，11]，在應用BNP診斷ACS時，臨床上常根據(jù)不同的影響因素采用不同的界值[1]。慢性腎功能不全引起B(yǎng)NP升高的機制可能是多因素的，腎臟的清除率和心臟對腎臟的負向調(diào)節(jié)反應都有可能導致BNP升高[11]。因此，有時僅憑BNP值無法判斷BNP升高是由于心肌受損還是腎臟受損所引起。對于BNP升高的患者，確定其診斷界值無疑對臨床應用具有重要意義。

研究根據(jù)患者eGFRCysc+Cre進行分組，采用ROC曲線預測NT-proBNP、TnI、CK-MB對腎功能不全的診斷，結果表明：NT-proBNP（AUC=0.670 vs Az=0.5，P<0.001）、TnI（AUC=0.614 vs Az=0.5，P=0.001）結果預測具有顯著統(tǒng)計學意義。而CK-MB（AUC=0.510 vs Az=0.5，P=0.778）結果預測則無統(tǒng)計學意義，說明腎功能不全與NT-proBNP和TnI水平存在一定的關系。為排除心肌功能受損對NT-proBNP的影響，我們剔除心肌功能明顯受損的患者，所選取的242例患者，ROC分析結果表明：NT-proBNP對腎功能不全預測的AUC略高于未排除心肌功能受損的患者（0.704 vs 0.670），與Liu Y 等[12]所調(diào)查的結果（AUC=0.7729）較為接近。我們采用MEDCALC軟件進行分析，所得判斷臨界點為203.9 pg/mL，靈敏度=63.1%；特異度=71.7%。該臨界值與共識[1]建議的200～225 pg/mL基本一致。為進一步評價NT-proBNP與TnI是否存在協(xié)同作用，我們在對NT-proBNP進行獨立預測的基礎上，采用二分類Logistic回歸法增加TnI這一風險因素。由于SPSS軟件未具備ROC曲線下面積比較的功能，我們應用MEDCALC統(tǒng)計軟件，結果表明：與NT-proBNP作為獨立因素預測比較，AUC（0.720 vs 0.704，Z=1.08，P=0.28）的差異無統(tǒng)計學意義，說明增加TnI無助于增加對腎功能不全風險的預測。

Tn（I和T）被認為是檢出心肌損傷、ACS危險分層以及診斷急性心肌梗死（MI）的首選標志物[11，12]，而NT-ProBNP對慢性心力衰竭（CHF）患者診療分層及預后判斷優(yōu)于其他的生物標記物[13-16]。TnI和CK-MB及患者心電圖檢查是判斷患者心肌損傷的重要診斷依據(jù)[17-19]，研究根據(jù)患者的心肌損傷狀況結合NT-proBNP對心肌損傷進行預測（AUC=0.701 vs Az=0.5，P<0.001），同樣具有統(tǒng)計學意義，其判斷臨界點為177.84 pg/mL，靈敏度=68.2%，特異度=60.2%。然后再以eGFRCysc+Cre<60 mL/min/1.73 m2作為判斷腎功能不全的標準。71例心肌功能受損患者中僅12例發(fā)生CRS，限于例數(shù)問題，為更好地反映NT-proBNP對CRS的影響，故未采用ROC曲線預測其關系。研究采用χ2檢驗，結果表明：NT-proBNP≥203.9 pg/mL與NT-proBNP<203.9 pg/mL CRS發(fā)生率比較分別為6.29%（9/143）和1.76%（3/170），差異有統(tǒng)計學意義（χ2=4.32，P=0.038），說明當NT-proBNP≥203.9 pg/mL時，患CRS的風險明顯增加。

Damman K等[20]調(diào)查表明，CRS患者腎功能惡化是死亡的強烈風險因素。因此，一個既與心肌損害相關又與腎功能不全相關的生物標志物對CRS的診斷和治療具有重要意義。盡管NT-proBNP在診斷ACS時會受到腎功能損害的干擾，然而，由于其與患者腎功能受損程度存在一定的相關性，也提示NT-proBNP對診斷CRS具有特別的意義，表明其是一項具有承擔心肌損傷和腎功能不全預測的雙重生物標志物。且有可能是目前其他生化標志物難以替代的。NT-proBNP濃度大于203.9 pg/mL可能是預示CRS發(fā)生的一個重要截點，尤其是腎功能不全患者并發(fā)心肌疾病的前兆。

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（收稿日期：2016-08-01）