張海鋒 譚玉珍(綜述) 王海杰(審校)

(復(fù)旦大學(xué)上海醫(yī)學(xué)院人體解剖與組織胚胎學(xué)系 上海 200032)

心臟淋巴管新生及其與心血管疾病預(yù)后的關(guān)系

張海鋒 譚玉珍(綜述) 王海杰△(審校)

(復(fù)旦大學(xué)上海醫(yī)學(xué)院人體解剖與組織胚胎學(xué)系 上海 200032)

心臟淋巴管的生理病理作用一直未引起人們的重視。但近年來(lái),隨著血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體-3(vascular endothelial growth factor receptor 3,VEGFR-3)、淋巴管內(nèi)皮細(xì)胞透明質(zhì)酸受體(lymphatic vessel endothelial hyaluronan receptor 1,LYVE-1)、果蠅同源基因轉(zhuǎn)錄因子(prospero homeobox protein 1,Prox-1)、腎小球足細(xì)胞膜黏蛋白(podoplanin)等淋巴管內(nèi)皮細(xì)胞標(biāo)志物的發(fā)現(xiàn),心臟淋巴管的研究迅速發(fā)展。心臟淋巴管引流淋巴液,其功能異?？梢鹦募∷[、動(dòng)脈硬化、心律失常、間質(zhì)纖維化等。深入認(rèn)識(shí)心臟淋巴管的生理病理作用,對(duì)于治療心肌梗死、改善心血管功能、預(yù)防心臟手術(shù)后并發(fā)癥等有著重要意義。本文綜述了心臟淋巴管的發(fā)生、分布以及與心血管疾病預(yù)后的關(guān)系。

淋巴管; 心臟; 淋巴管新生; 心肌梗死

Rudbeck等最早在研究犬心時(shí)發(fā)現(xiàn)心外膜下存在淋巴管。此后,有學(xué)者采用染料注射、過(guò)氧化氫注入等方法證實(shí)心內(nèi)膜下和心肌間存在淋巴管[1]。Miller于1982年詳細(xì)描述了人心臟淋巴引流入局部淋巴結(jié)的途徑[2]。由于研究方法和技術(shù)的限制,對(duì)于心臟淋巴管功能的研究遠(yuǎn)遠(yuǎn)落后于心臟血管的研究,而且在心臟疾病研究中淋巴管的重要性也受到了忽視[3]。直到近幾年,隨著血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體-3(vascular endothelial growth factor receptor 3,VEGFR-3)[4]、淋巴管內(nèi)皮細(xì)胞透明質(zhì)酸受體(lymphatic vessel endothelial hyaluronan receptor 1, LYVE-1)[5]、果蠅同源基因轉(zhuǎn)錄因子(prospero homeobox protein 1,Prox-1)[6]、腎小球足細(xì)胞膜黏蛋白(podoplanin)[7]等淋巴管內(nèi)皮細(xì)胞特異性標(biāo)志物的發(fā)現(xiàn),淋巴管的研究得到迅速發(fā)展。研究發(fā)現(xiàn)心臟淋巴管的主要功能是引流淋巴液,其異常時(shí)與心肌水腫、動(dòng)脈硬化、心律失常、間質(zhì)纖維化等發(fā)生密切相關(guān)[8]。因此,研究心臟淋巴管的結(jié)構(gòu)、功能和新生等,對(duì)于減輕心肌梗死的病理變化、深入認(rèn)識(shí)動(dòng)脈硬化的發(fā)生發(fā)展、預(yù)防心臟手術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生等有著重要意義。然而,關(guān)于心臟淋巴管與心血管疾病之間關(guān)系的研究剛剛起步。為此,本文綜合近年來(lái)心臟淋巴管相關(guān)的研究,對(duì)其發(fā)生、分布以及與疾病的關(guān)系等作一概述。

心臟淋巴管的發(fā)生 關(guān)于淋巴管的起源一直存在爭(zhēng)議[9-13]。1902年,Sabin等通過(guò)豬胚實(shí)驗(yàn)提出淋巴管以出芽的方式起源于靜脈,稱為“離心模式”。1910年,Huntingdon等通過(guò)對(duì)貓胚切片的研究,提出淋巴管并非起自于靜脈,而是來(lái)源于間質(zhì)內(nèi)的不同細(xì)胞,稱為“向心模式”[8]。

采用墨汁注射并利用特異性標(biāo)記Prox-1、LYVE-1或VEGFR-3免疫染色等顯示淋巴管的技術(shù)方法,在研究大鼠[14]、小鼠[15-18]、鳥(niǎo)類[16,19]心臟淋巴管發(fā)育時(shí),發(fā)現(xiàn)淋巴管最初出現(xiàn)于心臟膈面的冠狀溝附近,然后沿血管從心底向心尖長(zhǎng)出。然而,對(duì)于心臟發(fā)生過(guò)程中淋巴管內(nèi)皮細(xì)胞的來(lái)源也一直沒(méi)有定論。2014年,Ratajska等[14]用免疫染色方法標(biāo)記小鼠胚胎心臟,發(fā)現(xiàn)LYVE-1+細(xì)胞和管狀結(jié)構(gòu)首先發(fā)生于冠狀溝背側(cè),隨后構(gòu)成這些結(jié)構(gòu)的內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)Prox-1。在小鼠胚胎發(fā)育晚期,這些管狀結(jié)構(gòu)呈CD31+和LYVE-1+,這表明心臟淋巴管內(nèi)皮細(xì)胞可能來(lái)源于早期的心臟靜脈。然而,尚未有確切證據(jù)表明所有的心臟淋巴管內(nèi)皮細(xì)胞均以出芽方式來(lái)自于靜脈。2015年,Klotz等[20]用Whole-mount法檢測(cè)小鼠胚胎心臟的VEGFR-3、LYVE-1、Prox-1、podoplanin等標(biāo)記物,發(fā)現(xiàn)在心臟淋巴管發(fā)育過(guò)程中新生的淋巴管內(nèi)皮細(xì)胞至少部分來(lái)自于內(nèi)皮祖細(xì)胞。Dashkevich等[21]將晚期心力衰竭心臟與正常心臟比較,提出心力衰竭后淋巴管的新生是在已有淋巴管基礎(chǔ)上由Prox-1+內(nèi)皮細(xì)胞增殖形成,而并非由多分化潛能的干細(xì)胞分化而來(lái)或者由靜脈以出芽方式形成。然而,對(duì)于這些增殖的Prox-1+細(xì)胞是否來(lái)源于內(nèi)皮祖細(xì)胞,目前尚不清楚。上述實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明,心臟淋巴管的新生可能有不同的細(xì)胞來(lái)源。關(guān)于心血管疾病時(shí)淋巴管內(nèi)皮細(xì)胞的來(lái)源,還有待于進(jìn)一步研究。

心臟淋巴管的分布和淋巴引流方向 心臟淋巴管的分布見(jiàn)圖1A。按分布位置心臟的淋巴管可分為心內(nèi)膜下淋巴管、心肌層淋巴管和心外膜下淋巴管等[1]。毛細(xì)淋巴管匯合為淋巴管,后者再匯合成為左、右心淋巴干[14,22]。心臟內(nèi)的淋巴引流途徑見(jiàn)圖1B。

心臟的毛細(xì)淋巴管 1924年,Aagaard等通過(guò)將染料注入活體犬的心肌,觀察到心內(nèi)膜下、心肌層和心外膜下均有毛細(xì)淋巴管,三處之間形成連續(xù)性的毛細(xì)淋巴管網(wǎng)。1939年,Patek等采用印度墨水注射法證實(shí)了此發(fā)現(xiàn),并提出心臟的淋巴引流起自心內(nèi)膜下區(qū),繼而穿過(guò)心肌層,匯入心外膜下淋巴管,再經(jīng)心淋巴干注入淋巴結(jié)。此后,有學(xué)者采用注射過(guò)氧化氫,可使心外膜下淋巴管擴(kuò)張,以更容易與心外膜組織相區(qū)分,從而研究了人、豬、犬等不同物種的心臟,進(jìn)一步證實(shí)了這些發(fā)現(xiàn)[1,14]。

心內(nèi)膜下的毛細(xì)淋巴管位于內(nèi)皮下層的結(jié)締組織內(nèi),常有多個(gè)膨大,彼此交織形成網(wǎng)狀。心內(nèi)膜下的毛細(xì)淋巴管穿入心肌層,與心肌層淋巴管匯合[23]。心肌層毛細(xì)淋巴管位于心肌纖維間的結(jié)締組織內(nèi),數(shù)目較少,缺乏連續(xù)性的基膜,內(nèi)皮細(xì)胞連接的方式多樣,以適應(yīng)不同的功能需要。間質(zhì)內(nèi)的淋巴管與毛細(xì)血管周圍的基膜緊密相連,形成“籃網(wǎng)狀”,沿微血管注入心外膜下淋巴管[1,23]。心外膜下的毛細(xì)淋巴管位于心外膜深面的結(jié)締組織內(nèi),形成疏松網(wǎng)狀,分為淺、深兩層,深層的毛細(xì)淋巴管比淺層的毛細(xì)淋巴管粗大,最后匯合成淋巴管[1]。

心臟的淋巴管 心臟的淋巴管形態(tài)多樣,由毛細(xì)淋巴管直接匯集成的淋巴管管壁較薄,內(nèi)皮周圍有不規(guī)則和不連續(xù)的平滑肌層。沿著冠狀血管分支走行的淋巴管有較完整的平滑肌層,并有彈性纖維將其連于鄰近的結(jié)締組織。這些淋巴管在冠狀溝附近匯合成左、右心淋巴干[14,22]。與前室間支、左緣支和后室間支等伴行的淋巴管匯聚成左心淋巴干,在左心耳后方上行,經(jīng)肺動(dòng)脈干后面注入平主動(dòng)脈弓高度的氣管前淋巴結(jié)。由該淋巴結(jié)發(fā)出的輸出淋巴管向上至主動(dòng)脈的右后方,注入上腔靜脈和頭臂干之間的心淋巴結(jié)。在注入心淋巴結(jié)前,該輸出淋巴管通常分為兩個(gè)或多個(gè)分支,其中一支在變異時(shí)可向上經(jīng)右淋巴導(dǎo)管注入右靜脈角。右心淋巴干引流右半心的淋巴,沿主動(dòng)脈前面上行,注入左側(cè)氣管旁淋巴結(jié),最后經(jīng)胸導(dǎo)管注入左靜脈角[14,22,24]。

圖1 心臟淋巴管的分布(A)和淋巴引流方向(B)示意圖

Cui等[25]認(rèn)為心臟淋巴的引流是由心肌舒縮等引起的被動(dòng)性泵吸效應(yīng)。當(dāng)心肌舒張時(shí),心室內(nèi)血壓驅(qū)使淋巴從心內(nèi)膜下進(jìn)入心肌層。當(dāng)心肌收縮時(shí),心肌收縮的擠壓力又驅(qū)使淋巴從心肌層進(jìn)入心外膜下淋巴管,隨后通過(guò)心淋巴干注入局部淋巴結(jié)。但目前尚無(wú)確切的實(shí)驗(yàn)來(lái)證明這一觀點(diǎn)。

心臟淋巴管損傷對(duì)心血管疾病的影響 正常情況下,水和電解質(zhì)等經(jīng)毛細(xì)血管濾入心肌間隙,形成組織液,組織液中的水、脂肪和蛋白質(zhì)等物質(zhì)經(jīng)心臟淋巴管收集,再引流入血管,以保持組織液代謝的動(dòng)態(tài)平衡[2,26]。腫瘤、炎癥、外傷和缺血性心臟病等均可引起淋巴管閉塞[1],淋巴回流受阻,心肌間隙內(nèi)組織液積聚,從而導(dǎo)致心肌水腫、心包積液等[27],心肌水腫壓迫心的傳導(dǎo)系可誘發(fā)心律失常[23],導(dǎo)致心臟功能障礙,而心肌收縮能力的下降又會(huì)加重心肌水腫[1]。近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)心臟淋巴管除了可以維持心肌間壓力和防止組織水腫以外,也與動(dòng)脈硬化、間質(zhì)纖維化等多種心血管疾病的病理變化及發(fā)展有關(guān)[2]。心臟淋巴管損傷,代謝產(chǎn)物堆積,易于引起成纖維細(xì)胞增殖,導(dǎo)致心肌梗死后纖維化的發(fā)生[14];冠狀血管內(nèi)膜代謝物積聚引起動(dòng)脈硬化[2],粥樣斑塊的脫落導(dǎo)致心肌缺血,進(jìn)一步形成心肌梗死和纖維化,從而影響心臟功能(圖2)。

圖2 心臟淋巴管損傷對(duì)心血管疾病的影響

心臟淋巴管新生與心血管疾病的預(yù)后

心臟淋巴管與心肌梗死 心肌梗死后的心肌重建過(guò)程依次經(jīng)過(guò)心肌壞死、肉芽形成和纖維化等階段。2007年,Ishikawa等[28]報(bào)道在心肌梗死后早期未發(fā)現(xiàn)淋巴管新生,其新生時(shí)間晚于血管新生。在肉芽形成早期,淋巴管在梗死邊緣從已存在的淋巴管以出芽方式開(kāi)始新生,但對(duì)于這些新生淋巴管的內(nèi)皮細(xì)胞來(lái)源尚不清楚。在纖維化和疤痕形成期,由于血管減少,主要依賴新生的淋巴管引流組織液和蛋白質(zhì)。冠狀血管阻塞引起心肌梗死后,淋巴回流受阻,可加重心肌組織損傷。由于透明質(zhì)酸和硫酸軟骨素等黏性物質(zhì)的積聚,易于引起成纖維細(xì)胞增殖,導(dǎo)致心肌梗死后纖維化的發(fā)生[14]。2010年,Cui等[25]提出心肌梗死后淋巴回流得到改善可減輕間質(zhì)水腫,有效排出缺氧后的組織代謝產(chǎn)物,從而改善心臟功能。促進(jìn)淋巴管新生可能成為治療心肌梗死的一項(xiàng)理想措施[29]。

2011年,Park等[30]在急性心肌梗死后移植骨髓源性內(nèi)皮祖細(xì)胞,并未發(fā)現(xiàn)這些細(xì)胞參與梗死邊緣區(qū)淋巴管的新生,但水腫減輕,纖維化減弱,心肌收縮功能得到改善。令人感興趣的研究發(fā)現(xiàn),內(nèi)皮祖細(xì)胞能夠分化為淋巴管內(nèi)皮細(xì)胞[12-13,31]。Park等[30]未發(fā)現(xiàn)內(nèi)皮祖細(xì)胞參與淋巴管新生,可能是因?yàn)樾募恿馨凸軘?shù)目過(guò)少,而移植的細(xì)胞數(shù)目也較少所造成的。2015年,Klotz等[20]提出小鼠心肌梗死后給予血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子-C(vascular endothelial growth factor C,VEGF-C)可顯著地增強(qiáng)淋巴管新生,心臟功能得到明顯改善。2016年,Henri等[32]觀察到在大鼠心肌梗死后心肌注射納米材料結(jié)合的VEGF-C可以顯著地促進(jìn)淋巴管新生,減輕心肌水腫,緩解炎癥和纖維化程度,改善心臟功能。這些研究證明淋巴管新生有利于心肌梗死后心臟功能的恢復(fù)。然而,細(xì)胞移植是否參與淋巴管新生,以及采用何種方式能更有效地促進(jìn)心臟淋巴管新生有待進(jìn)一步研究。

心臟淋巴管與動(dòng)脈硬化 心臟淋巴管可能與冠狀動(dòng)脈粥樣硬化的預(yù)后有關(guān),但其作用機(jī)制尚不明確。Nakano等[33]報(bào)道冠狀動(dòng)脈粥樣硬化時(shí)淋巴管新生較少,血管壁內(nèi)組織液積聚,影響氧氣供應(yīng)和微循環(huán),可能導(dǎo)致粥樣斑塊的破裂和脫落。促進(jìn)淋巴管新生是否可以延緩動(dòng)脈硬化發(fā)展,目前尚不清楚。Xu等[34]認(rèn)為動(dòng)脈硬化引起血管損傷時(shí),釋放多種因子促進(jìn)血管新生和淋巴管新生。新生的淋巴管輸送炎性細(xì)胞和細(xì)胞因子至淋巴結(jié),炎性細(xì)胞在淋巴結(jié)內(nèi)因致敏而被激活,隨后經(jīng)淋巴管回流至血液循環(huán)。這些被激活的炎性細(xì)胞又可通過(guò)血液循環(huán)被再輸送至損傷部位。這樣,血管和淋巴管因炎癥而組成了一個(gè)免疫應(yīng)答環(huán)路。炎性細(xì)胞和細(xì)胞因子的功能被逐漸放大,導(dǎo)致粥樣硬化、持續(xù)性內(nèi)膜增生和血管重構(gòu)等。這些研究表明淋巴管新生參與了動(dòng)脈硬化的病理發(fā)展過(guò)程,然而關(guān)于心臟淋巴管在動(dòng)脈硬化發(fā)生發(fā)展過(guò)程中的具體作用機(jī)制,目前尚未見(jiàn)有確切的實(shí)驗(yàn)依據(jù)證實(shí)。

心臟淋巴管與心臟手術(shù)后并發(fā)癥 心臟手術(shù)后淋巴管損傷所引起的心律失常很少引起人們的注意。Lupinski等[23]發(fā)現(xiàn)淋巴管損傷后心臟淋巴淤滯,組織水腫,間質(zhì)壓力升高。心電圖出現(xiàn)類似心肌缺血樣的Q波、ST段改變和T波異常,進(jìn)而發(fā)生心律失常。這些改變可能與淋巴水腫引起的缺血有關(guān)。由于主動(dòng)脈根部脂肪墊內(nèi)有引流竇房結(jié)附近淋巴的右心淋巴干通過(guò),該淋巴干損傷可引起心房顫動(dòng)和心臟功能障礙等并發(fā)癥[35]。因此,心臟手術(shù)時(shí)應(yīng)注意保護(hù)好主動(dòng)脈根部脂肪墊內(nèi)的淋巴管,以減少術(shù)后心律失常等并發(fā)癥的發(fā)生[23]。心肌收縮是心肌層淋巴回流的決定因素[25],對(duì)心臟淋巴管的新生也有影響[36],淋巴管受損后引起心肌收縮能力的降低,從而加重了心臟手術(shù)后心肌水腫,可進(jìn)一步導(dǎo)致心室功能障礙[1]。心外膜淋巴液的滲出可能產(chǎn)生心包腔積液[2]。心臟移植手術(shù)后,淋巴管受損引起心肌損傷和冠狀血管病變,是導(dǎo)致心臟移植手術(shù)失敗的重要原因之一[37]。然而,淋巴管過(guò)度新生可引起心臟移植后的免疫排斥反應(yīng)[38]。因此,心臟手術(shù)時(shí)淋巴管的損傷對(duì)于手術(shù)預(yù)后產(chǎn)生影響。關(guān)于淋巴管新生對(duì)于不同并發(fā)癥的作用及其機(jī)制有待于進(jìn)一步研究。

以上研究表明,心臟淋巴回流受阻是引起組織水腫、炎癥發(fā)生、纖維化、心律失常等病理變化的重要因素。心臟淋巴管新生和功能恢復(fù)可促進(jìn)心血管功能的改善,有利于心臟疾病的轉(zhuǎn)歸。然而,有關(guān)心臟淋巴管新生的細(xì)胞分子生物學(xué)機(jī)制,譬如淋巴管新生時(shí)的細(xì)胞來(lái)源、淋巴管新生對(duì)動(dòng)脈硬化和心臟移植的影響、細(xì)胞移植是否參與心肌梗死后的淋巴管新生等,目前尚未明確。至今為止,對(duì)心臟淋巴管新生的認(rèn)識(shí)仍然有限,有待于深入研究。

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Cardiac lymphangiogenesis and its relation to prognosis of cardiovascular diseases

ZHANG Hai-feng, TAN Yu-zhen, WANG Hai-jie△

(DepartmentofHumanAnatomyandHistoembryology,ShanghaiMedicalCollege,FudanUniversity,Shanghai200032,China)

Physiopathological effects of cardiac lymphatics have been neglected for many years.Recently research on cardiac lymphatics increases greatly following discovering of specific markers of lymphatic endothelial cells such as vascular endothelial growth factor receptor 3 (VEGFR-3),lymphatic vessel endothelial hyaluronan recepotor 1 (LYVE-1),prospero homeobox protein 1 (Prox-1) and podoplanin.Cardiac lymphatics drain lymph and balance the fluid metabolism.Dysfunction of the lymphatic vessels contributes to lymphedema,atherosclerosis,arrhythmia and fibrosis.It is significant to explore physiopathological effects of cardiac lymphatics for treatment of myocardial infarction,improvement of cardiovascular functions and prevention of complication after heart surgery.This review summarizes development and distribution of cardiac lymphatics and their relation to prognosis of cardiovascular diseases.

lymphatic vessels; heart; lymphangiogenesis; myocardial infarction

國(guó)家自然科學(xué)基金(81270200,81470385);高等學(xué)校博士學(xué)科點(diǎn)專項(xiàng)科研基金(20130071110080)

R322.2+6

B

10.3969/j.issn.1672-8467.2017.01.018

2016-05-06;編輯:王蔚)

△Corresponding author E-mail:hjwang@shmu.edu.cn

*This work was supported by the National Natural Science Foundation of China (81270200,81470385) and the Scientific Research Foundation of State Education Commission (20130071110080).