王樂，肖長義

(三峽大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院中心實驗室，湖北宜昌443003)

HPV感染與人類學(xué)相關(guān)因素的研究進(jìn)展

王樂，肖長義

(三峽大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院中心實驗室，湖北宜昌443003)

人乳頭瘤病毒(HPV)是引起宮頸癌的重要致病因素，弄清HPV在人群中的感染流行與人類學(xué)相關(guān)因素之間的關(guān)系也一直是人們關(guān)注的問題。我們通過文獻(xiàn)總結(jié)發(fā)現(xiàn)，不同的地區(qū)，年齡與HPV的檢出率及多型別檢出率的趨勢不同。大部分地區(qū)呈現(xiàn)出隨著年齡的增長，HPV感染率呈現(xiàn)出兩頭高中間低，雙峰分布的特點。妊娠數(shù)與HPV檢出率及多型別檢出率也可出現(xiàn)多種相關(guān)性。大致呈現(xiàn)出未生育者的感染率高于生育者的感染率。已生育者，生育數(shù)越多，感染率越高。對于大多數(shù)人群，性伴侶數(shù)越多其HPV檢出率及多型別檢出率也越高。不同的種族的HPV檢出率及HPV多型別感染檢出率有較大的差異。

人類乳頭瘤病毒；人類學(xué)因素；年齡；妊娠

人乳頭瘤病毒(human papillomavirus，HPV)作為引起宮頸癌的重要致病因素，多年來，關(guān)于HPV在人群中的感染流行與人類學(xué)相關(guān)因素之間的關(guān)系，如年齡、性伴侶數(shù)、妊娠及種族等，一直是領(lǐng)域里的研究熱點，并已經(jīng)積累了相當(dāng)豐富的研究成果。但是，仍然存在諸多問題有待弄清，尤其是在確定HPV感染與宮頸癌發(fā)生高危人群之間關(guān)系方面，仍然沒有達(dá)成統(tǒng)一的共識。本文擬就上述相關(guān)問題的近期研究進(jìn)展作一綜述，并作相應(yīng)的討論。

1 與年齡之間的關(guān)系

Camargo等[1]對2110名哥倫比亞婦女進(jìn)行了8個型別的HPV感染情況研究，發(fā)現(xiàn)隨著年齡的增長，各年齡組HPV總檢出率均較高，組間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，但多重感染的檢出則是呈現(xiàn)了兩頭高、中間低的雙峰現(xiàn)象。結(jié)果顯示，897例HPV DNA陽性，陽性率為49.6%，581例為共感染，占HPV陽性檢出的64.8%。對各年齡段的感染情況和共感染的情況進(jìn)行分析，≤24歲組和≥55歲組最高，感染檢出率分別為52.0%和51.6%，HPV多重感染占比也最高，分別為70.4%和72.6%。第一高峰出現(xiàn)的原因為受試者的免疫清除率及自身狀況較成熟女性低，所以更容易發(fā)生HPV感染。而老年組感染率升高可能與群體的免疫力下降有關(guān)。

Liu等[2]在中國浙江省對15 267例婦科門診受檢者進(jìn)行研究，對收集到的細(xì)胞學(xué)標(biāo)本進(jìn)行常規(guī)宮頸液基細(xì)胞學(xué)檢測和普通的HPV篩查，用芯片雜交檢測對檢測到的HPV進(jìn)行18個HR-HPV和5個LR-HPV基因分型。研究發(fā)現(xiàn)HPV總檢出率及多型別感染檢出率呈雙峰年齡分布?？侶PV檢出率為22.8%(3 486/15 267)，其中HPV多重感染占HPV檢出的17.4%(604/3 486)。HPV總檢出率呈雙峰年齡分布，在≤20歲年齡組有一個峰值(55.7%，54/152)，而＞60歲年齡組(35.5%，54/152)又有一個峰值。多型別感染的雙峰性更明顯。研究者認(rèn)為形成≤20歲年齡組的檢出率高峰的原因可能是低年齡的女性有更多的性伴侶，同時也可能與針對HPV的免疫未形成有關(guān)；＞60歲年齡組的檢出率高峰可能與更年期前后生理與免疫的失調(diào)有關(guān)。

Otero-Motta等[3]對3 480例西班牙西北部的人群進(jìn)行研究，用低密度微排列法(low-density microarrays)進(jìn)行了35個HPV型別的分型檢測。根據(jù)其研究發(fā)現(xiàn)，HPV檢出率隨年齡的增長也大致呈現(xiàn)雙峰分布，20～29歲組最高，隨后隨著年齡的增長逐漸下降，在45～55歲組再次出現(xiàn)一個小高峰。共有891例HPV檢測陽性，總檢出率為20.3%。在891例HPV陽性受檢者中，49.8%為多重感染。20～29歲年齡組HPV檢出率最高為49.6%，30～39歲年齡組HPV檢出率為21.7%，40～54歲年齡組HPV檢出率為17.7%。各年齡組多型別感染檢出的構(gòu)成比比較，20～29歲組最高，占53.4%(236/442)，30～39歲組為47.2%，40～54歲組為44.9%。該研究顯示20～29歲組HPV總檢出率最高，隨著年齡的增長后逐漸降低，其原因可能是機(jī)體良好的免疫反應(yīng)對短暫的HPV感染產(chǎn)生了應(yīng)答。45～55歲出現(xiàn)的小高峰與更年期免疫力下降、HPV再感染及再活化有關(guān)。

也有一些文獻(xiàn)顯示，HPV感染率呈現(xiàn)單峰分布的特點，即感染高峰僅出現(xiàn)在青年階段。聶雙雙等[4]對成都地區(qū)2007-2011年間采集的9 399例臨床標(biāo)本的用反向點雜交法檢測顯示，陽性檢出率為36.94%。對2 751例HPV陽性的受檢者進(jìn)一步分析，≤20歲感染者占陽性檢出的14.39%，＞20～30歲感染者占陽性檢出的44.02%，＞30～40歲感染者占陽性檢出的25.30%，＞40歲感染者占陽性檢出的16.28%。HPV檢出的主要年齡階段在21～30歲，組間比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義，呈現(xiàn)單峰分布的特點，與上述調(diào)查的結(jié)果類似。Alhamlan等[5]對400例年齡25～65歲的女性進(jìn)行研究，其研究也顯示出單峰分布的特點，在25～29歲年齡組HPV多型別檢出率最高，隨著年齡的增加其HPV檢出率降低。同時Brogaard等[6]對1 577例老年婦女(40～50歲)和2 920例年輕女性(22～32歲)進(jìn)行7年前瞻性的研究，其研究顯示中老年婦女和年輕婦女的HPV感染率分別為6.4%和10.7%，研究中老年婦女也沒有出現(xiàn)高峰。這兩個大齡組沒有出現(xiàn)高峰的原因可能是受檢老年女性未達(dá)到現(xiàn)在定義的老年60歲有關(guān)。

同時也有文獻(xiàn)顯示與上述結(jié)果相反，即高峰僅出現(xiàn)在高齡組。Chen等[7]對48 559例中國潮州農(nóng)村婦女的宮頸細(xì)胞進(jìn)行收集，檢測是否有HR-HPV感染并確定其型別。研究將35～60歲每5歲分為一組，共分為五組，在35～55歲各段年齡組，檢出率為7.28%～7.88%，均低于總檢出率的7.89%，且組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)；在55～60歲組的HR-HPV檢出率(9.39%，715/7 616)明顯高于其他組(P＜0.001)。研究者認(rèn)為，中老年婦女出現(xiàn)的HPV檢出高峰，可能是因為在絕經(jīng)過渡期由生理及免疫紊亂造成的激素波動，引起HPV持續(xù)感染或者潛伏HPV再激活，使HPV檢出率出現(xiàn)一個高峰。而出現(xiàn)單峰可能是該研究所選取的研究對象的年齡偏大有關(guān)。

Pista等[8]對2 326例葡萄牙本土、年齡18～64歲、來自于婦產(chǎn)科門診和性病門診婦女的宮頸標(biāo)本進(jìn)行了HPV感染及型別情況進(jìn)行了調(diào)查。實驗結(jié)果顯示隨著年齡的增加，HPV的檢出率及多型別感染的檢出率基本保持隨年齡增加，比率逐漸下降的趨勢。18～19歲組和20～24歲組感染率(27.0%和28.8%)和多重感染率(35.1%和43.2%)最高，50～50歲組和60～64歲組感染率最低(5.7%和5.6%)，但60～64歲組多重感染為何突然達(dá)到45.5%(5/11)，研究者分析，可能與老年組HPV再活化有關(guān)，也可能與樣本量有限有關(guān)。

根據(jù)以上文獻(xiàn)可知，不同地區(qū)，HPV的總檢出率與多重感染檢出率與年齡有趨勢差異。在大部分地區(qū)表現(xiàn)出一定的雙峰分布特點。HPV的檢出率與年齡的關(guān)系仍需要進(jìn)一步研究才能得出。同時以上結(jié)果也提示我們要更好的預(yù)防HPV感染，可以在第一次HPV感染高峰前進(jìn)行HPV疫苗接種，以降低HPV感染率。在更年期前后進(jìn)行多次HPV篩查同時結(jié)合細(xì)胞學(xué)檢測，來減低宮頸癌的發(fā)生率。

2 與妊娠之間的關(guān)系

Soto等[9]對1 810例具有不同文化背景的來自哥倫比亞不同地區(qū)婦女的宮頸癌篩查標(biāo)本進(jìn)行了研究，研究發(fā)現(xiàn)隨著妊娠次數(shù)的增加，HPV的總檢出率明顯呈下降的趨勢，但多型別感染的比例未見明顯變化。HPV的總的檢出率為49.4%(894/1810)，在HPV陽性人群中，多重檢出率占65.2%(583/894)。對受檢者妊娠經(jīng)歷進(jìn)行分析，HPV檢出率：無者為58.6%(68/116)，1～2個者為48.9%(303/619)，3～4個者為50%(309/618)，≥4個者為22%(180/388)。多重檢出率：無者為63.2%(43/68)，1～2個者為65.7%(199/303)，3～4個者為63.4%(196/309)，≥4個者為67.2%(121/180)。該研究者分析認(rèn)為，研究中出現(xiàn)無生育者的HPV總檢出率較生育≥4個者高的情況，可能系無生育者存在更多的危險性性行為，例如在一生中有更多的性伴侶。同時無生育者也可能同時服用了激素類避孕藥以避免生育，而服用的雌激素和/或孕激素可能在增加新的HPV和/或HPV持續(xù)感染中有作用(例如，增加癌基因的表達(dá)及降低自身免疫應(yīng)答)，也有研究表明激素類避孕藥主要是增加了HPV的持續(xù)感染[10]。

Chaturvedi等[11]對5 871例有性生活的哥斯達(dá)黎加婦女用SPF10/LiPA25方法對HPV進(jìn)行25個型別的分型確定，結(jié)果：不同妊娠數(shù)組HPV感染率的檢出無明顯變化，但在多型別感染方面有差異。按妊娠經(jīng)歷劃分，多型別檢出率無者為41.5%(505/1 218)，1個者為26.7%(355/1 328)，2個者為22.1%(133/601)，≥3個者為31.4%(77/245)。與前一研究相比，其趨勢大致相同，隨著妊娠數(shù)目的增加，多型別的檢出率降低，無妊娠者HPV多型別感染高于其他組。

而一項來自尼日利亞的研究與前面的報道完全不同，Manga等[12]對209例在尼日利亞東北部岡貝進(jìn)行HPV篩查的女性進(jìn)行研究，檢出率為48.1%。結(jié)果，HPV檢出率未生育者為54.5%(6/11)，生育一胎者為15.4%(2/13)，多產(chǎn)者為35.6%(32/90)，更多產(chǎn)者為62.3%(48/77)，極多產(chǎn)者為80.0%(12/15)。研究結(jié)果顯示，未生育者的HPV檢出率較高，且隨著妊娠數(shù)的增加HPV檢出率越來越高。出現(xiàn)該現(xiàn)象的原因可能與該實驗樣本數(shù)不充足，存在抽樣誤差；同時也可能因為多次的生產(chǎn)，造成了宮頸的損傷，而宮頸的損傷進(jìn)一步增加了HPV感染的概率，最終導(dǎo)致隨著妊娠數(shù)的增加，HPV感染率出現(xiàn)了增加。

根據(jù)以上的文獻(xiàn)，我們可以得出結(jié)論；在妊娠數(shù)為零的婦女中，因為可能存在高風(fēng)險性行為；或長期使用避孕藥，引起激素變化等一系列原因致使HPV檢出率明顯高于其他組。而隨著妊娠數(shù)的增加，HPV檢出率無明顯變化，但是多次妊娠造成的宮頸損傷可能會增加HPV感染幾率，致使HPV檢出率增加。對于這種狀況，我們需要進(jìn)一步增加HPV知識的宣傳，加大HPV疫苗的覆蓋面，增加篩查力度，生產(chǎn)時保護(hù)產(chǎn)道等有利措施，以此來降低HPV感染率。

3 與性伴侶數(shù)量之間的關(guān)系

Winer等[13]對420例進(jìn)行HPV檢測，其結(jié)果顯示相對于6個月之內(nèi)無性伴侶的女性，擁有新的、臨時的、隨意的性伴侶或者同時擁有≥1位性伴侶，其感染高型別HPV的幾率大于2.81倍(95%CI，1.38～5.69倍)。Bannurah等[14]對537例埃塞爾比亞的婦女進(jìn)行混合捕獲DNA測試(Hybrid Capture 2 DNA test)，結(jié)果顯示：1位性伴侶、2位、≥3位HR HPV的檢出率分別為13%(55/414)、24%(25/106)、35%(6/17)。該研究同樣發(fā)現(xiàn)隨著性伴侶數(shù)目的增加，HR-HPV的檢出率上升。

Howell Jones等[15]的研究也顯示了相似的規(guī)律，隨著性伴侶數(shù)目的增加，HR HPV的檢出率上升。Howell Jones等[15]收集全英格蘭各地、年齡低于25歲的進(jìn)入全國衣原體篩查項目(NCSP)或骨盆腔感染預(yù)防項目(POPI)的一部分婦女殘余的外陰-陰道式子標(biāo)本，用HC2和Roche Linear Array(LA)HPV Genotyping Test進(jìn)行HPV DNA測試。結(jié)果，多型別HPV檢出率與多性伴侶高度相關(guān)，無論是NCSP各組(39.6%)，還是POPI組(25.4%)，多性伴侶者的HPV檢出率明顯高于單一性伴侶人群(27.2%和12.2%，P＜0.01)。

得出相似規(guī)律的還有Couture等[16]，他對220例在不同場地從事性工作的年輕女性(15～29歲)進(jìn)行HPV分型研究。過去的一個月調(diào)查者的HPV總檢出率及HPV多型別檢出率分別為：新的伴侶數(shù)≤5為31.3%(31/99)和9.1%(9/99)；新的伴侶數(shù)6～15為38.0%(27/71)和11.3%(8/71)；新的伴侶數(shù)≥16為65.3%(32/49)和40.0%(20/49)。該研究顯示隨著新增性伴侶數(shù)增加，其HPV總檢出率和多型別檢出率均增加。

以上研究都提示我們，隨著性伴侶數(shù)的增多，HPV的感染率增高。出現(xiàn)這一現(xiàn)象與受檢者的危險性性行為有關(guān)。性伴侶越多其HPV感染幾率也越大，多型別感染幾率也越大。

4 與種族之間的關(guān)系

Rettig等[17]對620例(79%)白人婦女和161例(21%)黑人婦女進(jìn)行研究，其結(jié)果顯示至少有三種HPV型別感染白人的感染率明顯低于黑人。出現(xiàn)這一現(xiàn)象的原因與黑人的行為習(xí)慣(如更多的性伴侶，更早的發(fā)生性交等)，兩者所處的生活環(huán)境的差別，兩者的文化教育程度的差異有關(guān)。

Moosa等[18]在巴林王國2010年10月和2011年11月間對571例門診患者進(jìn)行的相關(guān)研究。最終檢測571例患者中有57例(9.8%)HPV DNA檢測陽性，這57例中28例(4.9%)為單型別感染，15例(2.6%)為多型別感染，13例(2.3%)為未知別型別感染。巴林婦女的HPV陽性比例為6.7%(31/464)，非巴林婦女的HPV陽性比例為23.4%(25/107)。對其他相關(guān)風(fēng)險因素進(jìn)行調(diào)整后，研究者認(rèn)為，非巴林婦女感染HPV的風(fēng)險較巴林婦女高(調(diào)整比值比：3.7，95%CI：1.9～7.6，P=0.000 2)。出現(xiàn)這一現(xiàn)象是否與種族優(yōu)勢有關(guān)或者與種族自身的生活習(xí)慣有關(guān)還需進(jìn)一步研究證明。

Grimminger等[19]研究分析了2006-2008年年齡18～65歲的來自兩所鄉(xiāng)村美洲印第安人(AI)保留區(qū)診所的AI婦女(n=235)和同一地區(qū)的一所城鎮(zhèn)診所的白人婦女(n=246)宮頸標(biāo)本內(nèi)HPV存在的狀況。共檢測36個型別的HPV。AI婦女HPV感染的陽性率相對于白人更高(42%vs23%，P＜0.001)，且包括更多的混合感染(19%vs7%，P=0.001)。使AI的HPV陽性率較白人高，考慮社會學(xué)因素，土著人表現(xiàn)出與多重感染高關(guān)聯(lián)，可能歸于本民族的文化特性(如性活動開始的早，性傳播疾病的預(yù)防少)。此外，還可能與不同種族和遺傳相關(guān)聯(lián)的行為上的差異(如HLA等位基因分布)有關(guān)。

李麗等[20]對883例新疆維吾爾族婦女進(jìn)行研究，研究發(fā)現(xiàn)新疆維吾爾族婦女的HPV檢出率明顯低于中國漢族女性。結(jié)果，883例研究對象總HPV檢出率為8.27%(73/883)。這一結(jié)果可能與維吾爾族人群特定的宗教信仰與生活方式有關(guān)(維吾爾族很少與外族通婚，HPV感染率很少受到其他民族的影響)，也可能與維吾爾族男性出生后均接受包皮環(huán)切減少了HPV的感染有關(guān)，同時也可能與種族因素以外的因素有關(guān)。

不同種族HPV感染率及HPV多型別感染率存有較大差異，可能的原因包括不同種族對HPV的易感性存在差異，也可能還包括不同種族的性行為習(xí)慣、生活方式和文化影響等。

5 小結(jié)

不同的地區(qū)、年齡與HPV的檢出率及多型別檢出率的趨勢不同。大部分地區(qū)呈現(xiàn)出隨著年齡的增長，HPV感染率呈現(xiàn)出兩頭高中間低，雙峰分布的特點。對于這種現(xiàn)象的出現(xiàn)是否與女性本身隨年齡變化而變化的激素水平有關(guān)，還需要研究人員進(jìn)一步的研究。

妊娠數(shù)與HPV檢出率及多型別檢出率也可出現(xiàn)多種相關(guān)性。大致呈現(xiàn)出未生育者的感染率高于生育者的感染率。已生育者，生育數(shù)越多，感染率越高。對于未生育者HPV感染率較生育者高這一現(xiàn)象，我們應(yīng)進(jìn)一步對未生育者進(jìn)行更深入的研究，了解其更多相關(guān)信息，從而對這一現(xiàn)象進(jìn)行合理的解釋。

對于大多數(shù)人群，性伴侶數(shù)越多其HPV檢出率及多型別檢出率也越高，結(jié)果基本符合流行病學(xué)規(guī)律。HPV感染可以通過HPV相關(guān)知識的普及及減少性伴侶數(shù)來降低HPV的感染。

不同種族的HPV檢出率及HPV多型別感染檢出率有較大的差異。這種種族差異現(xiàn)象首先要排除不同種族性行為習(xí)慣、生活方式和文化等對HPV感染的影響。有研究顯示同一族群的HPV型別之間可能有更高的共感染機(jī)會[21]。HPV感染與種族之間的關(guān)系可能還需更多、更精細(xì)化的研究予以證明。

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R711

A

1003—6350（2017）18—3016—04

2017-01-17)

10.3969/j.issn.1003-6350.2017.18.027

湖北省自然科學(xué)基金(編號：2011CDC002)

肖長義。E-mail：xiaochy@ctgu.edu.cn