陳云霞，李敏，陳曉香，張永娟

(廊坊市人民醫(yī)院呼吸科，河北 廊坊 065000)

慢性阻塞性肺疾病合并肺栓塞患者血漿N端腦鈉肽前體、D二聚體及纖維蛋白原水平監(jiān)測(cè)的臨床意義

陳云霞，李敏，陳曉香，張永娟

(廊坊市人民醫(yī)院呼吸科，河北 廊坊 065000)

目的探討聯(lián)合檢測(cè)血清中N端腦鈉肽前體(NT-proBNP)、D-二聚體(D-dimer)及纖維蛋白原(Fib)對(duì)慢性阻塞性肺疾病(COPD)合并肺栓塞(PE)患者的診斷價(jià)值。方法回顧性分析廊坊市人民醫(yī)院2011年2月至2015年6月收治的133例單純COPD患者（COPD組）和70例COPD合并PE患者（COPD+PE組）血清NT-proBNP、D-dimer及Fib水平，統(tǒng)計(jì)分析三項(xiàng)指標(biāo)在兩組間的差異及其與氧分壓的相關(guān)性。結(jié)果與COPD組比較，COPD+PE組患者的NT-proBNP[(2 800.00±1 424.55)pg/mL vs(1 842.75±813.8)pg/mL]、D-dimer[(1 297.77±445.59)ng/mL vs (745.26±258.62)ng/mL]及Fib[(6.83±1.27)g/L vs(4.01±0.92)g/L]水平均明顯增高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），且NT-proBNP、D-Dimer和Fib水平分別與患者的氧分壓呈負(fù)相關(guān)（r=-0.708、-0.697、-0.706，均P＜0.05）。結(jié)論COPD合并PE患者的血清NT-proBNP、D-Dimer和Fib水平增高，且與患者缺氧嚴(yán)重程度相關(guān)，其可作為臨床篩查COPD合并PE的無創(chuàng)指標(biāo)。

慢性阻塞性肺疾病；肺栓塞；N端腦鈉肽前體；D-二聚體；纖維蛋白原

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)是臨床常見疾病。臨床上經(jīng)常遇有頑固性右心衰竭、肺動(dòng)脈高壓、嚴(yán)重低氧血癥的患者，對(duì)其進(jìn)行肺動(dòng)脈血管成像(computed temography pulmonary angiography，CTPA)檢查后發(fā)現(xiàn)合并肺栓塞(pulmonary embolism，PE)。COPD是PE的危險(xiǎn)因素之一，COPD患者合并PE是非COPD患者的3～4倍[1]，且臨床癥狀與AECOPD相似，極易造成漏診而延誤治療，重者造成患者死亡。本文統(tǒng)計(jì)分析單純COPD和COPD合并PE患者的N端腦鈉肽前體(N-terminal pro-brain natriuretic peptide,NT-proBNP)、D-二聚體(D-dimer)、纖維蛋白原(Fibrinogen，F(xiàn)ib)、氧分壓(oxygen pressure，PO2)水平，以及NT-proBNP、D-dimer、Fib分別與PO2的關(guān)系，從而探討聯(lián)合檢測(cè)血清中NT-proBNP、D-dimer及Fib在COPD合并PE診斷中的價(jià)值，為臨床更簡便、無創(chuàng)的診斷COPD合并PE提供可行的方法。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2011年2月至2015年6月我院收治的203例COPD患者的臨床資料。COPD診斷符合2013年中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸分會(huì)制定的《COPD診治指南》[2]；PE診斷符合2001年中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病分學(xué)會(huì)制定的《肺血栓栓塞癥的診斷與治療指南(草案)》[3]。203例患者中男性107例，女性96例，年齡38～94歲，平均(66±13)歲。經(jīng)CTPA檢查單純COPD133例(COPD組)，男性70例，女性63例；年齡38～94歲，平均(66±13)歲。合并PE 70例(COPD+PE組)，男性37例，女性33例；年齡39～90歲，平均(67±12)歲。兩組患者的性別、平均年齡比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。排除腫瘤、遺傳性疾病、近兩個(gè)月內(nèi)外傷/手術(shù)、左心衰竭、行有創(chuàng)機(jī)械通氣以及資料不完整者。

1.2 儀器與試劑 NT-proBNP和D-dimer測(cè)定采用免疫熒光法，應(yīng)用梅里埃mini-Vidas全自動(dòng)酶標(biāo)儀及其配套試劑盒；Fib測(cè)定采用磁珠凝固法，應(yīng)用Stago-compact全自動(dòng)凝血分析儀及其配套試劑盒；PO2采用同電極測(cè)定原理，應(yīng)用GEM Premier3000血?dú)鈾C(jī)及其配套試劑盒。

1.3 方法 患者入院第一時(shí)間采血送檢D-dimer、NT-proBNP、Fib及動(dòng)脈血?dú)?。NT-proBNP用STT50C促凝管采血，D-dimer及Fib用3.2%檸檬酸鈉抗凝，動(dòng)脈血?dú)鈶?yīng)用BD預(yù)設(shè)型動(dòng)脈血?dú)忉槨Ｗ≡浩陂g行心臟超聲及CTPA檢查。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS19.0統(tǒng)計(jì)軟件包進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料經(jīng)單樣本K-S檢驗(yàn)符合正態(tài)分布，以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，相關(guān)分析采用雙變量Pearson分析，計(jì)數(shù)資料構(gòu)成比采用χ2檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組患者的NT-proBNP、D-dimer、Fib、PO2水平比較 COPD+PE組患者的血清NT-proBNP、D-dimer、Fib水平較單純COPD組顯著增高，PO2顯著下降，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，見表1。

表1 兩組患者的NT-proBNP、D-dimer、Fib、PO2水平比較(±s)

表1 兩組患者的NT-proBNP、D-dimer、Fib、PO2水平比較(±s)

注：1 mmHg=0.133 kPa。

組別COPD組COPD+PE組t值P值例數(shù)133 70 NT-proBNP(pg/mL) 1 842.75±813.83 2 800.00±1 424.55 8.317 0.004 D-dimer(ng/mL) 745.26±258.62 1 297.77±445.59 4.456 0.036 Fib(g/L) 4.01±0.92 6.83±1.27 4.729 0.031 PO2(mmHg) 73.69±11.06 59.06±8.13 5.127 0.025

2.2 NT-proBNP、D-dimer、Fib水平與PO2水平相關(guān)性 相關(guān)性分析顯示，患者血清NT-proBNP、D-dimer、Fib水平均與PO2水平呈負(fù)相關(guān)，見表2。

表2 NT-proBNP、D-dimer、Fib水平與PO2水平相關(guān)性(±s)

表2 NT-proBNP、D-dimer、Fib水平與PO2水平相關(guān)性(±s)

臨床指標(biāo) 數(shù)值PO268.65±12.29(mmHg) r值P值NT-proBNP(pg/mL) D-dimer(ng/mL) Fib(g/L) 2 172.84±1 155.00 999.70±419.56 5.13±1.09 -0.708 -0.697 -0.706 0.013 0.024 0.016

3 討 論

COPD是臨床常見疾病，患者因長期缺氧和慢性炎癥導(dǎo)致肺血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷、肺血管彌漫性痙攣和肺動(dòng)脈高壓，同時(shí)因繼發(fā)性紅細(xì)胞增多癥導(dǎo)致血液粘稠度增加，形成COPD高凝狀態(tài)。COPD的高凝狀態(tài)是PE的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。Rizkallah等[4]Meta分析發(fā)現(xiàn)，19.9%COPD患者的咳嗽、呼吸困難等表現(xiàn)可能由PE誘發(fā)；王同生等[5]發(fā)現(xiàn)33.2%無法解釋病因的AECOPD由PE誘發(fā)；而王辰等[6]報(bào)道AECOPD死亡患者尸檢89.8%病例有肺動(dòng)脈原位血栓形成。本研究COPD合并PE的發(fā)病率為34.48%，但部分危重患者因嚴(yán)重血流動(dòng)力學(xué)障礙及機(jī)械通氣等因素不能完成CPTA檢查未統(tǒng)計(jì)在內(nèi)，故COPD合并PE的實(shí)際發(fā)病率可能更高。合并PE的COPD患者死亡率顯著高于單純COPD患者。Zvezdin等[7]對(duì)43例24 h內(nèi)死亡的AECOPD急診患者尸檢結(jié)果發(fā)現(xiàn)，其中8例死于PE。CTPA是診斷PE的金標(biāo)準(zhǔn)，但因?yàn)樾枰釀?dòng)患者、應(yīng)用碘造影劑、高費(fèi)用等因素造成CTPA在臨床實(shí)際應(yīng)用受限。因此篩查診斷COPD合并PE的血清學(xué)指標(biāo)，對(duì)于及早診斷治療、改善預(yù)后、減少死亡率等有著重大意義。

BNP是一種具有強(qiáng)大利鈉、利尿、擴(kuò)張血管等生物活性的肽類激素，當(dāng)心室的壓力與容量負(fù)荷增高時(shí)，血清BNP水平可迅速增高。臨床多以檢測(cè)NT-ProBNP水平來反應(yīng)血清BNP水平。Ozdemirel等[8]發(fā)現(xiàn)NT-proBNP與COPD患者右心功能不全程度正相關(guān)，且與COPD患者的活動(dòng)受限程度相關(guān)。本研究結(jié)果顯示，COPD+PE組患者血漿NT-Pro BNP水平較單純COPD組明顯升高(P=0.004)，提示COPD合并PE患者較單純COPD患者右心負(fù)荷更重。這與COPD患者在長期缺氧和反復(fù)肺部感染導(dǎo)致肺血管重塑基礎(chǔ)上，PE致有效肺血管床進(jìn)一步減少、V/Q嚴(yán)重失調(diào)后加重的低氧血癥使肺血管痙攣、右心后負(fù)荷進(jìn)一步增加有關(guān)。另外低氧、代償性紅細(xì)胞增生等可刺激心肌細(xì)胞合成與分泌更多BNP[9]；肺微循環(huán)血管網(wǎng)的破壞使BNP降解減少[9]，導(dǎo)致血清NT-proBNP水平增高。本研究發(fā)現(xiàn)NT-ProBNP水平與氧分壓水平呈負(fù)相關(guān)(r=-0.708，P=0.013)，提示高NT-proBNP水平COPD患者病情更重。

D-dimer是交聯(lián)纖維蛋白降解產(chǎn)物，血栓形成繼發(fā)纖溶使其血清濃度升高。COPD患者因長期低氧、慢性炎癥、血管內(nèi)皮損傷等致前血栓狀態(tài)[9]，且常伴有微血管原位血栓形成[6]，D-dimer水平高于正常人。但當(dāng)明確合并血栓性疾病時(shí)，血清D-dimer水平進(jìn)一步增高[5，10]。Evrim等[11]對(duì)148例COPD患者研究發(fā)現(xiàn)，沒有合并PE時(shí)，36%COPD患者D-dimer水平高于正常參考值500 μg/L，當(dāng)合并PE時(shí)，其D-dimer的平均水平高達(dá)2 380 μg/L，通過ROC曲線得出的診斷界值為950 μg/L。本研究發(fā)現(xiàn)，COPD+PE組患者D-dimer水平明顯高于單純COPD組(P=0.031)。因此以普通人群的標(biāo)準(zhǔn)D-dimer＞500 μg/L為界值篩查COPD合并PE敏感性顯著降低，但當(dāng)D-dimer水平顯著增高時(shí)，需高度警惕合并PE。所以D-dimer的陰性排除價(jià)值高于其陽性預(yù)測(cè)價(jià)值。建議對(duì)D-dimer顯著增高的COPD患者行CTPA檢查或無禁忌情況下抗凝治療以期改善預(yù)后、降低死亡率。本研究顯示D-dimer水平與氧分壓水平呈負(fù)相關(guān)(r=-0.697，P=0.024)，說明D-dimer在一定程度上反映COPD的嚴(yán)重程度。

Fib即凝血因子I，其主要生理作用是參與凝血過程。Fib同時(shí)也是一種急性期反應(yīng)蛋白，可作為氣道炎癥的判斷指標(biāo)。丹麥學(xué)者的研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)ib水平與COPD患者的FEV1呈負(fù)相關(guān)，與AECOPD住院率呈正相關(guān)，不受吸煙、年齡、性別、職業(yè)和近期呼吸道感染等因素的影響[12]。國內(nèi)的臨床研究結(jié)果也顯示COPD組患者Fib含量明顯高于正常對(duì)照組，并且AECOPD患者血漿Fib水平更高[13]。本研究結(jié)果顯示，COPD+PE組患者血漿Fib水平高于單純COPD組，且Fib水平與氧分壓水平呈負(fù)相關(guān)(r=-0.706，P=0.016)。分析原因，COPD合并PE較單純COPD患者缺氧更重，隨之而來的全身炎癥反應(yīng)及酸中毒程度更重，大量炎癥介質(zhì)釋放，F(xiàn)ib作為一種氣道炎癥的急性期反應(yīng)蛋白血清水平顯著增高；同時(shí)COPD合并PE患者炎癥反應(yīng)和酸中毒介導(dǎo)的血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷更重，內(nèi)皮下纖維及膠原暴露，激活凝血因子Ⅷ，啟動(dòng)內(nèi)源性凝血系統(tǒng)，F(xiàn)ib作為重要的凝血因子其血清水平顯著增高。

綜上所述，當(dāng)COPD合并PE時(shí)血清NT-proBNP、D-Dimer和Fib水平較單純COPD增高，可作為臨床篩查COPD合并PE的無創(chuàng)指標(biāo)，且與患者病情嚴(yán)重程度相關(guān)。今后我們將分析NT-proBNP、D-dimer、Fib在COPD合并PE患者的動(dòng)態(tài)變化，以及上述指標(biāo)與肺功能、活動(dòng)耐量、死亡率的關(guān)系，明確上述指標(biāo)與預(yù)后的相關(guān)性，以期更全面指導(dǎo)臨床。

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Clinical value of measuring NT-proBNP,D-dimer and Fib plasma level in chronic obstructive pulmonary disease patients with pulmonary embolism.

CHEN Yun-xia,LI Min,CHEN Xiao-xiang,ZHANG Yong-juan. Department of Respiratory Medicine,the People's Hospital of Langfang City,Langfang 065000,Hebei,CHINA

ObjectiveTo determine the value of measuring N-terminal pro-brain natriuretic peptide(NT-proBNP),D-dimer and Fibrinogen(Fib)in the chronic obstructive pulmonary disease(COPD)patients with pulmonary embolism(PE).MethodsThe plasma levels of NT-proBNP,D-dimer and Fib in 133 COPD patients(COPD group)and 70 COPD patients with PE(COPD+PE group)in the People′s Hospital of Langfang City from February 2011 to June 2015 were detected.The differences in three indexes between the two groups were statistically analyzed,and the correlation with partial pressure of oxygen was analyzed.ResultsThe levels of NT-proBNP,D-dimer,and Fib were significantly increased compared with those in COPD group,(2 800.00±1 424.55)pg/mL vs(1 842.75±813.83)pg/mL,(1 297.77± 445.59)ng/mL vs(745.26±258.62)ng/mL,(6.83±1.27)g/L vs(4.01±0.92)g/L,P＜0.05.The plasma levels of NT-proBNP,D-dimer and Fib were negatively correlated with PaO2(r=-0.708,-0.697,-0.706,all P＜0.05).ConclusionThe plasma levels of NT-proBNP,D-dimer and Fib are increased in COPD patients with PE and are related to the severity of hypoxia in patients,which could be used as a clinical noninvasive indicator for screening COPD with PE.

Chronic obstructive pulmonary disease(COPD);Pulmonary embolism;N-terminal pro-brain natriuretic peptide(NT-proBNP);D-dimer;Fibrinogen(Fib)

R563

A

1003—6350（2017）01—0023—03

2016-07-06)

河北省廊坊市科技支撐計(jì)劃（編號(hào)：2014-013009C）

陳云霞。E-mail：36504271@qq.com

10.3969/j.issn.1003-6350.2017.01.007