李艷 王曉蕾

·綜述與講座·

維生素D水平與2型糖尿病及大血管并發(fā)癥的研究進(jìn)展

李艷 王曉蕾

糖尿病(DM)的各種并發(fā)癥尤其是大血管病變(MVC)是導(dǎo)致DM患者殘疾、死亡的主要原因之一。VD(又稱鈣化醇)為一種類固醇激素，也是一種脂溶性維生素，是人體必需的營養(yǎng)物質(zhì)，不僅調(diào)節(jié)鈣磷代謝，還參與糖尿病、代謝綜合征、冠心病、高血壓、外周血管病等疾病的發(fā)生發(fā)展。近年研究表明，2型糖尿病患者普遍存在維生素缺乏，與DM患者M(jìn)VC的發(fā)生關(guān)系密切。綜合相關(guān)文獻(xiàn)顯示，維生素D對胰島β細(xì)胞具有保護(hù)作用，能夠調(diào)節(jié)細(xì)胞免疫及體液免疫，是維持正常胰島素分泌和糖耐量所必需的物質(zhì)；能抑制各種炎性因子的分泌，緩解炎性反應(yīng)，減少動脈內(nèi)皮損傷，降低心血管疾病尤其是大動脈粥樣硬化的發(fā)生。補充維生素D對2型糖尿病大血管并發(fā)癥的發(fā)生發(fā)展有防治作用。

2型糖尿??；并發(fā)癥；大血管病變；維生素D

糖尿病(diabetes mellitus，DM)患者合并大血管病變(macro-vascular complications,MVC)已成為DM患者致殘、致死的主要原因之一[1]。VD(又稱鈣化醇)為一種類固醇激素，也是一種脂溶性維生素，是人體必需的營養(yǎng)物質(zhì)，從食物中攝取，經(jīng)紫外線照射轉(zhuǎn)化為膽鈣化醇、麥角鈣化醇[2]。在人皮下脂肪組織含有維生素D3 原(7-脫氧膽固醇)，經(jīng)陽光紫外線照射后轉(zhuǎn)化為VD2和VD3，VD3再經(jīng)肝臟轉(zhuǎn)化為25(OH)VD3[25-hydroxyvitamin D3，25(OH)VD3]，之后在腎臟中羥化成為活性維生素D3[3]。活性VD通過干細(xì)胞內(nèi)特異性VD受體(VDR)結(jié)合而發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)[4]。因在血中25-(OH)VD3半衰期長，含量較高，故臨床通過測定血中25-(OH)VD3含量來推測VD的情況，25-(OH)VD3濃度應(yīng)為70～80 nmol/L[5]。臨床和流行病學(xué)表明，VD是DM的保護(hù)因素，2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus,T2DM)易發(fā)生VD缺乏[6]?，F(xiàn)將從下VD水平與T2DM患者M(jìn)VC并發(fā)癥關(guān)系研究進(jìn)展綜述如下。

1 VD與T2DM關(guān)系

研究表明，VD與T2DM的發(fā)生及并發(fā)癥呈負(fù)相關(guān)關(guān)系，VD在胰島β細(xì)胞、胰島素敏感度、胰島素抵抗(IR)及胰島細(xì)胞凋亡等方面均有作用，其對胰島具有保護(hù)作用，且為維持正常糖耐量和胰島素分泌所需的物質(zhì)基礎(chǔ)[7]。

1.1 VD與胰島β細(xì)胞 因VD葡萄糖受到刺激而引起胰島素反應(yīng)，但基礎(chǔ)胰島素不受影響，VD通過活化1，25-(OH)2VD3作用于胰島β細(xì)胞VDR發(fā)揮效應(yīng)[8]。Maestro等[9,10]證明了1，25(OH)2VD3對人胰島素受體基因有轉(zhuǎn)錄激活作用，胰島素受體基因增強中存在VD反應(yīng)成分。VDR存在于胰島β細(xì)胞，VD可以通過調(diào)節(jié)胰腺組織中VD依賴的鈣結(jié)合蛋白(DBP)及β細(xì)胞內(nèi)的VDR促進(jìn)分泌胰島素和β細(xì)胞合成[11]。VD激活是通過β細(xì)胞內(nèi)1-α-羥化酶作用實現(xiàn)，其間接效應(yīng)是通過β細(xì)胞調(diào)節(jié)細(xì)胞外鈣內(nèi)流、鈣濃度，胰島素分泌為鈣依賴的過程，故β細(xì)胞的分泌功能受到鈣內(nèi)流改變的影響[12]。

1.2 VD與胰島素抵抗(IR) VD缺乏使胰島素受體表達(dá)受到刺激，抑制胰島素分泌VD，增加胰島素對葡萄糖轉(zhuǎn)運，在胰島素敏感的組織中由VDR介導(dǎo)這一過程[13]，鈣為胰島素介導(dǎo)的細(xì)胞內(nèi)反應(yīng)介質(zhì)，在主要胰島素靶組織(脂肪組織、骨骼肌等)中鈣濃度減少會使受損胰島素信號傳導(dǎo)降低葡萄糖轉(zhuǎn)運體-4 的作用，導(dǎo)致外周IR[12]。25-(OH)VD3水平與胰島素敏感性相關(guān)，VD缺乏的個體IR和T2DM危險增高，總體脂含量與甲狀旁腺激素(PTH)、25-(OH)VD3有極強相關(guān)性，且在校正PTH后，仍與25-(OH)VD3相關(guān)[14]。骨骼肌有VDR存在，過氧化酶增殖物活化受體(PPAR)- 可調(diào)節(jié)脂肪酸代謝(主要為脂肪組織、骨骼肌)，VD直接激活PPAR-發(fā)揮抗脂肪形成作用，減少外周組織IR而調(diào)節(jié)IR，從而改善IR[15]。

1.3 VD與胰島素分泌 Norman等[16]實驗研究表明，VD缺乏可以抑制胰島素分泌。VD為生理條件下葡萄糖刺激胰島素分泌以及維持正常糖耐量的必需物質(zhì)，胰島β細(xì)胞存在活化的1，25-(OH)2VD3特異受體，胰島素分泌為鈣依賴的過程，非選擇性Ca2+通道由1，25-(OH)2VD3直接激活，使細(xì)胞外Ca2+進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，使細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度上升，影響β細(xì)胞分泌功能，而激活胰島細(xì)胞分泌胰島素[17]。VD影響胰島β細(xì)胞的功能,通過對鈣的作用調(diào)節(jié)胰島素敏感性[18],作用于葡萄糖刺激胰島素分泌，也可促進(jìn)胰島素受體表達(dá)，提高胰島素對葡萄糖轉(zhuǎn)運能力，調(diào)節(jié)細(xì)胞外Ca2+濃度，Ca2+經(jīng)細(xì)胞膜進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)而維持Ca2+動態(tài)平衡[19,20]。

1.4 VD與胰島素細(xì)胞凋亡 胰腺中存在胰島β細(xì)胞上有1，25-(OH)2VD3受體和VD路徑效應(yīng)器部分，VD依賴鈣結(jié)合蛋白為VD路徑效應(yīng)器部分存在形式，鈣結(jié)合蛋白可使胰島β細(xì)胞免受細(xì)胞因子損傷，避免胰島細(xì)胞凋亡[21]。

1.5 VD與與免疫反應(yīng) VD對免疫功能的有益作用，特別是在自身免疫性疾病。T2DM發(fā)病率與自身免疫呈負(fù)相關(guān)，通過控制細(xì)胞免疫、Th1/Th2細(xì)胞調(diào)節(jié)體內(nèi)體液動態(tài)平衡，因為Th1細(xì)胞促進(jìn)細(xì)胞免疫反應(yīng)，故使胰島β細(xì)胞自身免疫性受到損傷，因為Th2細(xì)胞促進(jìn)體液免疫，故抑制細(xì)胞免疫反應(yīng)，而1，25-(OH)2VD3可通過調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡及細(xì)胞免疫發(fā)揮作用[22]。Th1細(xì)胞因子胰島免疫過程或始動炎性反應(yīng)的級聯(lián)反應(yīng)，誘導(dǎo)一氧化氮合酶生成的氧自由基和一氧化氮過量，使胰島細(xì)胞內(nèi)脫氧核糖核酸功能和結(jié)構(gòu)破壞。VD抑制一氧化氮合酶活性，減少一氧化氮生產(chǎn)，從而保護(hù)胰島細(xì)胞[23]。VD可使細(xì)胞因子誘導(dǎo)的自身反應(yīng)性T細(xì)胞凋亡及胰島β細(xì)胞凋亡受到抑制[24]。VD是T細(xì)胞作用生理調(diào)節(jié)劑，可使免疫調(diào)節(jié)性T細(xì)胞恢復(fù)活性和T細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)受到抑制[25]。

2 VD與T2DM患者M(jìn)VC

活性VD是維持正常胰島素分泌和糖耐量所必需的物質(zhì)，對胰島β細(xì)胞具有保護(hù)作用，可降低血管疾病發(fā)生，減少動脈內(nèi)皮損傷，緩解炎性反應(yīng)[26,27]。1，25-(OH)2VD3可下調(diào)T2DM患者單核細(xì)胞中腫瘤壞死因子、白細(xì)胞介素IL-1(IL-1)、IL-8、IL-6表達(dá)，動脈壁慢性炎性反應(yīng)加速，證明了1，25-(OH)2VD3可調(diào)節(jié)患者單核細(xì)胞炎性反應(yīng)，抑制分泌炎性因子[28]。VDR廣泛分布于心肌細(xì)胞、內(nèi)皮及血管平滑肌等多種組織，25(OH)D3缺乏會影響粥樣硬化斑塊內(nèi)淋巴細(xì)胞、巨噬細(xì)胞作用，而加速動脈壁慢性炎性反應(yīng)[29]。當(dāng)VD濃度由25 nmol/L增加到75 nmol/L時，可增加胰島素敏感度50%，空腹血糖受損患者服用鈣和VD可預(yù)防空腹血糖增多，且3年內(nèi)減緩IR發(fā)展[30]。張耿等[31]將176例T2DM根據(jù)有無大血管病變(macro-vascular complications,MVC)分為單純T2DM組108例，T2DM合并MVC組68例，檢測常規(guī)生化指標(biāo)、血清25(OH)D3水平；分析T2DM患者發(fā)生MVC的獨立危險因素，結(jié)果表明T2DM合并MVC組病程、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、年齡、吸煙率及超敏C-反應(yīng)蛋白(hs-CRP)高于單純T2DM組(P<0.05)，25(OH)D3水平低于單純T2DM組(P<0.05)；多因素Logistic分析顯示，DM患者25(OH)D3為保護(hù)性因素，年齡、LDL-C、病程、吸煙史為MVC的危險因素；T2DM患者血25(OH)D3水平與DM病程、年齡呈負(fù)相關(guān)。說明MVC發(fā)生與血清25(OH)D3水平呈負(fù)相關(guān)，25(OH)D3水平降低是增加T2DM合并MVC的風(fēng)險。羅娜等[32]將189例T2DM患者根據(jù)有無MVC分為T2DM合并MVC組85例,單純T2DM組104例，正常對照組100例。3組常規(guī)生化指標(biāo)、血清25(OH)D3水平檢測，根據(jù)25(OH)D3水平由高到低按三分位法分為25(OH)D3高、中、低3組,比較3組動脈硬化的發(fā)生情況。T2DM合并MVC組、單純T2DM組血清25(OH)D3水平均低于正常對照組(P<0.05)；T2DM合并MVC組血清25(OH)D3水平低于單純T2DM組 (P<0.05);根據(jù)血清25(OH)D3水平由高到低進(jìn)行分組的3組患者的大動脈粥樣硬化的患病率分別為:14.29%、25.40%和48.73%,25(OH)D3中、高水平組患者大動脈粥樣硬化患病率低于25(OH)D3低水平組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P均<0.05)。說明MVC發(fā)生與血清25(OH)D3水平呈負(fù)相關(guān)，血清25(OH)D3水平升高可能降低T2DM合并MVC的風(fēng)險。戴福仁等[33]將400例T2DM患者根據(jù)有無MVC分為T2DM合并MVC組184例,單純T2DM組216例，正常對照組100例(同期來本院體檢的100例健康者)。收集3組臨床資料,血清25(OH)D3水平、常規(guī)生化指標(biāo)檢測;根據(jù)25(OH)D3水平,將DM患者分為不伴維生素D缺乏組和伴維生素D缺乏組,對2組MVC發(fā)生情況進(jìn)行對照觀察。T2DM合并MVC組、單純T2DM組DM血清25(OH)D3濃度、病程、年齡組間比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05); 單純T2DM組血清25(OH)D3水平高于T2DM合并MVC組 (P<0.05); 健康對照組血清25(OH)D3水平高于單純T2DM組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05); 不伴有維生素D缺乏糖尿病組MVC發(fā)生率低于伴維生素D缺乏T2DM組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05); 年齡、25(OH)D3、DM病程、吸煙史進(jìn)入回歸方程，結(jié)果顯示年齡、DM病程、吸煙史為T2DM合并MVC的危險因素,血維生素D為保護(hù)性因素;T2DM病程、年齡與血25(OH)D3水平呈負(fù)相關(guān)。說明T2DM合并MVC發(fā)生與血清25(OH)D3水平呈明顯負(fù)相關(guān),血清25(OH)D3水平升高可能降低T2DM合并MVC的風(fēng)險。陳露文[34]將100例T2DM患者根據(jù)有無MVC分為T2DM合并MVC組53例,單純T2DM組47例，檢測2組血清25(OH)D3水平。T2DM組血清25(OH)D3水平高于T2DM合并MVC組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。2組年齡、吸煙史、T2DM病程比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05);將T2DM病程、年齡、吸煙史進(jìn)行多因素回歸分析，結(jié)果顯示T2DM病程、年齡、吸煙史為MVC的危險因素,25(OH)D3為MVC的保護(hù)因素(P<0.05);T2DM患者血清25(OH)D3水平與T2DM病程、年齡呈負(fù)相關(guān)(P<0.05)。說明血清25(OH)D3水平是T2DM患者M(jìn)VC的保護(hù)性因素。

3 VDR與T2DM患者M(jìn)VC

Ortlepp等[35]發(fā)現(xiàn)VDRB等位基因與T2DM發(fā)病有密切相關(guān)性，VDR等位基因中BsmI多態(tài)性與體外基因轉(zhuǎn)錄改變相關(guān)，與體內(nèi)腸道鈣吸收減少及降鈣素、甲狀旁腺激素升高具有相關(guān)性，使脂肪細(xì)胞內(nèi)鈣濃度升高而脂肪增加，需要分泌胰島素更多。VDR促進(jìn)胰島素分泌，隨著胰腺細(xì)胞內(nèi)VDR改變而胰島素分泌改變，故胰島細(xì)胞、脂肪細(xì)胞疊加效應(yīng)致T2DMIR更高[36]。

VD是維持正常胰島素分泌和糖耐量所必需的物質(zhì)，對胰島β細(xì)胞具有保護(hù)作用，具有調(diào)節(jié)鈣磷代謝、降低心血管疾病發(fā)生、促進(jìn)鈣磷吸收、減少動脈內(nèi)皮損傷、緩解炎性反應(yīng)的作用，還具有內(nèi)分泌、免疫調(diào)節(jié)、生殖、神經(jīng)、外胚層組織生產(chǎn)等功能[37]。VD缺乏與T2DM發(fā)病機制有關(guān)。1，25(OH)2VD3在T2DM發(fā)病過程中起著重要作用，因此T2DM及其并發(fā)癥的預(yù)防及治療研究VD對糖代謝的影響及胰島素敏感性具有重要臨床意義。補充VD可預(yù)防T2DM發(fā)生，T2DM進(jìn)程延緩，減少心血管疾病發(fā)生危險系數(shù)，尤其對T2DM高危人群作用明顯。VD作用機制主要與改善周圍組織胰島β細(xì)胞功能、胰島素敏感性，減輕全身性炎性反應(yīng)有關(guān)，其具體作用機制仍需進(jìn)一步深入研究。

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066400 河北省盧龍縣醫(yī)院內(nèi)三科(李艷);秦皇島軍工醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科(王曉蕾)

R 587.1

A

1002-7386(2017)07-1072-04

2016-10-20)