劉家莉，唐小葵

(重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院呼吸內(nèi)科，重慶 400016)

結(jié)締組織疾病(Connective tissue disease，CTD)包含系統(tǒng)性紅斑狼瘡(Systemic lupus erythematosus，SLE)、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(Rheumatoid arthritis，RA)、系統(tǒng)性硬化病(Systemic sclerosis，SSc)、干燥綜合征(Sjogren syndrome，SS)、多發(fā)性肌炎/皮肌炎(Polymyositis/Dermatomyositis，PM/DM)等，常致多器官臟器受損。累及呼吸系統(tǒng)[1]最常表現(xiàn)為間質(zhì)性肺疾病(Interstitial lung disease，ILD)。CTD合并ILD稱為結(jié)締組織疾病相關(guān)性間質(zhì)性肺疾病(CTD-ILD)。引起ILD的病因繁多、預(yù)后差異大，臨床對CTD-ILD的認(rèn)識、診治也存在不足，而近年來CTD-ILD的發(fā)病率及死亡率較高，提高對該病的治療認(rèn)識十分必要，現(xiàn)就CTD-ILD的研究進展綜述如下。

1 CTD-ILD的病理學(xué)特點

CTD的病理基礎(chǔ)是結(jié)締組織和血管受到炎癥細(xì)胞的慢性浸潤，可累及全身各個系統(tǒng)，因肺臟含有豐富的膠原和血管，成為最易受累的器官。CTD為免疫損傷介導(dǎo)的肺泡炎，通過激活巨噬細(xì)胞釋放炎性介質(zhì)作用于成纖維母細(xì)胞產(chǎn)生大量膠原纖維及細(xì)胞外基質(zhì)，引起肺組織結(jié)構(gòu)破壞、纖維組織增生，造成彌漫性肺間質(zhì)纖維化和蜂窩肺，預(yù)后差，部分患者最終因呼吸衰竭而死亡。

美國胸科學(xué)會和歐洲呼吸學(xué)會(ATS/ERS)提出特發(fā)性間質(zhì)性肺炎(IIP)病理分型可用于CTD-ILD，2013年重新修訂的IIP分類[2]提出主要的IIP有特發(fā)性肺纖維化(IPF)、非特異性間質(zhì)性肺炎(NSIP)、隱源性機化性肺炎(COP)、脫屑性間質(zhì)性肺炎(DIP)等，罕見的有淋巴細(xì)胞性間質(zhì)性肺炎(LIP)、特發(fā)性胸膜肺實質(zhì)彈力纖維增生癥(IPPF)，以及不能分類的IIP。每種病理類型在不同的CTD-ILD中均可出現(xiàn)，同一患者可同時存在兩種及以上病理類型。CTD-ILD病理類型[3]中NSIP最常見，其次為UIP。SSc、PM/DM和MCTD以NSIP常見，RA以UIP為主，OP好發(fā)于RA和PM/DM，彌漫性肺泡損傷(DAD)常見于SLE和PM/DM。早期報道[4]LIP于SS-ILD常見，近年NSIP較多。由于NSIP是CTD-ILD的常見類型，當(dāng)出現(xiàn)這種病理改變時應(yīng)注意篩查CTD。

2 CTD與ILD的相關(guān)性

不同CTD-ILD的發(fā)生率[3，5-6]有差異，SSc約45%～75%，MCTD、RA、PM/DM、SS分別約65%、40%、35%和25%。SLE-ILD的發(fā)生率[7]約2%～8%。不同的CTD發(fā)生ILD常有一定易患因素，如SSc-ILD的發(fā)生與血磷酸肌酸激酶水平增高、甲狀腺功能減退和心臟受累有關(guān)，病程長是PM/DM及RA發(fā)生ILD的危險因素。抗SSA抗體陽性見于SS-ILD患者。PM/DM的標(biāo)志性抗體[5]為抗Jo-1抗體，該抗體陽性者發(fā)生ILD的概率達90%。研究[8]發(fā)現(xiàn)部分RA患者發(fā)生ILD與服用甲氨蝶呤、來氟米特等藥物有關(guān)。

3 CTD- ILD臨床表現(xiàn)

CTD-ILD臨床主要表現(xiàn)為咳嗽、進行性呼吸困難、雙肺底部Velcro啰音，早期可無特異性表現(xiàn)，這些臨床特征與特發(fā)性間質(zhì)性肺炎相似，不同的是CTD-ILD常合并多器官受累表現(xiàn)，如發(fā)熱、乏力、皮疹、關(guān)節(jié)疼痛、雷諾現(xiàn)象、口干、眼干等。不同CTD患者累及呼吸系統(tǒng)時常有相應(yīng)并發(fā)癥[4]，如SSc易合并肺動脈高壓；RA易合并胸腔積液；PM/DM可有肌肉受損，出現(xiàn)呼吸肌無力。部分患者肺部病變可以是最早出現(xiàn)或是唯一臨床表現(xiàn)[9]，CTD-ILD臨床癥狀多樣，從咳嗽、胸悶到呼吸衰竭都可能出現(xiàn)。

4 CTD-ILD常用檢查方法

CTD多數(shù)有自身抗體異常，抗核抗體(ANA)無特異性，高滴度時具有意義；抗環(huán)瓜氨酸肽抗體陽性提示RA；抗SSA/SSB抗體與SS有關(guān)；抗Jo-1抗體為PM/DM特異性抗體；SLE可有抗ds-DNA及Sm-抗體陽性；SSc與抗Scl-70抗體相關(guān)；RNP與MCTD相關(guān)?？贵w滴度越高提示激活補體的能力越強，對靶器官的損傷也更重，并發(fā)ILD的幾率也越高。

胸部高分辨率CT(high resolution CT，HRCT)和胸部X片常用于診斷CTD-ILD，但X片易誤診、漏診，HRCT[10]診斷ILD的敏感性達85%～88%，特異性90%，并可發(fā)現(xiàn)肺部及胸膜的細(xì)微病變。ILD主要表現(xiàn)[11]有磨玻璃影、蜂窩影、網(wǎng)格影、實變、囊狀改變、結(jié)節(jié)等，且上述改變多分布于兩肺外帶及下肺葉底部，且與支氣管血管束分布密切相關(guān)。CTD-ILD不同病程階段胸部HRCT表現(xiàn)[12]不同，磨玻璃影、小葉間隔增厚和胸膜下線為早期改變，網(wǎng)格、蜂窩、支氣管擴張等提示晚期病變，當(dāng)CTD患者出現(xiàn)咳嗽、氣促、肺功能下降時，即使胸片或普通CT無異常，HRCT仍需完善，以免漏診。各CTD-ILD的HRCT表現(xiàn)[13]存在差別，SSc-ILD以網(wǎng)格影、蜂窩影為主；RA-ILD及SS-ILD多表現(xiàn)為磨玻璃影；實變和胸膜下線影為肌炎患者肺部改變。

肺功能及血氣分析可用于評價CTD-ILD病情嚴(yán)重程度，并對治療反應(yīng)進行評估，主要表現(xiàn)為彌散功能下降、限制性通氣功能障礙及低氧血癥。支氣管肺泡灌洗[14]可發(fā)現(xiàn)部分影像學(xué)和肺功能無異常且無呼吸道癥狀的ILD患者，當(dāng)支氣管肺泡灌洗液中以中性粒細(xì)胞或嗜酸性粒細(xì)胞增多為主，提示為肺泡炎，表明肺功能明顯惡化，而以淋巴細(xì)胞為主或細(xì)胞分類計數(shù)正常的患者肺功能較穩(wěn)定，可協(xié)助診治。

5 CTD-ILD 的診斷

目前尚無診斷CTD-ILD的具體標(biāo)準(zhǔn)，如患者有明確的CTD病史、結(jié)合相關(guān)的呼吸道癥狀、體征及影像學(xué)改變，容易做出診斷。如呼吸道癥狀不明顯，而胸部HRCT有ILD的改變也可診斷CTD-ILD。約20%的CTD-ILD患者肺部病變先于CTD本病癥狀數(shù)年或數(shù)月之前出現(xiàn)，RA、PM/DM和SLE多見，而若自身抗體陰性，則極易被誤診為 IIP。張曉等[15]歸納相關(guān)文獻，結(jié)合臨床、影像、病理等三方面總結(jié)出以下可供參考的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)：(1)臨床確診為結(jié)締組織疾病。(2)有以下4項中任意2項：①臨床上有咳嗽、氣促、胸悶、Vecrol啰音中任意一項或以上表現(xiàn)。②胸部HRCT表現(xiàn)為蜂窩影、網(wǎng)格影、磨玻璃影、囊狀影、結(jié)節(jié)及胸膜增厚等。③肺功能表現(xiàn)為彌散功能下降(DLCO<60%)和/或限制性通氣功能障礙(FVC<80%)。④肺活檢提示ILD改變，如膠原沉積、肺泡間隔增厚及纖維組織增生等。(3)抗感染治療5～7d無效且臨床無其他病原體感染證據(jù)，滿足上訴三點考慮CTD-ILD。在2002年ATS/ERS聯(lián)合委員會[16]制定的特發(fā)性彌漫性肺疾病的分類和診斷標(biāo)準(zhǔn)中提出，IIP確診的C-R-P(臨床-影像-病理) 診斷形式也可用于CTD-ILD，不同的是CTD患者結(jié)合影像學(xué)表現(xiàn)?？勺鞒鲈\斷，肺活檢并非必須。

6 CTD- ILD 的治療

CTD-ILD的治療目的在于延緩或防止肺纖維化加重，目前尚無明確的治療指南。早期治療效果較好，后期形成肺間質(zhì)纖維化是CTD預(yù)后差及引起死亡的主要原因。病程中隨訪患者的癥狀、胸部HRCT、肺功能、生物標(biāo)志物等監(jiān)測病情，調(diào)整藥物用量，保障器官功能，對患者實施長期管理。

糖皮質(zhì)激素[17-18]為CTD-ILD首選治療，但僅對早期的肺泡炎和細(xì)胞滲出階段有效，對晚期肺纖維化患者療效欠佳，病理類型為NSIP和OP的患者療效較好，UIP患者效果不佳。當(dāng)出現(xiàn)肺功能損害，單用激素治療效果差或無法減量至激素低水平時，可聯(lián)合環(huán)磷酰胺、硫唑嘌呤、環(huán)孢素等免疫抑制劑治療，能改善患者的肺功能和HRCT病變進展，穩(wěn)定病情，但是否能提高生存率尚缺乏循證醫(yī)學(xué)依據(jù)。CTD-ILD的激素初始推薦劑量為口服強的松0.5～1 mg·kg-1·d-1，具體劑量、給藥途徑根據(jù)患者病情而定。在SSc-ILD[19]患者中使用高劑量糖皮質(zhì)激素可能導(dǎo)致腎危象，此類患者可予以環(huán)磷酰胺和低劑量強的松(10 mg)聯(lián)合治療。

環(huán)磷酰胺為常用免疫抑制劑，研究表明[20]，HRCT呈磨玻璃改變或肺泡灌洗液中中性粒細(xì)胞增多的患者，激素聯(lián)合環(huán)磷酰胺可使肺纖維化改善，但該藥易引起骨髓抑制、出血性膀胱炎等。硫唑嘌呤[21]可用于病理類型表現(xiàn)為NSIP的患者，但起效較慢，易導(dǎo)致粒細(xì)胞缺乏。Cavagna等[22]提出對于激素難治性ILD且抗Jo-1陽性的患者，予以低劑量環(huán)孢素(3～5 mg·kg-1·d-1)治療可控制ILD病情。甲氨蝶呤[23]對部分CTD-ILD有效，常用于治療RA，長期足量使用甲氨蝶呤可能降低RA-ILD發(fā)生率，但因其可導(dǎo)致藥物性ILD，故臨床對于CTD-ILD一般主張避免使用。研究報道[24-25]抗纖維化藥物吡非尼酮副反應(yīng)小，可抗炎、抗纖維化，可降低肺功能惡化速度，改善肺活量，降低30%的疾病進展風(fēng)險，穩(wěn)定終末期患者的肺功能，用于晚期治療。

其他藥物如嗎替麥考酚酯為新型淋巴細(xì)胞再生抑制劑，對不能耐受上述治療的CTD-ILD患者有一定療效，該藥具有較好的耐受性及安全性，且能減少激素用量。他克莫司[26]屬于大環(huán)內(nèi)酯類免疫抑制劑，可用于PM/DM-ILD和RA-ILD患者，但其可能致肺損傷，需慎用。英夫利西單抗[26]為一類生物制劑，可用于上訴治療無效的患者，其能緩解或穩(wěn)定RA-ILD及SSc-ILD的病情，改善患者胸部CT表現(xiàn)與肺功能，且對早期急性滲出性病變效果較好。研究報道[27]在糖皮質(zhì)激素聯(lián)合環(huán)磷酰胺治療的基礎(chǔ)上，加用雷公藤多甙片可改善肺功能，減輕臨床癥狀，同時可減少藥物劑量，降低不良反應(yīng)發(fā)生率。肺移植可用于終末期患者的治療，因手術(shù)難度大、術(shù)后感染及排斥反應(yīng)等因素臨床尚未廣泛開展。

CTD常累及呼吸系統(tǒng)，CTD患者應(yīng)行胸部HRCT和肺功能評估肺部情況，HRCT是發(fā)現(xiàn)肺間質(zhì)病變的有效方法，對肺間質(zhì)病變的早期發(fā)現(xiàn)有重要意義。部分CTD-ILD患者的肺部病變可先于結(jié)締組織基礎(chǔ)疾病出現(xiàn)，故對易合并ILD的CTD患者應(yīng)盡早進行ILD的常規(guī)篩查，而ILD患者也因全面排查CTD。早期合理的激素加免疫抑制劑治療對改善病情有積極的作用，生物制劑的研究為CTD-ILD的治療提供了新的方向。臨床上多學(xué)科參與評估和處理，可提高CTD-ILD患者的診療水平。

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