王 華，陳 月

·綜述與講座·

橋本甲狀腺炎的中藥治療及機制探討

王 華，陳 月

橋本甲狀腺炎；中藥治療；辯證論治；機制

橋本甲狀腺炎(hashimoto′s thyroiditis，HT)又稱慢性淋巴細胞性甲狀腺炎、慢性自身免疫甲狀腺炎，是臨床上比較常見的甲狀腺疾病[1]，其病理特征是淋巴細胞的浸潤、濾泡細胞的破壞或纖維化等，是多種因素共同作用的結果，包括遺傳因素、免疫監(jiān)視缺陷、環(huán)境因素等。HT常見于中年人，其中女性的發(fā)病率顯著高于男性。而隨著近年來人們工作生活壓力的加大，生存環(huán)境及飲食習慣的改變，HT在我國的發(fā)病率正在逐年遞增，有研究顯示在沿海地區(qū)，HT發(fā)病率升高最明顯，高碘作為HT發(fā)病的主要環(huán)境因素誘導著疾病的發(fā)生和發(fā)展[2]。

在HT的晚期因甲狀腺破壞進展為原發(fā)性甲狀腺功能減退，但甲狀腺功能減退并非是HT危害的唯一表現(xiàn)，HT患者容易合并有其他自身免疫相關性的疾病、同時可增加甲狀腺腫瘤的風險、以及影響女性生育能力等。在臨床方面目前西醫(yī)治療是以改善甲狀腺功能，減輕甲狀腺腫大為主，而一些新的治療方法如使用硒制劑、類固醇激素和手術治療，亦受到關注和重視，但相關藥物的不良反應、術后激素的長期替代，在臨床運用中其治療的有效性不盡如人意。就HT發(fā)病機制而言，最先認為是單純由Th1細胞介導的免疫機制促成著HT的發(fā)生發(fā)展，而后研究發(fā)現(xiàn)TH2細胞也參與其中，Th1、Th2間調(diào)節(jié)轉換異常起到至關重要的作用；后來認為CD4+CD25+T細胞可增加凋亡的易感性，使T細胞活化，促進免疫反應；此外還發(fā)現(xiàn)Th17細胞與HT疾病的發(fā)生發(fā)展密切相關[3]，Th1/Th17細胞比例失衡是誘導橋本甲狀腺炎的主要作用機制[4]。雖然對HT相關免疫機制的了解逐漸深入，但仍缺少實用可行的干預手段以延緩及阻止HT的發(fā)生與發(fā)展。近年來中醫(yī)藥通過其調(diào)節(jié)免疫的作用，分型分期的辯證施治，在治療HT方面具有獨到之處。為了更好地發(fā)揮中醫(yī)藥的優(yōu)勢、拓寬HT的治療思路、提高中醫(yī)藥對本病的療效，本文將HT的中醫(yī)治療及機制探討綜述如下。

1 病因病機

本病屬于“癭病”范疇，中醫(yī)認為該病同樣是由多因素引起，包括環(huán)境、情志、體質等，情志內(nèi)傷，肝氣不疏，氣機郁滯，飲停為痰，氣郁痰阻；飲食失宜，脾胃受損，運化不利，痰濕內(nèi)阻；素體本虛，病久不化，脾腎皆虛，痰瘀互結，虛實夾雜。《濟生方·癭瘤論治》：“夫癭瘤者，多由喜怒不節(jié)，憂思過度，而成斯疾焉。大抵人之氣血，循環(huán)一身，常欲無留滯之患，調(diào)攝失宜，氣血凝滯，為癭為瘤”[5]。除情緒外，地方環(huán)境亦是該病病因，《圣濟總錄·癭瘤門》指出山區(qū)發(fā)病較多，“山居多癭頸，處險而癭也”[6]。

本病病位在于肝脾腎三臟，屬本虛標實之證。從十二經(jīng)脈循行來看，肝、脾、腎三經(jīng)的經(jīng)絡循行均經(jīng)過喉部(甲狀腺)，《靈樞·經(jīng)脈篇》指出：肝經(jīng)“循喉嚨之后”，脾經(jīng)“上膈，挾咽，連舌本，散舌下”，腎經(jīng)“入肺中，循喉嚨，挾舌本”。從臟腑功能而言：肝為罷極之本，主疏泄，情志失調(diào)以致肝氣不疏，肝氣內(nèi)結，聚于頸前。脾為后天之本，主運化，為氣血生化之源，脾氣不足，氣血生化乏源，運化失司，痰濕內(nèi)生，閉阻于頸前。腎為先天之本，先天不足或久病及腎，腎失推動封藏，血虛致瘀或血凝致瘀，積于頸前。

從病機言，各家側重點不同。林蘭提出甲狀腺為“奇恒之府，助肝疏泄，助腎生陽”學說[7]，肝郁脾虛和脾腎陽虛兩型為其主要病機，認為甲狀腺具有調(diào)節(jié)肝脾腎三臟的功能。汪悅認為本病初起為實，久病致虛，實為氣痰瘀，虛為氣血陰陽，以氣陰兩虛為主[8]。而馮建華認為皆病終由正氣衰，邪氣盛所致，“邪之所湊，其氣必虛”，該病由于正氣虧虛，衛(wèi)表失固，外邪內(nèi)侵，治療當以扶正驅邪[9]。雖各家觀點不一，但不外乎從氣、血、痰、瘀方面立論，肝郁則氣滯，脾傷則氣結，腎損則氣下，氣滯痰阻，脾失健運，痰飲內(nèi)停，血行不暢，痰瘀互結，則生癭病。

2 中藥辯證施治的有效性

2.1 分型論治 由于各家觀點以及側重點不一，辯證分型很難一致，結合上述病因病機，證型有肝氣郁結、痰凝血瘀、氣郁痰阻、肝郁脾虛、氣陰兩虛及脾腎陽虛等[10]，治療當以健脾、補腎、疏肝。根據(jù)在臨床中的觀察及總結，其中癥型最多的是脾腎陽虛型和氣滯痰凝型，在治療需以活血化瘀和化痰理氣類中藥為主[11]。陳思蘭[12]入組了50例HT的患者，在優(yōu)甲樂治療的基礎上，治療組加用補腎健脾疏肝方，兼顧對三臟的調(diào)治，共治療6個月后其中治療組臨床癥狀改善的總有效率高達92.0%，在抗體水平的降低方面同樣也明顯優(yōu)于對照組。高衛(wèi)衛(wèi)等[13]以陽和湯為基礎方治療HT患者共60例，治療后患者癥狀及甲狀腺抗體指標總有效率為90.17%，效果顯著。有學者[14]認為該病以氣陰兩虛為主，主張以益氣養(yǎng)陰消癭為治則，以自擬方(生黃芪、太子參、茯苓、白術、白芍、生地黃、天冬、枸杞子、玄參、夏枯草、浙貝母等)治療22例HT患者，總有效率高達95%，且其后未復發(fā)。徐潔等[15]使用益氣養(yǎng)陰活血湯，在補氣養(yǎng)陰的同時，運用活血藥物，起到活血散結的作用，與優(yōu)甲樂聯(lián)合治療，總有效率明顯提高。

2.2 分期論治 區(qū)別于分型論治，HT分期眾家見解還是相對統(tǒng)一的。大部分的HT患者早期無明顯的臨床表現(xiàn)，或僅有輕度乏力或頸部不適，也可有輕中度的甲狀腺功能亢進表現(xiàn)，如心悸、多汗、消瘦等。后期則多出現(xiàn)甲減癥狀。根據(jù)其癥狀及臨床表現(xiàn)，故可分為早、中、后3期。醫(yī)家通過分期論治也取得良好的療效。范佳瑩等[16]總結王暉治療橋本甲狀腺炎臨床經(jīng)驗，將本病分為3期。甲狀腺功能亢進期(陰虛陽旺期)：治宜滋陰潛陽，方用杞菊地黃湯；甲狀腺功能正常期(痰瘀互結期)：治宜化痰散瘀、軟堅散結，方用自擬軟堅散結湯；甲減期(正虛邪實期)：治宜補益脾腎、調(diào)和氣血陰陽、軟堅散結，方用自擬三和湯。許芝銀教授[17]同樣將HT分為3期，早期為肝郁火旺、瘀熱傷陰，治擬清熱養(yǎng)陰、理氣和血；中期為氣滯血瘀、痰瘀互結，治擬行氣活血、化痰散結；后期為脾腎陽虛、痰瘀互結證，治擬溫腎健脾、化痰祛瘀。

3 常用單藥及機制探討

各家運用中醫(yī)理論對HT分期分型，在臨床中皆獲得滿意療效，楊麗爽等[11]檢索了近10年知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫，篩選關于HT的中醫(yī)證候以及各類中藥治療療效觀察的相關文獻77篇，對中藥治療中使用頻率最高的中藥進行整理，總共出現(xiàn)中藥143味，使用頻率在前4位的依次為夏枯草4.51%、柴胡4.09%、茯苓3.88%、白芍3.62%。

夏枯草性味苦寒，歸肝、膽經(jīng)，具有清熱解毒，散結消腫之功效。主要化學成分為三萜類、甾體類、黃酮類、香豆素類、糖類和揮發(fā)油類。根據(jù)Horie等[18]研究，碘誘導的自身免疫性甲狀腺炎NOD-H2h4小鼠在白細胞介素(IL)-17缺乏或高表達時，該病的發(fā)病和發(fā)展是不同的，在IL-17缺乏的小鼠中，血清TGAb滴度明顯低于IL-17高表達組。IL-17主要是由Th17細胞分泌的，而又有研究[19]顯示夏枯草在治療HT的臨床觀察中，治療組患者Th17細胞百分率顯著下降，考慮夏枯草可能的機制是通過調(diào)節(jié)Th17細胞，抑制了該細胞的分泌及合成，改善了甲狀腺淋巴細胞的浸潤，減輕了濾泡細胞的破壞，從而起到治療的作用。故單味夏枯草在治療HT能取得滿意療效[20-21]。

柴胡性味辛、苦，性微寒，歸肝、膽、肺經(jīng)，具有和解表里，疏肝解郁，升陽舉陷，退熱截瘧之功效。其在治療HT中的有效成分為皂苷和柴胡多糖，具有抗炎、提高免疫等功用。柴胡除了具有明確的抗炎作用外[22]，同時也具有免疫調(diào)節(jié)作用，實驗顯示腹腔內(nèi)注射柴胡皂苷的小鼠可通過刺激T、B淋巴細胞共同參與機體的免疫調(diào)節(jié)[23]，柴胡多糖可直接增加Kupffer細胞吞噬功能，增強巨噬細胞、NK細胞活性[24]。在HT研究中柴胡多以組方出現(xiàn)，如小柴胡湯、大柴胡湯等，療效確切[25]。其作用機制，可能是通過下調(diào)Th1細胞或上調(diào)Th2細胞來實現(xiàn)；另外HT發(fā)病因素中提到了輻射影響，已確定輻射可增加HT的發(fā)病率，雖然具體機制不明，而柴胡多糖具有抗輻射作用[26]，這也許是柴胡治療或預防HT的又一作用機制。

茯苓味甘、淡，性平，歸心、肺、脾、腎經(jīng)，具有利水滲濕，健脾，寧心之功，最主要藥理成分是茯苓多糖。根據(jù)現(xiàn)代藥理學研究，其具有利尿、保肝、抗病毒、免疫調(diào)節(jié)、抗腫瘤、抗氧化等多種藥理作用。茯苓多糖在免疫調(diào)節(jié)方面的作用最為突出，其可保護人體免疫器官，抗胸腺萎縮以及對脾臟有直接保護作用[27]，能夠通過刺激輔助性T細胞分泌各生長因子，有效的調(diào)節(jié)了機體內(nèi)Th1細胞、Th2細胞的平衡作用，從而增強機體的細胞免疫和體液免疫[28-29]。而在HT治療上，茯苓多以組方出現(xiàn)，臨床上未有用單味藥物或者茯苓提取物的相關研究報道，故其是否有效尚不確定，但組方療效確切，結合茯苓藥理，平衡Th1/Th2可能是茯苓治療HT的重要作用機制。

白芍性涼，味苦酸，微寒，歸肝、脾經(jīng)，具有補血養(yǎng)血、平抑肝陽、柔肝止痛。單味白芍的主要作用有抗炎、免疫調(diào)節(jié)、對內(nèi)皮細胞有保護作用等等[30]，現(xiàn)今已提取了白芍藥效成分的單體，主要為一組糖苷類物質，統(tǒng)稱為白芍總苷。研究顯示，白芍總苷可以通過多種途徑來抑制自身免疫反應，可以促進Th1/Th2的平衡[31]，調(diào)節(jié)著自身免疫炎癥的發(fā)生發(fā)展[32]。白芍總苷已廣泛運用于自身免疫性疾病，包括類風濕關節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、干燥綜合征等，并取得公認的療效，但在甲狀腺疾病領域有待系統(tǒng)研究。

4 總結

隨著HT發(fā)病率的逐年升高，對于其機制研究亦更加深入。目前認為多種機制共同參與HT發(fā)病及發(fā)展，而各細胞因子均發(fā)揮重要的調(diào)節(jié)和介導作用[33]。但目前西醫(yī)干預HT手段有限，而中藥是治療HT的有效手段，可降低TgAb、TPOAb水平，延緩HT的發(fā)生發(fā)展[34]。但中藥防治HT主要局限于臨床觀察性研究，隨機雙盲對照實驗極少，具體活性成分干預的免疫學機制尚待進一步深入。

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R283.6

C

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2017-01-28)

(本文編輯：張陣陣)