何江濤 王偉 鐘海鳴 陳景勝

（廣東省農(nóng)墾中心醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，廣東湛江524002）

曲妥珠單抗聯(lián)合卡培他濱一線治療HER-2陽性復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性乳腺癌的臨床觀察

何江濤 王偉 鐘海鳴 陳景勝

（廣東省農(nóng)墾中心醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，廣東湛江524002）

目的探究曲妥珠單抗聯(lián)合卡培他濱一線治療HER-2陽性復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性乳腺癌的臨床療效。方法對2013年2月至2015年2月期間收治的HER-2陽性復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者47例予以曲妥珠單抗聯(lián)合卡培他濱治療，觀察記錄本組患者的臨床療效、中位無疾病進(jìn)展時間（PFS），記錄隨訪期間生存率及Ⅲ-Ⅳ級藥物毒副反應(yīng)發(fā)生情況。結(jié)果客觀緩解率為68.1%，臨床獲益率為85.1%。隨訪24個月，隨訪期間生存率為76.6%。中位PFS時間為13個月（95%CI：7～19個月）。藥物毒副反應(yīng)主要為血液毒性，其中包括中性粒細(xì)胞減少55.3%，白細(xì)胞減少36.2%。結(jié)論曲妥珠單抗聯(lián)合卡培他濱一線治療HER-2陽性復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性乳腺癌的臨床療效確切，且毒性較低，耐受性良好。

曲妥珠單抗；卡培他濱；HER-2陽性乳腺癌；復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移

乳腺癌是危及女性健康和生命的惡性腫瘤之一，然而隨著臨床治療技術(shù)的不斷發(fā)展，乳腺癌患者可取得較為滿意的臨床預(yù)后，但仍有部分患者會出現(xiàn)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，尤其是人表皮生長因子受體-2（HER-2）陽性復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性乳腺癌，在治療上存在一定難度，且預(yù)后多不良[1]。為此，本研究將對近年我院收治的47例HER-2陽性復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者予以卡培他濱聯(lián)合抗HER-2藥物曲妥珠單抗用于一線治療方案，觀察其臨床療效和安全性，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料：選擇2013年2月至2015年2月期間我院收治的HER-2陽性復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者47例，均為女性，年齡20～74歲，平均年齡（58.3± 2.5）歲；既往行改良根治術(shù)，術(shù)后使用蒽環(huán)類、紫衫類藥物輔助化療，未使用過曲妥珠單抗；經(jīng)病理組織學(xué)或影像學(xué)證實(shí)為復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性乳腺癌，經(jīng)免疫組織化學(xué)檢查確診為HER-2（+++）；預(yù)計生存期均≥3個月，體能狀態(tài)評分（ECOC-PS）為0～1分，可測量病灶≥1個，近期1個月內(nèi)未接受任何抗腫瘤治療。血常規(guī)、肝腎功能、心電圖等檢查無異常。排除化療及曲妥珠單抗用藥禁忌者、妊娠及哺乳期婦女、合并嚴(yán)重感染、心肝腎等臟器嚴(yán)重功能障礙、合并其他惡性腫瘤、不穩(wěn)定的腦轉(zhuǎn)移者。所有患者均對本研究知情，且簽署知情同意書，并經(jīng)我院倫理委員會批準(zhǔn)。

1.2 試驗(yàn)設(shè)計：卡培他濱片為2000 mg/m2，分別于早晚餐后2 h后口服，連續(xù)治療14 d后，停藥7 d，以21 d為一周期，連續(xù)治療6個周期。注射用曲妥珠單抗首次劑量為8 mg/kg，后續(xù)治療為每3周1次，劑量為6 mg/（kg·次），靜脈滴注，連續(xù)治療18周。

化療期間由醫(yī)師評估是否可繼續(xù)接受聯(lián)合治療，若發(fā)生Ⅱ級手足綜合征，需治療延遲7 d，并根據(jù)患者毒性恢復(fù)情況，因人而異地減少卡培他濱劑量25%，若發(fā)生Ⅲ級手足綜合征，需停止治療，直至毒性恢復(fù)至Ⅰ級；若患者左室射血分?jǐn)?shù)較治療前下降16%，需暫停使用曲妥珠單抗，直至恢復(fù)正常，若發(fā)生心力衰竭，需永久停用曲妥珠單抗。治療期間每月隨訪1次，密切監(jiān)測心電圖、肝腎功能、血常規(guī)、病灶影像學(xué)檢查，隨訪24個月，直至隨訪結(jié)束或隨訪期間內(nèi)患者死亡。

1.3 觀察指標(biāo)：①觀察記錄本組研究患者的臨床療效，包括客觀緩解率（ORR）和臨床獲益率（CBR）；②記錄本組研究患者的中位無疾病進(jìn)展時間（PFS）；③記錄隨訪期間生存率；④記錄本組研究患者Ⅲ-Ⅳ級藥物毒副反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4 評定標(biāo)準(zhǔn)：①參照WHO制定的實(shí)體瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn)（RECIST1.1）進(jìn)行療效評定[2]，分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、疾病穩(wěn)定≥6個月（SD）、進(jìn)展（PD）。主要研究終點(diǎn)（PFS）為無疾病進(jìn)展時間，即從用藥開始至腫瘤進(jìn)展或死亡的時間；次要研究終點(diǎn)包括客觀緩解率（ORR）和臨床獲益率（CBR），其中ORR包括CR、PR，CBR包括CR、PR、SD；②毒副反應(yīng)采用通用不良反應(yīng)事件評價標(biāo)準(zhǔn)（CTCAE4.0）的分級標(biāo)準(zhǔn)評定。

1.5 統(tǒng)計學(xué)處理：采用SPSS18.0統(tǒng)計學(xué)軟件進(jìn)行分析，中位PFS采用Kaplan-Meier生存分析，不良反應(yīng)發(fā)生率采用百分?jǐn)?shù)（%）表示，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 本組患者的臨床療效：47例患者均按本研究試驗(yàn)設(shè)計的用藥方法及周期進(jìn)行治療，治療期間無失訪、因毒性反應(yīng)終止用藥或退出治療、死亡病例，其中CR者5例（10.6%），PR者27例（57.4%），SD者8例（17.0%），PD者7例（14.9%），ORR為68.1%，臨床獲益率（CBR）為85.1%。

2.2 本組患者隨訪期間生存率和中位無疾病進(jìn)展時間：隨訪24個月，隨訪期間死亡11例，隨訪期間生存率為76.6%，無失訪病例。本組47例患者PFS為7～19個月，中位PFS時間為13個月（95%CI：7～19個月）。

2.3 用藥安全性觀察：本組研究患者Ⅲ-Ⅳ級血液學(xué)不良反應(yīng)分別為：中性粒細(xì)胞減少26例（55.3%）、白細(xì)胞減少17例（36.2%）、血小板減少7例（14.9%）；Ⅲ-Ⅳ級非血液學(xué)不良反應(yīng)分別為：手足綜合征4例（8.5%）、腹瀉2例（4.3%）、脫發(fā)2例（4.3%）。所有患者均未發(fā)生嚴(yán)重心功能不全及化療相關(guān)死亡病例。

3 討論

目前，復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性乳腺癌仍不可治愈，尤其是HER-2陽性復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性乳腺癌，往往進(jìn)展較快、預(yù)后不良，且易發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，繼而增加死亡率，嚴(yán)重威脅患者的生命。

據(jù)相關(guān)動物模型試驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)[3]，卡培他濱與曲妥珠單抗有聯(lián)合抗腫瘤效應(yīng)。據(jù)張國淳等研究報道[4]，對多耐藥后的HER-2陽性晚期乳腺癌患者予以卡培他濱聯(lián)合曲妥珠單抗治療，中位PFS為6個月，ORR為50%，CBR為65.7%。該結(jié)果證明了對多種細(xì)胞毒性藥物治療失敗后采用卡培他濱與曲妥珠單抗聯(lián)合治療是一個有效可行的治療方案。本研究結(jié)果顯示，ORR為68.1%，CBR為85.1%，隨訪期間生存率為76.6%，中位PFS時間為13個月，且無嚴(yán)重藥物毒性反應(yīng)。本研究的臨床療效比張國淳等相關(guān)研究結(jié)果略高，分析可能與腫瘤侵襲性較低，且均為一線治療有關(guān)。

綜上所述，曲妥珠單抗聯(lián)合卡培他濱一線治療HER-2陽性復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性乳腺癌的臨床療效確切，且毒性較低，同時，在化療期間可以根據(jù)患者實(shí)際情況調(diào)整藥物用法及劑量，患者用藥耐受性較好，可作為理想的一線治療方案。

［1］袁淵，張莉莉.轉(zhuǎn)移性乳腺癌ER、PR和HER2狀態(tài)改變的研究進(jìn)展［J］.中華醫(yī)學(xué)雜志，2013，93（26）：2094-2096.

［2］胡慶龍，武彪，付瑩，等.乳腺癌含靶向藥物新輔助化療療效觀察［J］.中華內(nèi)分泌外科雜志，2015，12（5）：435-436.

［3］李春蓮，周旭婕，婁培培，等.RNA結(jié)合蛋白38通過增加人表皮生長因子受體2的表達(dá)誘導(dǎo)乳腺癌BT474細(xì)胞對曲妥珠單抗的敏感性［J］.中華腫瘤雜志，2016，38（3）：172-178.

［4］張國淳，呂海通，溫靈珠，等.HER2陽性乳腺癌患者曲妥珠單抗輔助治療的回顧性生存分析［J］.中華普通外科雜志，2016，31（1）：27-31.

R737.9

B學(xué)科分類代碼：32067

1001-8131（2017）03-0260-02

2016-03-13