汪文斌 王 琦 徐 霖 王華林 應正標 林志宏 范國康

(浙江大學醫(yī)學院附屬第二醫(yī)院耳鼻咽喉科，杭州 310009)

·臨床論著·

聲帶白斑黏膜剝脫術復發(fā)及癌變的預后研究*

汪文斌①王 琦 徐 霖 王華林 應正標 林志宏 范國康**

(浙江大學醫(yī)學院附屬第二醫(yī)院耳鼻咽喉科，杭州 310009)

目的 探討影響聲帶白斑黏膜剝脫術的臨床預后相關因素。 方法 回顧性分析1998年1月～2013年12月416例因聲帶白斑行黏膜剝脫術的臨床資料，計算術后1、3、5年復發(fā)率和癌變率，并用COX單因素分析性別、年齡、吸煙、酗酒、白斑范圍、組織病理與聲帶白斑術后復發(fā)、癌變的關系，篩選與復發(fā)、癌變相關的變量，進入多元COX回歸分析模型。結果 416例黏膜剝脫術后聲帶白斑復發(fā)107例，癌變43例，其中1、3、5年復發(fā)率分別為9.4%、20.8%、26.0%，癌變率分別為1.9%、6.7%、10.2%。年齡、白斑范圍、組織病理均被選入復發(fā)及癌變多元COX回歸分析模型。多元COX回歸分析結果表明：白斑范圍、組織病理是影響聲帶白斑術后復發(fā)的預后因素；組織病理是影響聲帶白斑術后癌變的預后因素。 結論聲帶白斑黏膜剝脫術后復發(fā)與白斑范圍、組織病理相關，癌變與組織病理相關；組織病理為中度異型增生和重度異型增生的聲帶白斑為術后高風險復發(fā)、癌變組。

聲帶白斑； 復發(fā)； 癌變； 預后因素

聲帶白斑(leukoplakia of the vocal cord)表現(xiàn)為聲帶表面或邊緣附著的白色斑塊狀或疣狀隆起病變，病變范圍或局限或遍布聲帶全長，病變深度位于黏膜層或侵及黏膜下層[1]。其病理呈多樣性，涵蓋了良性增生到重度異型增生[2]。部分聲帶白斑呈自限性、可逆性，而部分進展為鱗狀上皮癌[3]。目前國內對聲帶白斑預后尚未達成一致[4]，黏膜剝脫術后復發(fā)與癌變相關預后因素分析的大樣本長期隨訪研究較少。本研究通過416例回顧分析，探討聲帶白斑黏膜剝脫術后相關預后因素。

1 臨床資料與方法

1.1 一般資料

在浙江大學醫(yī)學院附屬第二醫(yī)院聯(lián)眾信息平臺檢索1998年1月～2013年12月耳鼻咽喉科入院診斷或出院診斷為“聲帶白斑”的所有病例，收集患者的信息和臨床資料并建立數(shù)據(jù)庫。納入標準：①臨床診斷符合聲帶白斑；②首次行聲帶白斑黏膜剝脫術；③組織病理符合聲帶白斑。排除標準：①全身情況不耐受全身麻醉及手術；②經(jīng)藥物治療好轉，予臨床觀察而未行病理檢查或手術；③病理結果為聲帶息肉、乳頭狀瘤，或者第一次手術后病理組織學檢查即為喉癌；④曾在其他醫(yī)院聲帶白斑手術治療后復發(fā)再來我院治療；⑤喉癌術后或放療后患聲帶白斑；⑥首次術后3個月內復發(fā)或癌變。本研究獲浙江大學醫(yī)學院附屬第二醫(yī)院倫理委員會批準(2016倫審研第036號)。

共416例入選，按4年分段，1998～2001年22例，2002～2005年59例，2006～2009年119例，2010～2013年216例。男402例(96.6%)，女14例(3.4%)，男女比例為28.7∶1。年齡20～91歲，中位年齡53.5歲，(53.9±11.1)歲，男、女性聲帶白斑的年齡分布特點見表1。334例(80.3%)有吸煙史，174例(41.8%)有酗酒史。病變范圍<1/2聲帶長度278例(66.8%)，≥1/2聲帶長度138例(33.2%)。組織病理結果：單純增生伴角化或不全角化(simple hyperplasia with or without leukokeratosis)203例(48.8%)，輕度異型增生(mild dysplasia)125例(30.0%)，中度異型增生(moderate dysplasia)62例(14.9%)，重度異型增生(severe dysplasia)26例(6.3%)。

表1 男、女性聲帶白斑的年齡分布特點

1.2 手術方法

經(jīng)口氣管插管全麻，行支撐喉鏡下黏膜剝脫術。支撐喉鏡暴露喉腔，顯微鏡或視頻內鏡下用喉鐮狀刀或喉顯微剪刀在聲帶病變內側表面做一個大于病變的切口，應用直角形微瓣剝離子或剪刀從切口進入黏膜下從內向外分離，用顯微鉗夾住黏膜瓣，防止黏膜瓣回縮，最后用剪刀切除病變及多余的黏膜。組織病理學結果通過整個切除的手術標本進行病理學檢查最終確定。

1.3 研究方法

年齡為首次手術時的實際年齡。吸煙定義為每天至少一支，連續(xù)吸煙6個月及以上；酗酒的定義[5]：飲酒量折合乙醇男性48 g/次或168 g/周，女性36 g/次或84 g/周，乙醇量(g)=飲酒量(ml)×酒精含量×0.8 g/ml。所有患者術前均行纖維喉鏡或視頻喉鏡檢查，病變范圍最終根據(jù)手術中所見確定，白斑范圍<1/2為單側或雙側聲帶病變范圍均小于聲帶膜部長度1/2，白斑范圍≥1/2為任一側白斑范圍≥聲帶膜部長度1/2。

從1998年起，對所有聲帶白斑患者術后開展規(guī)范的隨訪：術后1年內每3個月一次，1年后6個月一次，3年后每年一次，每次復查行視頻喉鏡檢查，暴露不佳者行纖維喉鏡檢查，了解白斑有無復發(fā)或癌變。隨訪截止時間為2015年3月。2015年3月對所有入選患者進行門診隨訪或電話隨訪。隨訪重點了解患者的生存情況、復發(fā)和癌變情況，若出現(xiàn)聲嘶或咽喉部異物感需來院行視頻喉鏡檢查。若喉鏡下發(fā)現(xiàn)聲帶再發(fā)白斑，考慮為病變復發(fā)，行病理學檢查，若組織病理為鱗狀細胞癌則診斷癌變。復發(fā)或者癌變時間為再次手術日期或行組織病理檢查日期，死亡時間為患者家屬告知的準確時間。

為統(tǒng)一病理分類標準，2015年3月由3位病理科副主任醫(yī)師采用2005版WHO的鱗狀上皮內病變分類方法[2]對所有聲帶白斑的組織病理切片重新閱片，重新確定聲帶白斑患者的組織病理結果。診斷不一致的病例，由3位病理專家進行聯(lián)合閱片會診討論以達成最終一致的診斷結論作為最終的病理診斷結果。

使用SPSS19軟件進行統(tǒng)計分析，采用Kaplan-Meier法計算1、3、5年復發(fā)率和癌變率，采用COX法檢驗各預后因素的復發(fā)、癌變率的差異，計算風險比(hazard ratio，HR)，并進行多因素COX回歸及交互作用分析，P<0.05表示差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

隨訪時間12～208個月，(67.1±42.6)月，中位隨訪期58個月。18例失訪(失訪率4.3%)，失訪原因為電話停機或錯誤，地址錯誤或已經(jīng)多次搬遷無法查找，其中4例隨訪1年后失訪，8例隨訪2年后失訪，6例隨訪3年后失訪，失訪前最后一次隨訪記錄均未見聲帶白斑復發(fā)或癌變。失訪患者按失訪數(shù)據(jù)進行分析。

107例隨訪期間復發(fā)，其中1年內復發(fā)39例，1～3年42例，3～5年13例，5年后13例。Kaplan-Meier法計算1、3、5年復發(fā)率分別為9.4%、20.8%、26.0%(圖1a)。

43例癌變，其中1年內癌變8例，1～3年17例，3～5年8例，5年后10例，5年內癌變占76.7%(33/43)，最長癌變時間103個月，平均癌變時間39.8月。Kaplan-Meier法計算1、3、5年癌變率分別為1.9%、6.7%、10.2%(圖1d)。35例第2次手術證實為癌變，5例第3次手術證實為癌變，1例第4次手術證實為癌變，2例第5次手術證實為癌變。癌變后16例行部分喉切除術，6例行CO2激光Ⅲ型切除術，2例行CO2激光Ⅳ型切除術，1例行CO2激光Ⅴa型切除術，8例放療，8例行全喉切除術，2例放棄治療。

將416例聲帶白斑按各臨床因素分類(其中年齡按平均年齡分成≥54歲和<54歲兩組)，用Kaplan-Meier法分別計算1、3、5年復發(fā)率及癌變率。單因素COX分析顯示聲帶白斑復發(fā)、癌變均與年齡、白斑范圍、組織病理相關。年齡≥54歲組術后復發(fā)、癌變風險分別是<54歲組的1.58倍、2.23倍。白斑范圍≥1/2組術后復發(fā)、癌變風險分別是<1/2組的3.22倍、3.46倍。組織病理為輕度異型增生組與單純增生伴或不伴角化組相比術后復發(fā)率無統(tǒng)計學差異，而術后癌變風險是單純增生伴或不伴角化組的3.52倍；中度異型增生組術后復發(fā)、癌變風險分別是單純增生伴或不伴角化組的3.32倍、17.76倍；重度異型增生組術后復發(fā)、癌變風險分別是單純增生伴或不伴角化組的8.03倍、41.70倍，見表2、3，圖1。將年齡、白斑范圍、組織病理這三種因素加入復發(fā)、癌變多因素COX模型分析，得出白斑范圍、組織病理是影響聲帶白斑術后復發(fā)的預后因素，而年齡為混雜因素；組織病理是影響聲帶白斑術后癌變的預后因素，年齡、白斑范圍均為混雜因素，見表4、5。交互分析示白斑范圍與組織病理共同影響聲帶白斑術后復發(fā)率，兩者為正交互作用。

表2 影響聲帶白斑術后復發(fā)的單因素COX分析

單因素COX分析示：年齡、白斑范圍、組織病理是影響聲帶白斑術后復發(fā)的預后因素(P<0.05)，而性別、吸煙、酗酒不是影響聲帶白斑術后復發(fā)的預后因素(P>0.05)

Hyperplasia：單純增生伴或不伴角化；Mild：輕度異型增生；Moderate：中度異型增生；Severe：重度異型增生

表3 影響聲帶白斑術后癌變的單因素COX分析

單因素COX分析示：年齡、白斑范圍、組織病理是影響聲帶白斑術后癌變的預后因素(P<0.05)，而性別、吸煙、酗酒不是影響聲帶白斑術后癌變的預后因素(P>0.05)

Hyperplasia：單純增生伴或不伴角化；Mild：輕度異型增生；Moderate：中度異型增生；Severe：重度異型增生

圖1 a. 416例聲帶白斑行黏膜剝脫術后復發(fā)率曲線圖;b.白斑范圍與黏膜剝脫術后復發(fā)率關系曲線圖：白斑范圍≥1/2的復發(fā)率明顯高于白斑范圍<1/2(χ2=39.939，P=0.000)；c. 組織病理與黏膜剝脫術后復發(fā)率關系曲線圖：輕度異型增生組與單純增生伴或不伴角化組復發(fā)率無統(tǒng)計學差異(χ2=0.423，P=0.516)，中度異型增生組復發(fā)率明顯高于單純增生伴或不伴角化組(χ2=25.013，P=0.000)，重度異型增生組復發(fā)率明顯高于單純增生伴或不伴角化組(χ2=78.239，P=0.000);d. 416例聲帶白斑行黏膜剝脫術后癌變率曲線圖；e.白斑范圍與黏膜剝脫術后癌變率關系曲線圖：白斑范圍≥1/2的癌變率明顯高于白斑范圍<1/2(χ2=17.984，P=0.000)；f.組織病理與黏膜剝脫術后癌變率關系曲線圖：輕度異型增生組癌變率高于單純增生伴或不伴角化組(χ2=4.666，P=0.031)，中度異型增生組癌變率明顯高于單純增生伴或不伴角化組(χ2=50.021，P=0.000)，重度異型增生組癌變率明顯高于單純增生伴或不伴角化組(χ2=118.616，P=0.000)Hyperplasia：單純增生伴或不伴角化；Mild：輕度異型增生；Moderate：中度異型增生；Severe：重度異型增生

表4 影響聲帶白斑術后復發(fā)的多因素COX回歸分析結果

變量參數(shù)估計標準誤Wald值P值HR值白斑范圍 ≥1/2/<1/20.8680.21116.9770.0002.38組織病理 Mild/Hyperplasia0.1480.2610.3200.572 Moderate/Hyperplasia0.9140.27810.7800.0012.49 Severe/Hyperplasia1.8030.30535.0370.0006.07

將年齡、白斑范圍、組織病理這三種因素加入復發(fā)多因素COX模型分析，得出白斑范圍、組織病理是影響聲帶白斑術后復發(fā)的預后因素，年齡為混雜因素

Hyperplasia：單純增生伴或不伴角化；Mild：輕度異型增生；Moderate：中度異型增生；Severe：重度異型增生

表5 影響聲帶白斑術后癌變的多因素COX回歸分析結果

將年齡、白斑范圍、組織病理這三種因素加入癌變多因素COX模型分析，得出組織病理是影響聲帶白斑術后癌變的預后因素，而年齡與白斑范圍為混雜因素

Hyperplasia：單純增生伴或不伴角化；Mild：輕度異型增生；Moderate：中度異型增生；Severe：重度異型增生

3 討論

聲帶白斑男性患病率高[6,7]，本研究中女性患者僅占3.5%，但聲帶白斑患者男性與女性相比術后復發(fā)率、癌變率無統(tǒng)計學差異，性別不是影響聲帶白斑術后復發(fā)、癌變的因素。

本研究中≥54歲組聲帶白斑患者術后復發(fā)率和癌變率明顯高于<54歲組，但是經(jīng)多因素COX回歸模型分析，年齡并不是影響聲帶白斑術后復發(fā)、癌變的預后因素(P>0.05)。≥54歲組的組織病理為單純增生伴或不伴角化76例，輕度異型增生64例，中度異型增生48例，重度異型增生20例；<54歲組分別為127例、61例、14例、6例。≥54歲組與<54歲組相比其組織病理級別更高(Z=-5.946，P=0.000)。由于患者的年齡越大，其組織抵抗能力、修復能力越差，組織病理分級越高，術后復發(fā)與癌變的風險增大。

吸煙、酗酒與聲帶白斑癌變的關系仍有爭議。煙酒暴露程度與聲帶白斑組織病理并無明確的相關性[8]。韓國Lee等[9]報道吸煙、酗酒與聲帶白斑癌變無關。但亦有許多研究證實煙酒在喉癌及癌前病變中的作用，尤其是同時有吸煙、酗酒不良習慣者患喉癌的風險進一步增加。吸煙、酗酒與口腔黏膜白斑癌變的關系亦有類似的爭議[10]。本研究中，吸煙、酗酒均不增加聲帶白斑術后復發(fā)、癌變風險。吸煙、酗酒與聲帶白斑復發(fā)、癌變的關系有待進一步研究。

本研究中單因素分析顯示聲帶白斑病變范圍與復發(fā)、癌變均相關，這與Lee等[9]的研究結果一致。病變范圍越廣，相對不易完整切除，所以復發(fā)率越高。本研究中白斑范圍≥1/2組的組織病理為單純增生伴或不伴角化52例，輕度異型增生36例，中度異型增生35例，重度異型增生15例；<1/2組分別為151例、89例、27例、11例。白斑范圍≥1/2組與<1/2組相比其組織病理級別更高(Z=-4.446，P=0.000)，這與韓國學者Young等[11]的研究結果一致。本研究中交互作用分析顯示白斑范圍與組織病理共同影響聲帶白斑術后復發(fā)率。多因素分析顯示白斑范圍不是影響聲帶白斑術后癌變的獨立危險因素，說明聲帶白斑術后癌變率由于白斑范圍越廣而增高的根本原因是其組織病理分級的增高。

聲帶白斑的復發(fā)、癌變與組織病理學結果密切相關。由于喉癌前病理診斷存在主觀差異[12]，本研究采用統(tǒng)一病理分類系統(tǒng)及3位副主任醫(yī)師閱片，盡可能減少這種差異。Weller等[13]對1980年以來發(fā)表的9項940例聲帶白斑(喉白斑)患者的資料進行meta分析，單純增生伴或不伴角化復發(fā)率9.0%～23.5%，癌變率0～5.6%；輕度異型增生復發(fā)率0～25%，癌變率0～7.4%；中度異型增生復發(fā)率3.8%～46.4%，癌變率0～33%；重度異型增生復發(fā)率14.2%～77.8%，癌變率7.7%～54.5%。隨著組織病理分級的增加，其復發(fā)、癌變風險增加。國內研究亦顯示組織病理是聲帶白斑復發(fā)、癌變的獨立預后因素[14]。本研究使用COX回歸模型證實組織病理是聲帶白斑復發(fā)、癌變的獨立危險因素。組織病理為單純增生伴或不伴角化的患者術后5年復發(fā)率、癌變率分別17.6%、1.6%，均遠遠低于中度及重度異型增生。聲帶白斑組織病理為中度異型增生的復發(fā)風險是單純增生伴或不伴角化的3.32倍，重度異型增生的復發(fā)風險是單純增生伴或不伴角化的8.03倍；輕度異型增生的癌變風險是單純增生伴或不伴角化的3.52倍，中度異型增生的癌變風險是單純增生伴或不伴角化的17.76倍，而重度異型增生的癌變風險是單純增生伴或不伴角化的41.70倍。隨著異型增生的程度增加，術后復發(fā)及癌變風險增加，預后越差。

聲帶白斑強調早期診斷和治療，阻止疾病進展和惡變。喉鏡檢查并不能準確預測聲帶白斑的組織病理類型，完整切除后再行組織病理檢查是明確其組織病理類型的最佳推薦。目前手術治療方式主要有黏膜剝脫術及CO2激光手術，兩者各有優(yōu)點[15]。本研究使用黏膜剝脫術治療聲帶白斑，416例中復發(fā)107例，癌變43例，5年復發(fā)率、癌變率分別為26.0%、10.2%，與既往的研究結果相近[1,13]。但我們注意到組織病理為中度、重度異型增生的患者術后5年復發(fā)率、癌變率均較高。Blackwell等[16]對5例重度異型增生僅予活檢和觀察，這些患者全部癌變，而其他13例重度異型增生予CO2激光手術、部分喉切除術或放療等治療，均未見癌變；Gallo等[17]對部分中度及所有重度異型增生采用CO2激光Ⅲ型切除術，其他中度異型增生采用CO2激光Ⅰ型切除術，重度異型增生復發(fā)率、癌變率分別為18.8%、9.3%，低于中度異型增生的46.4%、21.4%；Ricci等[18]對11例重度異型增生行部分喉切除術，復發(fā)率、癌變率分別為14.2%、14%。由此可見，適當擴大聲帶白斑切除范圍和深度，可降低術后復發(fā)及癌變風險。

綜合分析現(xiàn)有的文獻報道及本研究結果，我們認為組織病理為中度異型增生和重度異型增生的聲帶白斑患者為高風險復發(fā)、癌變組，其術后復發(fā)率、癌變率均較高。因此，對該類患者可以采取更為積極的治療，切除范圍和深度應相應擴大。

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(修回日期：2016-10-30)

(責任編輯：王惠群)

On Prognosis of Recurrence and Canceration After Mucosal Exfoliation for Vocal Cord Leukoplakia

WangWenbin,WangQi*,XuLin*,etal.

*DepartmentofOtorhinolaryngology,SecondAffiliatedHospitalofZhejiangUniversitySchoolofMedicine,Hangzhou310009,China

FanGuokang,E-mail:fanguokang@163.com

Objective To investigate the clinical prognosis of mucosal exfoliation for vocal cord leukoplakia. Methods A total of 416 cases of vocal cord leukoplakia treated by mucosal exfoliation from January 1998 to December 2013 were retrospectively analyzed. The ratios of recurrence and canceration at 1-, 3-, and 5-year after surgical operation were calculated. The COX univariate analysis was used to examine the relations between recurrence or canceration in vocal cord leukoplakia and each of clinic factors including sex, age, smoking, alcohol consumption, lesion size, and histopathological classification. Then relations of these selected factors with recurrence or canceration in vocal cord leukoplakia were evaluated by using multiple COX regression analysis.Results There were 107 cases of recurrence and 43 cases of larynx cancer in the 416 patients with vocal cord leukoplakia after surgical operation. The 1-, 3- and 5-year ratios of recurrence were 9.4%, 20.8%, and 26.0%. And the 1-, 3- and 5-year ratios of canceration were 1.9%, 6.7%, and 10.2%. The age, lesion size, and histopathological classification were chosen as risk factors incorporated into both recurrence and canceration multiple COX regression models. The multiple COX regression showed that lesion size and histopathological classification were the risks of recurrence in vocal cord leukoplakia, and histopathological classification was the risk of canceration in vocal cord leukoplakia. Conclusions The lesion size and histopathological classification are predictive risk factors for recurrence in vocal cord leukoplakia after mucosal exfoliation, and the histopathological classification is the predictive risk factor for canceration. Moderate dysplasia and severe dysplasia are high risk factors of recurrence and canceration.

Vocal cord leukoplakia; Recurrence; Canceration; Prognosis factor

浙江省公益技術研究社會發(fā)展項目(2013c33132)；臺州市科技計劃項目(1601KY44)

A

1009-6604(2017)02-0131-06

10.3969/j.issn.1009-6604.2017.02.009

2016-07-06)

**通訊作者,E-mail：fanguokang@163.com

①現(xiàn)工作單位：溫州醫(yī)科大學附屬溫嶺醫(yī)院耳鼻咽喉科，溫嶺 317500