馬夢(mèng)黎 莊彥 侯躍華 文金隆 孫嬌 陳建芬

摘要：目的根據(jù)益母生化飲的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)其穩(wěn)定性進(jìn)行考察。方法按長(zhǎng)期穩(wěn)定性試驗(yàn)方法對(duì)其質(zhì)量進(jìn)行穩(wěn)定性跟蹤考察。結(jié)果益母生化飲質(zhì)量穩(wěn)定，有效期可定為2年。結(jié)論在現(xiàn)行的包裝材料、生產(chǎn)工藝、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的控制下，經(jīng)2年考查益母生化飲質(zhì)量穩(wěn)定。

關(guān)鍵詞：益母生化飲；質(zhì)量；穩(wěn)定性研究

中圖分類號(hào)：R283文獻(xiàn)標(biāo)志碼：B文章編號(hào)：1007-2349（2017）01-0079-02

益母生化飲是玉溪市中醫(yī)醫(yī)院自主研發(fā)的院內(nèi)制劑，由當(dāng)歸、赤芍、益母草等10味中藥組成，具有益氣健脾、活血化瘀、溫經(jīng)止痛的功效。用于產(chǎn)后惡露不絕，小腹冷痛，氣血虛月經(jīng)不調(diào)等。批準(zhǔn)文號(hào)：滇藥制字（Z20082810F）。首次獲批效期為6個(gè)月。隨著臨床用量的擴(kuò)大，生產(chǎn)量也在逐漸增大。效期短成為嚴(yán)重影響日常生產(chǎn)與使用的瓶頸。為考察其質(zhì)量穩(wěn)定性，本試驗(yàn)依據(jù)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和長(zhǎng)期穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)方法，對(duì)其質(zhì)量進(jìn)行2年的考查。現(xiàn)將有關(guān)結(jié)果報(bào)道如下。

1儀器與試藥

SB5200DT超聲波清洗器（SHANGHAI BRANSON）；BSA224S電子天平（塞多利斯科學(xué)儀器有限公司）；H·H·S21-4B恒溫水浴鍋（上海醫(yī)療器械五廠）；ZF-2型三用紫外儀（上海安亭電子儀器廠）；303-□型隔水式培養(yǎng)箱（上海金滬電熱儀器聯(lián)營(yíng)廠）；隔水式電熱恒溫培養(yǎng)箱（上海市躍進(jìn)醫(yī)療器械一廠）；YJ-1300A醫(yī)用凈化工作臺(tái)（蘇州凈化設(shè)備公司）；PHS-3C型PH計(jì)（上海精密科學(xué)儀器有限公司）；附溫比重瓶（江蘇海門市測(cè)溫儀器廠）。

當(dāng)歸對(duì)照藥材（中國(guó)食品藥品檢定研究院，批號(hào)：120927-200315）；芍藥苷對(duì)照品（中國(guó)食品藥品檢定研究院，批號(hào)：0736-200219）；試劑均為分析純。試藥益母生化飲（20080703、20090104、20090919），蒸餾水均為自制。

2方法

實(shí)驗(yàn)按照“益母生化飲質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)”，參考《中國(guó)藥典》2005版二部附錄XIX C）的第二部份 藥物制劑項(xiàng)下（二）長(zhǎng)期試驗(yàn)的相關(guān)規(guī)定。將3批待考查的供試品，市售包裝在溫度（25±2）℃，相對(duì)濕度60%±10%的條件下放置24個(gè)月。每3個(gè)月取樣一次，分別于0、3、6、9、12、18、24個(gè)月取樣，按照益母生化飲質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)有關(guān)項(xiàng)下的方法進(jìn)行檢測(cè)。

2.1性狀本品為棕色至棕褐色的液體；久置可產(chǎn)生經(jīng)振搖易散的沉淀。味苦、微甘。

2.2鑒別

2.2.1取益母生化飲100 mL，加乙醚30 mL振搖提取，分取乙醚液，濾液揮至1 mL，作為供試品溶液。另取當(dāng)歸對(duì)照藥材0.5 g，加乙醚30 mL，超聲處理5 min，濾過(guò)，濾液揮至1 mL，作為對(duì)照藥材溶液。照薄層色譜法（《中國(guó)藥典》2005年版一部附錄 VI B）試驗(yàn)，吸取供試品溶液10～15 μL、對(duì)照品溶液10 μL，分別點(diǎn)于同一硅膠G薄層板上，以石油醚（60～90℃）-乙酸乙酯（19：1）為展開(kāi)劑，展開(kāi)，取出，晾干，置紫外燈（365 nm）下檢視。供試品色譜中，在與對(duì)照藥材色譜主斑點(diǎn)相應(yīng)的位置上，顯相同顏色的熒光斑點(diǎn)。

2.2.2取益母生化飲100 mL，置水浴上蒸干，加乙醇20 mL，分兩次溫?zé)釘嚢枞芙?，濾過(guò)。濾液蒸至近干，殘?jiān)铀?5 mL，微熱使溶解，用水飽和的正丁醇溶液20 mL分兩次振搖提取，合并正丁醇提取液。用正丁醇飽和的水15 mL分兩次洗滌，正丁醇液蒸干，加乙醇4 mL分兩次溶解，乙醇液通過(guò)聚酰胺柱（聚酰胺5 g，內(nèi)徑1.2 cm），用水50 mL洗脫，洗脫液蒸干，殘?jiān)右掖? mL使溶解，作為供試品溶液。另取芍藥苷對(duì)照品，加乙醇制成每1 mL含1 mg的溶液，作為對(duì)照品溶液。照薄層色譜法（《中國(guó)藥典》2005年版一部附錄 VI B），吸取供試品溶液10～15 μL、對(duì)照品溶液8～10 μL，分別點(diǎn)于同一硅膠G薄層板上，以三氯甲烷-醋酸乙酯-甲醇-甲酸（40：5：10：0.2）為展開(kāi)劑，展開(kāi)，取出，晾干，噴以10%硫酸乙醇溶液，熱風(fēng)吹至斑點(diǎn)顯色清晰。供試品色譜中，在與對(duì)照品色譜相應(yīng)位置上，顯相同顏色的斑點(diǎn)。

2.2.3吸取[鑒別]（2）項(xiàng)下未通過(guò)聚酰胺柱前的第一次乙醇溶解液，點(diǎn)于濾紙上（宜分多次點(diǎn)樣，注意勿使斑點(diǎn)擴(kuò)散過(guò)大）晾干溶劑，沿點(diǎn)樣處滴加稀碘化鉍鉀試液，斑點(diǎn)呈橘紅色圈。

2.3通則檢查項(xiàng)

2.3.1PH值參照《中國(guó)藥典》2005年版一部PH值測(cè)定法，結(jié)果應(yīng)為4.0～5.5。

2.3.2相對(duì)密度參照《中國(guó)藥典》2005年版一部相對(duì)密度測(cè)定法，結(jié)果應(yīng)不低于1.01。

2.3.3微生物限度參照《中國(guó)藥典》2005年版一部微生物限度檢查法，結(jié)果：細(xì)菌數(shù)<100 cfu/g；霉菌和酵母菌數(shù)<100 cfu/g；大腸埃希菌不得檢出。

3結(jié)果

3.1性狀3、6、9、12、18、24個(gè)月與0月比較，隨著時(shí)間的變化，合劑顏色略變淺，沉淀物略有增加，經(jīng)振搖均可分散。24月觀察玻璃瓶上略有色素附著。

3.2鑒別當(dāng)歸、赤芍的薄層鑒別，3、6、9、12、18、24個(gè)月與0月比較，均檢出與對(duì)照藥材或?qū)φ掌废鄬?duì)應(yīng)的斑點(diǎn)；

益母草生物堿定性鑒別項(xiàng)，3、6、9、12、18、24個(gè)月與0月比較，均顯正反應(yīng)。即鑒別項(xiàng)均符合規(guī)定。

3.3pH值3、6、9、12、18、24個(gè)月與0月比較，3批益母生化飲的pH值在0.1范圍波動(dòng)，結(jié)果符合規(guī)定。結(jié)果見(jiàn)表1。

3.4相對(duì)密度3、6、9、12、18、24個(gè)月與0月比較，3批益母生化飲的PH值無(wú)明顯變化，結(jié)果符合規(guī)定。試驗(yàn)結(jié)果見(jiàn)表2。

3.5微生物限度3、6、9、12、18、24與0月比較，3批益母生化飲均細(xì)菌數(shù)<100 cfu/g，霉菌數(shù)<100 cfu/g，大腸埃希菌未檢出。符合規(guī)定。

4討論

4.1該制劑采用傳統(tǒng)湯藥的煎煮方法，不添加任何防腐劑，結(jié)合現(xiàn)代濕熱蒸汽滅菌技術(shù)制作而成。包裝采用玻璃輸液瓶，瓶蓋為溴化丁基膠塞，以鋁蓋加壓密封而成。成品是一個(gè)密封的液體制劑，制劑不開(kāi)封基本處于一個(gè)無(wú)菌狀態(tài)。在24個(gè)月的長(zhǎng)期穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)中，性狀隨貯存時(shí)間的延長(zhǎng)略有改變，顏色略變淺，沉淀物略有增多，但經(jīng)振搖均可分散均勻，所以注意事項(xiàng)注明服時(shí)搖勻?？紤]可能因組方復(fù)雜，其中存在的某些高分子物質(zhì)可能引起沉淀。三個(gè)鑒別項(xiàng)在規(guī)定時(shí)間均能檢出，且無(wú)明顯區(qū)別。提示三個(gè)鑒別項(xiàng)在該狀態(tài)下基本穩(wěn)定。相對(duì)密度項(xiàng)結(jié)果基本不變。在中藥制劑中，相對(duì)密度一定程度上可指控溶液的濃稠程度。相密度基本不變提示制劑的整體濃度未發(fā)生明顯變化。pH值在一個(gè)較小范圍波動(dòng)，統(tǒng)計(jì)無(wú)意義，考慮可能是實(shí)驗(yàn)誤差。微生物檢測(cè)均無(wú)菌生長(zhǎng)。pH值與制劑微生物污染密切相關(guān)，中藥的酸敗變質(zhì)時(shí)，pH值和微生物檢測(cè)均會(huì)出現(xiàn)明顯變化。該制劑開(kāi)蓋敞口在空氣中放置，有的三天后逐漸出現(xiàn)酸敗現(xiàn)象。pH值檢測(cè)明顯異常，微生物檢測(cè)也不合格。所以在注意事項(xiàng)中特別提出本品開(kāi)封后應(yīng)在2日內(nèi)服完。

4.2該制劑長(zhǎng)期穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)按實(shí)際批量生產(chǎn)的產(chǎn)品在規(guī)定條件下進(jìn)行，24個(gè)月長(zhǎng)期試驗(yàn)結(jié)果表明，在現(xiàn)有生產(chǎn)工藝、規(guī)格、包裝材料和包裝工藝條件下制成的益母生化飲，在試驗(yàn)條件下質(zhì)量穩(wěn)定。根據(jù)長(zhǎng)期穩(wěn)定性試驗(yàn)?zāi)康氖菫榱酥朴喫幤返挠行谔峁┮罁?jù)，可定有效期為2年。

4.3在傳統(tǒng)湯藥的應(yīng)用中，空氣中微生物污染導(dǎo)致湯藥不能長(zhǎng)期貯存。該制劑采用的工藝和包材很好地解決了這個(gè)問(wèn)題，使最終產(chǎn)品為無(wú)菌制劑，從而解決了微生物污染問(wèn)題。我院已將該工藝用于多個(gè)臨床經(jīng)驗(yàn)方的初期產(chǎn)品開(kāi)發(fā)使用中，均獲得不錯(cuò)的效果。對(duì)于濕熱蒸汽滅菌技術(shù)在中藥制劑的適應(yīng)性以及相關(guān)技術(shù)參數(shù)，課題組將進(jìn)一步立題進(jìn)行研究。

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（收稿日期：2016-09-08）