司可意，王利杰

(河南理工大學(xué)第一附屬醫(yī)院/焦作市第二人民醫(yī)院藥學(xué)部，河南 焦作 454001)

12例靜脈滴注甘露聚糖肽致不良反應(yīng)報(bào)告

司可意*，王利杰

(河南理工大學(xué)第一附屬醫(yī)院/焦作市第二人民醫(yī)院藥學(xué)部，河南 焦作 454001)

目的：了解靜脈滴注甘露聚糖肽發(fā)生不良反應(yīng)的情況，探討其不良反應(yīng)發(fā)生的規(guī)律及臨床表現(xiàn)，為臨床合理用藥、防范不良反應(yīng)提供參考。方法：對(duì)2012年3月—2016年6月河南理工大學(xué)第一附屬醫(yī)院/焦作市第二人民醫(yī)院臨床藥學(xué)室收集上報(bào)的12例靜脈滴注甘露聚糖肽致不良反應(yīng)報(bào)告進(jìn)行回顧性調(diào)查分析。結(jié)果：甘露聚糖肽致不良反應(yīng)多在用藥后30 min內(nèi)發(fā)生；主要表現(xiàn)為過敏反應(yīng)和呼吸系統(tǒng)損害；嚴(yán)重的不良反應(yīng)主要為過敏性休克和哮喘。結(jié)論：靜脈滴注甘露聚糖肽可引起嚴(yán)重不良反應(yīng)，用藥過程中醫(yī)護(hù)人員應(yīng)嚴(yán)密觀察，一旦發(fā)生不良反應(yīng)，應(yīng)及時(shí)搶救處理。

甘露聚糖肽； 不良反應(yīng)； 過敏； 休克； 哮喘

甘露聚糖肽是從正常人咽喉部分離的甲型溶血性鏈球菌株深層培養(yǎng)液中提取的一種生物反應(yīng)修飾物[1]，其能調(diào)節(jié)機(jī)體自身免疫功能，刺激骨髓造血功能，提高機(jī)體免疫能力，具有激活免疫細(xì)胞、升高白細(xì)胞計(jì)數(shù)的作用[2]。隨著甘露聚糖肽在臨床上的廣泛應(yīng)用，其所引起藥品不良反應(yīng)(adverse drug reaction，ADR)的報(bào)道也日益增多，并有致死性的嚴(yán)重ADR的報(bào)道。甘露聚糖肽修訂后的藥品說明書適應(yīng)證為用于惡性腫瘤放、化療中改善免疫功能低下的輔助治療。河南理工大學(xué)第一附屬醫(yī)院/焦作市第二人民醫(yī)院(以下簡(jiǎn)稱“我院”)近年來(lái)ADR報(bào)告及監(jiān)測(cè)情況顯示，甘露聚糖肽致ADR報(bào)告中嚴(yán)重的ADR所占比例偏高，個(gè)別報(bào)告病例存在不合理用藥現(xiàn)象。為深入了解甘露聚糖肽致ADR的原因、臨床特點(diǎn)，保證患者用藥安全，現(xiàn)對(duì)12例靜脈滴注甘露聚糖肽致ADR報(bào)告進(jìn)行調(diào)查分析。

1 資料與方法

對(duì)2012年3月—2016年6月我院臨床藥學(xué)室收集上報(bào)的ADR報(bào)告資料進(jìn)行篩查，獲取與甘露聚糖肽相關(guān)的ADR報(bào)告12例，分別對(duì)患者的基本信息、原患疾病、過敏史、用藥情況、ADR發(fā)生時(shí)間、ADR類型等情況進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。本次統(tǒng)計(jì)資料中的甘露聚糖肽有粉針劑和水針劑2種劑型，其中粉針劑由國(guó)藥一心制藥有限公司生產(chǎn)，商品名為力爾凡，規(guī)格為10 mg，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H19990029，涉及批號(hào)120514、120812-1、1404011172、1511021；水針劑由成都利爾藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，規(guī)格為5 mg，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20003633，涉及批號(hào)20120308、20120530(2)、140803、140822、B150904(2)、016016。

2 結(jié)果

2.1 發(fā)生ADR患者的年齡、性別分布

12例發(fā)生ADR的患者中，男性5例，女性7例；年齡方面，40～<50歲2例，50～<60歲6例，60～<70歲、70～<80歲各2例。

2.2 發(fā)生ADR患者的原患疾病及既往藥物過敏史

12例發(fā)生ADR患者的原患疾病方面，除1例為糖尿病性視網(wǎng)膜病變外；其余均為惡性腫瘤，分別為肝癌2例，乳腺癌3例，宮頸癌、卵巢癌各2例，腸癌、肺癌各1例。既往藥物過敏史方面，1例患者對(duì)青霉素類抗菌藥物過敏，1例患者對(duì)頭孢菌素類抗菌藥物過敏，1例患者對(duì)多種藥物過敏，6例患者無(wú)藥物過敏史，3例患者不詳。

2.3 發(fā)生ADR患者的用藥情況及ADR臨床表現(xiàn)、發(fā)生時(shí)間

12例ADR報(bào)告中，給藥途徑均為靜脈給藥，10例為首次用藥，另2例分別為連續(xù)用藥第2日及第5日。部分患者在靜脈滴注甘露聚糖肽前靜脈滴注了其他液體；ADR的臨床表現(xiàn)有相似，也有不同；ADR發(fā)生時(shí)間為用藥后2～30 min內(nèi)，5例嚴(yán)重的ADR在用藥后10 min內(nèi)發(fā)生，見表1—2。

表1 12例靜脈滴注甘露聚糖肽發(fā)生ADR患者的用藥情況

注：*聯(lián)合用藥均為靜脈滴注，所有藥物均單獨(dú)滴注，無(wú)同瓶混合滴注情況

Note：*drug combination are in intravenous drip, all drugs are separate drip without any mixed drip

表2 12例靜脈滴注甘露聚糖肽致ADR的臨床表現(xiàn)及發(fā)生時(shí)間

注：*該例ADR為非首次用藥發(fā)生，其他ADR均為首次用藥即發(fā)生

Note：*this case of ADR does not occur for the first time of administration, yet anther ADR occur for the first time of administration

2.4 ADR處理方法及轉(zhuǎn)歸

12例患者一經(jīng)發(fā)現(xiàn)ADR，立即停用甘露聚糖肽，均進(jìn)行了抗過敏治療，其中7例進(jìn)行吸氧，2例進(jìn)行擴(kuò)張支氣管、松弛支氣管平滑肌、保護(hù)胃黏膜治療；1例好轉(zhuǎn)，11例治愈。

3 討論

3.1 甘露聚糖肽引起ADR的相關(guān)因素

發(fā)生ADR的女性患者略多于男性患者，但資料樣本量較少；50～<60歲患者居多。可能由于藥品說明書規(guī)定的適應(yīng)證為惡性腫瘤，12例患者中，除1例為非適應(yīng)證用藥外，其余患者的適應(yīng)證均符合要求，所以甘露聚糖肽致ADR與性別、年齡、原患疾病的相關(guān)性相對(duì)較小[3]。1例ADR為超藥品說明書用量給藥，藥品說明書規(guī)定1次5～10 mg，該病例給藥劑量為1次20 mg，可能與ADR的發(fā)生有關(guān)。

12例靜脈滴注甘露聚糖肽致ADR均發(fā)生在給藥后30 min內(nèi)，5例嚴(yán)重的ADR均發(fā)生在給藥后10 min內(nèi)。提示靜脈給藥初期，應(yīng)嚴(yán)密觀察患者的反應(yīng)，一旦發(fā)生不適，應(yīng)立即進(jìn)行處理。此外，1例患者連續(xù)用藥第2日出現(xiàn)潮紅、心慌等不適，另1例患者連續(xù)用藥第5日出現(xiàn)皮疹瘙癢、雙眼水腫等不適，提示在整個(gè)治療過程中都要做好安全性監(jiān)測(cè)，以便發(fā)現(xiàn)問題及時(shí)處理。這也和相關(guān)文獻(xiàn)一致[4]。

3例患者靜脈滴注甘露聚糖肽前使用了其他藥物，這些藥物對(duì)所發(fā)生的ADR有多大影響尚不得而知。

12例ADR報(bào)告中，5例為嚴(yán)重的ADR，提示嚴(yán)重的ADR所占比例偏高。臨床表現(xiàn)為過敏性休克和哮喘，其中3例患者有過敏史，其中1例對(duì)多種藥物過敏，提示有藥物過敏史的患者使用甘露聚糖肽更容易發(fā)生嚴(yán)重的ADR。

3.2 甘露聚糖肽的臨床不合理使用

調(diào)查發(fā)現(xiàn)臨床存在不合理使用甘露聚糖肽的情況。(1)1例超藥品說明書劑量用藥，藥品為成都利爾藥業(yè)有限公司生產(chǎn)的甘露聚糖肽水針劑，其說明書用量為5～10 mg、1日1次，臨床使用20 mg、1日1場(chǎng)，可能與ADR的發(fā)生有關(guān)。(2)1例為超適應(yīng)證用藥，患者的原患疾病為糖尿病性視網(wǎng)膜病變，相關(guān)文獻(xiàn)也曾報(bào)道類似問題[5]。2003年4月，國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局發(fā)布的《關(guān)于修訂甘露聚糖肽注射劑說明書的通知》中規(guī)定，甘露聚糖肽注射劑型的適應(yīng)證為用于惡性腫瘤放、化療中改善免疫功能低下的輔助治療[6]。(3)1例為禁忌證下用藥，患者為對(duì)多種藥物過敏的高敏體質(zhì)者，靜脈滴注甘露聚糖肽后出現(xiàn)呼吸困難、紫紺、哮喘、嘔吐。甘露聚糖肽的說明書及《新編藥物學(xué)》(17版)[7]均明確載明，對(duì)該藥過敏者、風(fēng)濕性心臟病、支氣管哮喘、氣管炎患者禁用，高敏體質(zhì)者禁用。

3.3 安全使用甘露聚糖肽的建議

(1)甘露聚糖肽為輔助用藥，且用藥風(fēng)險(xiǎn)大，因此，醫(yī)護(hù)人員應(yīng)仔細(xì)閱讀藥品說明書，嚴(yán)格依據(jù)藥品說明書的適應(yīng)證、用法與用量、注意事項(xiàng)用藥[8]，嚴(yán)禁超適應(yīng)證、超劑量、禁忌證下用藥。(2)用藥前詢問患者既往藥物過敏史和病史，有既往過敏史的患者應(yīng)盡量避免使用，高敏體質(zhì)患者禁用，對(duì)甘露聚糖肽過敏者、風(fēng)濕性心臟病、支氣管哮喘、氣管炎患者禁用。雖然藥品說明書未作特殊說明，但《中國(guó)醫(yī)師藥師臨床用藥指南》[9]明確推薦初次使用甘露聚糖肽的患者，需做皮膚過敏試驗(yàn)，取甘露醇注射液0.1 ml(約0.25 mg)皮內(nèi)注射，30 min內(nèi)觀察紅腫面積，如 紅腫面積在3 cm×3 cm以上者則不宜使用。(3)從低劑量開始給藥，控制滴注速度[10]，初次用藥時(shí)應(yīng)<40滴/min，之后逐漸調(diào)至60滴/min[11]，滴注前15 min加強(qiáng)觀察和巡視，用藥過程中隨時(shí)做好異常情況的診斷和處理，以防嚴(yán)重的ADR危及患者生命。(4)藥品說明書及相關(guān)文獻(xiàn)[12-13]均載有該藥有因過敏反應(yīng)及呼吸驟停而死亡的報(bào)告，故應(yīng)在醫(yī)師嚴(yán)密監(jiān)護(hù)并有搶救措施的條件下用藥，尤其是首次給藥30 min內(nèi)應(yīng)嚴(yán)密觀察，一旦出現(xiàn)過敏反應(yīng)相關(guān)癥狀，應(yīng)立即停藥，并給予對(duì)癥及抗過敏治療[14]。臨床醫(yī)護(hù)人員使用甘露聚糖肽時(shí)要有防范ADR的意識(shí)。(5)在醫(yī)院信息系統(tǒng)醫(yī)師工作站中插入提示窗口，將甘露聚糖肽說明書中的禁忌內(nèi)容作為提示語(yǔ)，醫(yī)師在開具甘露聚糖肽時(shí)，電腦將顯示其說明書“注意事項(xiàng)”及禁忌提示[15]。(6)本次統(tǒng)計(jì)資料中的甘露聚糖肽涉及2個(gè)廠家的不同劑型，成都利爾有限公司的藥品說明書中用量為1次5～10 mg，加入100 ml氯化鈉注射液中靜脈滴注，1日1次；國(guó)藥一心制藥有限公司的藥品說明書中用量為1次10～20 mg，1日1次或隔日1次。不同廠家的同種藥品說明書中的給藥劑量相差1倍，容易造成臨床超劑量用藥，建議廠家規(guī)范藥品說明書用量。

[1]胡其樂，王浴生.一種新的生物反應(yīng)修飾物多抗甲素[J].中國(guó)抗生素雜志，1991，16(2)：151-156.

[2]高寧，劉德俊，王晨，等.甘露聚糖肽不良反應(yīng)分析[J].中國(guó)藥師，2011，14(1)：121.

[3]張景文，楊梅珍.甘露聚糖肽致嚴(yán)重過敏反應(yīng)相關(guān)因素分析[J].中國(guó)醫(yī)院藥學(xué)雜志，2014，34(11)：946-949.

[4]李運(yùn)景，李雪芹.甘露聚糖肽注射液致不良反應(yīng)文獻(xiàn)分析[J].中國(guó)藥房，2011，22(10)：919-921.

[5]段露芬，武新安，王松原，等.甘露聚糖肽注射液致不良反應(yīng)1例[J].中國(guó)醫(yī)院藥學(xué)雜志，2014，34(21)：1878-1879.

[6]國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局.關(guān)于修訂甘露聚糖肽注射劑說明書的通知[EB/OL].[2003-04-11].http://www.sda.gov.cn/WS01/CL0055/9827.html.

[7]陳新謙，金有豫，湯光.新編藥物學(xué)[M].17版.北京: 人民衛(wèi)生出版社，2011：707.

[8]韓志云，楊驊，趙燕菊.甘露聚糖肽注射液嚴(yán)重藥品不良反應(yīng)原因分析[J].海峽藥學(xué)，2015，27(1)：241-242.

[9]衛(wèi)生部合理用藥專家委員會(huì).中國(guó)醫(yī)師藥師臨床用藥指南[M].重慶：重慶出版社，2009：4.

[10] 申樂.甘露聚糖肽藥品不良反應(yīng)文獻(xiàn)分析[J].中國(guó)藥業(yè)，2014，23(1)：48-49.

[11] 金淑君，趙艷.甘露聚糖肽注射液致過敏性休克[J].中國(guó)藥物應(yīng)用與監(jiān)測(cè)，2014，11(3)：189-190.

[12] 喬逸，徐煥春，廖悠悠，等.甘露聚糖肽注射液致過敏性休克2例[J].抗感染藥學(xué)，2015，12(1)：76-78.

[13] 劉小光，徐柳新，陳偉.疑似甘露聚糖肽注射液致死亡1例[J].中國(guó)藥物警戒，2014，11(4)：251-252.

[14] 殷喆，羅艷麗.甘露聚糖肽注射液致速發(fā)型過敏性休克的搶救體會(huì)一例[J].華西醫(yī)學(xué)，2016，31(5)：996-997.

[15] 黃曉梅，陳宇星，馮淑玲.甘露聚糖肽不良反應(yīng)與用藥安全[J].海峽藥學(xué)，2015，27(9)：246-247.

12 Cases of Adverse Drug Reaction Reports Induced by Mannatide in Intravenous Drip

SI Keyi, WANG Lijie

(Dept.of Pharmacy, Jiaozuo the Second People’s Hospital, the First Affiliated Hospital of Henan Polytechnic University, Henan Jiaozuo 454001, China)

OBJECTIVE：To investigate the adverse drug reactions(ADR) induced by mannatide in intravenous drip, and to probe into the regularity and clinical manifestations of ADR, so as to provide reference for the rational drug use and avoid ADR in clinic. METHODS: Retrospective analysis was conducted on 12 cases of ADR induced by mannatide in intravenous drip collected by the First Affiliated Hospital of Henan Polytechnic University/Jiaozuo the Second People’s Hospital(hereinafter referred to as “our hospital”) from Mar. 2012 to Jun. 2016. RESULTS: ADR mainly occurred within 30 min after mannatide injection, performed as allergic reactions and respiratory system disorders. Sever ADR were performed as allergic shock and asthma. CONCLUSIONS: Mmannatide in intravenous drip can induce severe ADR, which should be paid close attention during application. Effective rescue measures should be given in time when ADR appears.

Mannatide; ADR; Allergy; Shock; Asthma

R969.3；R979.5

A

1672-2124(2017)01-0116-03

2016-08-03)

*副主任藥師。研究方向：臨床藥學(xué)和醫(yī)院藥學(xué)。E-mail：sky1934@126.com

DOI 10.14009/j.issn.1672-2124.2017.01.042