耿立惠 盧瑞琪

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·病例報告·

肺癌術(shù)后合并曲霉菌病感染1例報道

耿立惠1盧瑞琪2

ⅡA期肺癌患者手術(shù)切除后行輔助化療，可減少肺癌復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移。因此，術(shù)后輔助化療是常規(guī)治療。若合并肺部感染，尤其是真菌感染，化療可能導(dǎo)致感染不可控制；而感染的存在，可能成為影響化療的關(guān)鍵因素。若兩者同時存在，臨床治療策略應(yīng)減少術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移同時，減少化療藥物對感染的影響。本文就1例合并肺曲霉菌病同時行肺癌術(shù)后輔助化療的臨床表現(xiàn)、胸部CT演變特征及治療策略介紹如下。

病例資料

患者呂某某，男，54歲,因“發(fā)熱咳嗽半月”于2014年03月07日入院。既往長期吸煙史。高分辨CT示左肺部陰影，經(jīng)支氣管鏡活檢病理證實(shí)為鱗癌。2014-03-19手術(shù)切除左肺上葉，術(shù)后病理確診為低分化鱗癌，分期為pT1bN1M0，ⅡA期，于2014-03-28出院。2014-04-16因“左肺癌術(shù)后3周，發(fā)熱1周”再次住院?；颊叱霈F(xiàn)發(fā)熱，體溫最高達(dá)39℃，咳嗽，咳痰，偶有少量黃膿痰，血常規(guī)示白細(xì)胞7.22×109/L,中性粒細(xì)胞83.8%↑，絕對值6.05×109/L,淋巴細(xì)胞8.6%↓，絕對值0.62×109/L↓，2014-04-15胸部CT示左肺上野可見網(wǎng)格樣毛玻璃密度影和條索影，擬“肺炎”給予頭孢哌酮舒巴坦(舒普深)聯(lián)合莫西沙星(拜復(fù)樂)抗感染治療12天，患者仍發(fā)熱，體溫最高39℃。2014-04-22復(fù)查胸部CT示左肺上野可見團(tuán)塊狀密度增高影，邊界不清，密度不均，內(nèi)有空洞，可見液平面，左肺中野可見片絮影，呈肺膿腫空洞表現(xiàn)，G試驗(yàn)153.6pg/mL↑，痰細(xì)菌、真菌涂片和培養(yǎng)無菌1生長，抗酸桿菌涂片陰性，PCT 0.38ng/mL↑、C反應(yīng)蛋白13.4mg/dl↑，T-SPOT陰性，抗細(xì)菌治療無效，考慮合并侵襲性肺曲霉菌病，予伏立康唑(威凡)200mg PO Q12H，抗真菌治療8天后患者臨床癥狀緩解，體溫恢復(fù)正常，復(fù)查血常規(guī)示白細(xì)胞9.08×109/L,中性粒細(xì)胞69.2%，絕對值6.28×109/L,淋巴細(xì)胞12.7%，絕對值1.15×109/L正常。2014-05-09好轉(zhuǎn)出院。因患者應(yīng)用伏立康唑后視覺異常，出院后停服伏立康唑，伏立康唑共口服治療13天。術(shù)后兩月，患者臨床無感染癥狀，復(fù)查胸部影像為左肺薄壁空洞，考慮為穩(wěn)定性肺曲霉球病，腫瘤轉(zhuǎn)移不除外。同時為防止腫瘤復(fù)發(fā)，分別于2014-06-10、2014-07-16、2014-08-08、2014-09-03吉西他濱單藥方案化療(1800mg d1,d5)共4個療程?；熎陂g患者無不適，多次復(fù)查血常規(guī)正常(見表1)，無骨髓抑制副作用，痰四次培養(yǎng)出煙曲霉。胸部影像左肺空洞內(nèi)結(jié)節(jié)逐漸增大，演變?yōu)榍颍諝庑略抡?。目前每三月定期?fù)診，隨診已18個月，左上肺病灶空氣新月征逐漸成閉合(見圖1)。

圖1 術(shù)前(2014-02-27)左上肺大面積高密度影 圖2 術(shù)后3周患者發(fā)熱(2014-04-13)左上肺可見網(wǎng)格影和條索影 圖3 伏立康唑口服8天(2014-04-22)左上肺空洞，內(nèi)壁不光整 圖4 第一次化療前(2014-06-06)左上肺薄壁空洞，內(nèi)有結(jié)節(jié)狀高密度影

圖5 第三次化療前(2014-08-06)左上肺薄壁空洞，內(nèi)結(jié)節(jié)增大，形成新月征 圖6 第四次化療后21天(2014-09-24)左上肺新月征，內(nèi)結(jié)節(jié)逐漸縮小 圖7 第四次化療后4個月(2015-01-06)左上肺空氣新月征逐漸閉合 圖8 第四次化療后8個月(2015-05-04)左上肺呈不規(guī)則高密度影，空氣新月征完全閉合

討 論

按照該患者術(shù)后臨床治療過程，大概可分為以下三個階段：第一階段(術(shù)后肺部感染階段)：患者術(shù)后3周出現(xiàn)發(fā)熱，淋巴細(xì)胞絕對值降低。痰病原學(xué)檢查細(xì)菌、真菌和抗酸桿菌無陽性結(jié)果，真菌-D葡聚糖試驗(yàn)陽性，C反應(yīng)蛋白、降鈣素原均升高，胸部CT起初表現(xiàn)為網(wǎng)格樣毛玻璃密度影、條索影；經(jīng)抗細(xì)菌治療后臨床癥狀不緩解，胸部CT左肺上野可見團(tuán)塊狀密度增高影，邊界不清，密度不均，內(nèi)有厚壁空洞，可見液平面，左肺中野可見片絮影，呈左肺膿腫空洞，經(jīng)伏立康唑抗真菌治療后，患者體溫恢復(fù)正常，左殘肺上部厚壁空洞逐漸演變?yōu)楸”诳斩?。第二階段(術(shù)后輔助化療階段)：患者術(shù)后分期為ⅡA期鱗癌，2個月后臨床無發(fā)熱、咳嗽等感染癥狀，血常規(guī)、降鈣素原、真菌-D葡聚糖試驗(yàn)陰性，痰多次培養(yǎng)出曲霉菌，影像呈左肺薄壁空洞，考慮侵襲性曲霉菌病，但不完全排除肺部腫瘤復(fù)發(fā)，故行術(shù)后輔助化療。因合并侵襲性肺曲霉菌病，化療藥物可能會引起骨髓抑制，導(dǎo)致白細(xì)胞下降，曲霉菌感染播散，化療方案選擇吉西他濱單藥化療4周期。雖然痰培養(yǎng)出曲霉菌，但臨床無感染征象，胸部影像表現(xiàn)為曲菌球，暫時可不抗真菌治療[1]。患者術(shù)后影像很快出現(xiàn)空洞，內(nèi)有結(jié)節(jié)，需鑒別是腫瘤復(fù)發(fā)還是真菌感染引起的空洞。患者拒絕做氣管鏡或肺穿刺檢查，臨床確診有一定的困難。因此從影像上鑒別空洞為腫瘤復(fù)發(fā)還是真菌感染尤為重要。國內(nèi)外已有許多CT影像與病理的對照研究證實(shí)，分葉、毛糙(毛刺、棘狀突起和鋸齒征)、密度不均(空泡、支氣管充氣、磨玻璃密度等)、胸膜凹陷、血管聚集等征象與惡性結(jié)節(jié)相關(guān)，而邊緣光滑、密度均勻、鈣化灶與衛(wèi)星灶等與良性病變相關(guān)?？斩葱苑伟┮憎[癌居多，其次為腺癌和大細(xì)胞癌，癌性空洞的典型CT表現(xiàn)為厚壁或壁薄厚不均，內(nèi)壁凹凸不平，或成結(jié)節(jié)狀，外壁成波浪狀或分葉狀。周圍性肺癌的邊緣多清晰，一般無暈輪征[2]。侵襲性肺曲霉菌病，影像上典型表現(xiàn)為多發(fā)或單發(fā)的結(jié)節(jié)、低密度征、暈征、CT血管造影征(結(jié)節(jié)邊緣血管截斷)、空氣新月征等[3]。本例患者在抗真菌治療后，病灶逐漸由厚壁空洞演變?yōu)楸”诳斩矗谌位熐坝跋裆霞闯霈F(xiàn)曲霉菌典型表現(xiàn)：空氣新月征。 第三階段(隨訪階段)：患者自四次化療結(jié)束后至今，隨訪無發(fā)熱、咳嗽等癥狀，監(jiān)測痰病原學(xué)真菌培養(yǎng)陰性、血常規(guī)、降鈣素原正常、真菌-D葡聚糖試驗(yàn)陰性， 2015-05-04胸部影像復(fù)查示左上肺病灶縮小，空氣新月征基本閉合，無腫瘤復(fù)發(fā)依據(jù)。

綜上所述，該患者特點(diǎn)是合并肺曲霉感染的肺癌，術(shù)后行輔助化療過程中并未出現(xiàn)真菌感染的播散，究其原因，可能與以下方面有關(guān)。① 單藥化療方案，非標(biāo)準(zhǔn)聯(lián)合方案。2015非小細(xì)胞肺癌NCCN指南指出：對于ⅡA期NSCLC術(shù)后,臨床上可以觀察，但如存在高危因素，如神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，侵犯血管、臟層胸膜、期形切除，腫瘤大于4cm等情況，可以選擇再次手術(shù)或標(biāo)準(zhǔn)方案化療，標(biāo)準(zhǔn)化療方案為順鉑+吉西他濱4周期化療[4]。吉西他濱為核苷酸還原酶抑制劑，在細(xì)胞內(nèi)通過脫氧胞嘧啶核苷酸激酶磷酸化，轉(zhuǎn)換成具有活性的二磷酸(dFdCDP)及三磷酸核苷(dFdCTP)，發(fā)揮抗腫瘤作用，單藥治療NSCLC的有效率為21%,中位生存期為8-10個月[5]。吉西他濱單藥化療免疫抑制作用弱，從化療過程血象變化可以看出，白細(xì)胞計(jì)數(shù)一直在正常范圍內(nèi)，未出現(xiàn)骨髓抑制現(xiàn)象，吉西他濱單藥方案在這種情況下應(yīng)用是相對安全的，未引起真菌感染的播散。② 患者的自身免疫功能的變化?；颊咝g(shù)后短期出現(xiàn)肺侵襲性曲霉菌感染，考慮與腫瘤、手術(shù)創(chuàng)傷致免疫功能進(jìn)一步降低相關(guān)。而患者在短期應(yīng)用抗真菌藥后，感染迅速糾正，真菌感染局限，形成曲菌球，甚至在應(yīng)用化療藥物后也并未出現(xiàn)曲菌感染播散或成侵襲狀態(tài)，表明與術(shù)后機(jī)體免疫功能恢復(fù)有關(guān)。本例患者術(shù)后感染、發(fā)熱時監(jiān)測中性粒細(xì)胞比例偏高，隨著感染控制，中性粒細(xì)胞比例也逐漸恢復(fù)正常，這對促進(jìn)曲菌球的形成有一定的幫助。曲菌球多生長在肺有基礎(chǔ)病的地方，如結(jié)核或膿腫，這種類型曲霉病由真菌菌絲、血栓和白細(xì)胞三方面纏繞成團(tuán)狀物[6]。熊建球, 何虹等指出[7]：腫瘤化療患者真菌感染與外周血白細(xì)胞數(shù)的多少呈負(fù)相關(guān), 感染的預(yù)后也與白細(xì)胞數(shù)有關(guān)。腫瘤化療除會直接損傷患者機(jī)體免疫功能外, 還會抑制患者骨髓造血功能, 導(dǎo)致患者外周血白細(xì)胞數(shù)明顯下降, 白細(xì)胞數(shù)降低是真菌感染的主要原因, 外周血白細(xì)胞<1×109/L 持續(xù)≥1 周是全身真菌感染的主要發(fā)病機(jī)制, 且有全身播散的可能。本例患者在2014-06-10至2014-09-03化療期間，白細(xì)胞波動在5.19*109/L-8.57*109/L之間，中性粒細(xì)胞絕對計(jì)數(shù)波動在2.89*109/L-6.63*109/L之間，一直未下降。這一點(diǎn)可能是經(jīng)歷4周期單藥化療后，曲霉菌感染未播散的重要原因。③ 化療時機(jī)的選擇。本患者選擇化療時胸部影像已表現(xiàn)為薄壁空洞，內(nèi)有小結(jié)節(jié)，有形成空氣新月征趨勢，空氣新月征是肺曲霉菌病的晚期征象，于恢復(fù)期及中性粒細(xì)胞白細(xì)胞計(jì)數(shù)恢復(fù)中出現(xiàn)[3]。在這個時候選擇化療，臨床上相對比較安全。因侵襲性曲霉病，通常患有腫瘤、AIDS、白血病、器官移植、化療或其他發(fā)生引起白細(xì)胞數(shù)量下降的事件或狀況。在這種狀況下，真菌破壞或侵犯體內(nèi)組織。最常見感染部位是肺，但也能感染其他器官，甚至在體內(nèi)播散(通常是感染腎和腦)[6]。因此在侵襲性曲霉菌病早期，病灶尚未局限時選擇化療，可能會導(dǎo)致曲霉菌感染的播散。

從這個病例中，對于肺癌術(shù)后合并真菌感染的患者，在真菌感染控制的情況下，白細(xì)胞恢復(fù)正常，選擇單藥化療方案，是患者合適的臨床治療策略。

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1. 223800 江蘇 宿遷，宿遷市第一人民醫(yī)院呼吸科 2. 071028 河北 保定，保定市第一中心醫(yī)院呼吸科

2016-06-24]