□ 郭錦杰 深圳耀華實(shí)驗(yàn)學(xué)校

本文對影響新生兒早期腸道微生物形成和維持的重要因素進(jìn)行了介紹，并通過系統(tǒng)地分析喂養(yǎng)方式的不同對嬰幼兒腸道微生物造成的影響，總結(jié)了母乳喂養(yǎng)相比于配方奶粉喂養(yǎng)在腸道微生物形成和維持方面占有優(yōu)勢。本文提出了益生菌和益生元在配方奶粉母乳化中的重要性，還展望了基于基因檢測技術(shù)建立更完整的母乳數(shù)據(jù)庫，以及基于基因和腸道微生物構(gòu)成進(jìn)行最接近母乳的精準(zhǔn)營養(yǎng)的配方奶粉的研究前景。

腸道微生物與人體健康有著重要關(guān)系，腦道中的共生菌尤其是益生菌具有營養(yǎng)、抗病等多方面功能。嬰兒期是生長旺盛的階段，也是腸道微生物形成的重要階段，腸道微生物與生長發(fā)育之間有密切的關(guān)系。現(xiàn)已經(jīng)知道母乳喂養(yǎng)對嬰兒腸道微生物的幫助是有利于腸道內(nèi)率先形成有益微生物的環(huán)境，并創(chuàng)造出酸性的環(huán)境阻止有害菌的生長。對于非母乳喂養(yǎng)來說，人們普遍認(rèn)同的方式是在食物中添加益生元和益生菌，因?yàn)樗鼈兛梢源龠M(jìn)有益菌，如雙歧桿菌、乳酸菌的生長，并抑制有害菌，如梭菌、大腸桿菌的生長，使腸道環(huán)境更接近健康兒童的腸道微生物組成。而何種益生菌或益生元的添加會(huì)使配方奶粉喂養(yǎng)的嬰兒的腸道微生物完全接近于母乳喂養(yǎng)的嬰兒的腸道微生物，并維持這樣的微生物結(jié)構(gòu)還是個(gè)問題，而這種情況下細(xì)分配方奶粉的受眾人群和更加了解不同類別人群的母乳成分才是真正要關(guān)注的。

嬰幼兒腸道微生物概述

嬰幼兒腸道微生物特征

嬰幼兒腸道微生物是一個(gè)動(dòng)態(tài)的生態(tài)系統(tǒng)，受到多種因素的影響，如分娩方式、喂養(yǎng)方式、藥物使用、醫(yī)院環(huán)境，以及早期生活經(jīng)歷和宿主遺傳特質(zhì)。此外，由于嬰幼兒時(shí)期腸道免疫功能不健全，腸道微生物在腸道定殖抗力及生理功能方面處于相對不穩(wěn)定狀態(tài)。并且年齡越小，腸道微生態(tài)平衡穩(wěn)定性越脆弱，并且容易受到各種因素（如分娩方式、喂養(yǎng)方式、年齡、生活習(xí)慣、衛(wèi)生環(huán)境、過敏、疾病和抗生素的應(yīng)用等）的影響，引起嚴(yán)重的腸道微生態(tài)紊亂，導(dǎo)致宿主身體得病。

嬰幼兒腸道微生物的形成

在嬰兒出生前，母體的飲食、肥胖狀況、藥物使用情況和遺傳特質(zhì)對嬰兒的腸道微生物定殖有一定的影響。從嬰兒出生開始，嬰幼兒腸道微生物定殖與發(fā)育呈現(xiàn)連續(xù)的動(dòng)態(tài)變化，最初它們主要來源于母體產(chǎn)道、乳頭及體表的微生物，在腸道微生物定殖過程中，剛開始腸道里是有氧氣的，一些微生物如腸桿菌、革蘭陽性球菌等需氧或兼性厭氧菌最初進(jìn)入腸道，而大腸桿菌、金黃色葡萄球菌和鏈球菌等通過分娩移植到新生兒腸道中并不斷增殖，造成新生兒腸道的厭氧環(huán)境。厭氧菌定殖后增長迅速，很快成為腸道“優(yōu)勢菌”，如雙歧桿菌、擬桿菌、梭狀芽胞桿菌，并維持終生。而嬰兒出生后第1個(gè)月，其腸道細(xì)菌組成變化十分復(fù)雜且頻繁，最早是兼性厭氧菌，幾天或幾周后，厭氧菌變得十分豐富，主要以雙歧桿菌為主，包括一些短暫存在的細(xì)菌。約21%的嬰兒在出生第一天即攜帶雙歧桿菌，3歲左右的嬰兒均攜帶雙歧桿菌。而其中長雙歧桿菌、短雙歧桿菌、鏈狀雙歧桿菌、兩歧雙歧桿菌是最早出現(xiàn)的雙歧桿菌菌種。

有些細(xì)菌在形成時(shí)仍會(huì)存在并演變?yōu)楣逃屑?xì)菌，而有些細(xì)菌會(huì)在腸道環(huán)境發(fā)生改變的時(shí)候消失。從嬰兒出生第1個(gè)月到第3年，腸道微生物多樣性增加，其中擬桿菌門逐漸增加，并且隨著嬰兒斷奶和飲食結(jié)構(gòu)的改變碳水化合物的成分為成為嬰兒的主食，因此如短鏈有機(jī)酸、酚類、維生素等代謝物會(huì)腸道內(nèi)生成來滿足微生物自身和宿主的營養(yǎng)需要。最終隨著時(shí)間的推移，嬰幼兒腸道微生物組成和成年人腸道微生物組成逐漸類似。

母乳喂養(yǎng)和配方奶粉喂養(yǎng)對嬰兒腸道微生物定殖的影響

雖然現(xiàn)代母親母乳喂養(yǎng)越來越頻繁，但是在很多情況下母親需要采用母乳代替品（配方奶粉）去滿足嬰兒的營養(yǎng)需求。所以了解母乳和配方奶之間的差別和它們對腸道微生物群的影響是非常重要的。有一些研究表明，母乳喂養(yǎng)和配方喂養(yǎng)的嬰兒之間的腸道微生物組成存在顯著差異。

從第一周就開始喂食配方奶粉的嬰兒比純母乳喂養(yǎng)的嬰兒攜帶更多的雙歧桿菌，并且雙歧桿菌與腸桿菌及腸球菌表現(xiàn)出競爭關(guān)系，特別是剖腹產(chǎn)嬰兒的雙歧桿菌攜帶更少且出現(xiàn)延遲。

新生兒腸道的早期微生物定居對宿主健康狀況發(fā)揮重要作用。微生物的早期定殖受到許多因素的影響，包括喂養(yǎng)過程，母乳和配方奶喂養(yǎng)的嬰兒腸道微生物組成不同。母乳中本身也存在微生物，其組成也會(huì)隨時(shí)間變化，并且受到母體遺傳特性，母體體重和分娩模式的影響。母乳中含大量的微生物，主要為葡萄球菌屬、鏈球菌屬、乳桿菌屬、雙歧桿菌屬。

最近，有研究分析了來自廣西、江蘇、河北、黑龍江的母乳樣本，發(fā)現(xiàn)初乳/常乳樣品中檢測到35/33個(gè)門（以變形菌、厚壁菌、放線菌和擬桿菌門為主）和608/606個(gè)屬的細(xì)菌。相比常乳，初乳中腸桿菌和雙歧桿菌屬較少，葡萄球菌屬較多，假單胞菌、鏈球菌和乳酸菌無顯著差異。

PiaS.Pannaraj等在107個(gè)母嬰對關(guān)于母體乳腺癌和嬰幼兒腸道細(xì)菌微生物的關(guān)系的研究表明了母乳喂養(yǎng)對嬰幼兒腸道微生物發(fā)育成長的重要性。從母乳中分離出的一些細(xì)菌的益生作用也已明確，它們可以作為一些源益生菌被人長期利用。其中，從母乳中分離的細(xì)菌，如加氏乳桿菌、唾液乳桿菌、羅伊氏乳桿菌、發(fā)酵乳桿菌和雙歧桿菌等都是由歐洲食品安全局認(rèn)定的安全的人源益生菌。母乳中益生菌會(huì)在新生子代腸道內(nèi)產(chǎn)生競爭性排斥反應(yīng)來抑制其他微生物的定殖。母乳中益生菌會(huì)在新生子代腸道內(nèi)產(chǎn)生多種益生物質(zhì)，如有機(jī)酸和抗菌物質(zhì)等，不僅可以促進(jìn)有益菌的定殖，還可以抑制有害菌的生長和定殖，使腸道內(nèi)環(huán)境得到改善。母乳中的微生物會(huì)增加黏蛋白的分泌，降低腸黏膜的通透性。這些都有助于在嬰兒腸道創(chuàng)造一個(gè)特定的健康的微生物群。

最近的研究結(jié)果表明，母乳喂養(yǎng)的早產(chǎn)兒比配方奶喂養(yǎng)的嬰兒腸道微生物更加多樣化。母乳喂養(yǎng)和配方奶喂養(yǎng)使嬰幼兒腸道微生物群的組成結(jié)構(gòu)存在明顯的不同。母乳喂養(yǎng)使母體的微生物如金黃色葡萄球菌、鏈球菌、雙歧桿菌和乳酸桿菌等不斷向嬰兒腸道轉(zhuǎn)移來加速腸道微生物的增殖和成熟。據(jù)報(bào)道，母乳喂養(yǎng)的嬰兒具有更穩(wěn)定的菌群，而配方奶喂養(yǎng)的嬰兒的微生物群似乎更多樣化，含有較高數(shù)量的大腸桿菌、艱難梭菌、腸球菌、腸桿菌和檸檬酸桿菌。1月齡時(shí)，相比于母乳喂養(yǎng)的嬰幼兒，配方奶喂養(yǎng)的嬰幼兒定殖的更多的是大腸桿菌、艱難梭菌、乳酸桿菌；3月齡時(shí)，母乳喂養(yǎng)的嬰幼兒糞便微生物絕大多數(shù)是擬桿菌門（主要為擬桿菌屬），而配方奶喂養(yǎng)的嬰幼兒糞便微生物更多的是厚壁菌門。而這導(dǎo)致的是配方喂養(yǎng)的嬰兒在生命的第一年具有較高的發(fā)病率和死亡率，與母乳喂養(yǎng)的嬰兒相比，發(fā)生呼吸道和胃腸道感染以及壞死性小腸結(jié)腸炎和敗血癥等疾病的風(fēng)險(xiǎn)增加。

配方奶粉概述

部分婦女身體存在各方面的問題，或由于體質(zhì)太弱，甚至內(nèi)分泌失調(diào)導(dǎo)致乳房不能分泌乳汁喂養(yǎng)兒童。由于現(xiàn)代生活壓力大，有事業(yè)的女性也不能隨時(shí)隨地給嬰兒提供母乳，而現(xiàn)在母嬰室還沒有在國內(nèi)普及，母親也不方便在公共場合喂養(yǎng)而導(dǎo)致大量母親用配方奶。雖然配方奶粉喂養(yǎng)相比母乳喂養(yǎng)對嬰兒成長發(fā)育方面存在諸多不適宜，但是在這些情況下選擇配方奶粉喂養(yǎng)仍是最好的方案。

嬰幼兒配方奶粉是以牛乳或羊乳為主要原料，根據(jù)其營養(yǎng)成分與母乳的區(qū)別調(diào)整成分使之接近母乳，在配方奶粉中添加乳清粉、水解蛋白、低聚糖、植物油、維生素、礦物質(zhì)、牛磺酸、ARA和DHA等，使?fàn)I養(yǎng)成分盡量接近母乳。而配方奶粉在嘗試研究出更接近母乳的情況下，在蛋白質(zhì)、脂肪、碳水化合物、灰分和維生素均衡這五個(gè)方面深度研究，并通過合理設(shè)計(jì)嬰兒奶粉的配方成分，避免對嬰兒生長發(fā)育不利。

最接近母乳的配方奶粉研究

在配方奶粉中添加益生菌和益生元

益生元主要是指難（或非）消化性低聚糖類，如低聚果糖、低聚半乳糖、大豆聚糖等。天然植物提取物、多糖類、蛋白質(zhì)水解物、多元醇類等均屬于益生元的范疇。益生元低聚糖的生理功能為維護(hù)腸道微生態(tài)平衡、保持正常腸道功能、增強(qiáng)機(jī)體免疫和促進(jìn)營養(yǎng)物質(zhì)吸收。而益生菌是人類腸道重要的生理菌，如乳桿菌和雙歧桿菌等在攝入后可以改善人體腸道平衡，并對機(jī)體有多種其他的正常生理微生物有無可比擬的作用。首先，益生菌會(huì)產(chǎn)生競爭性排斥反應(yīng)來抑制其他在新生子代腸道內(nèi)微生物的定殖；其次，益生菌會(huì)在新生子代腸道內(nèi)產(chǎn)生多種益生素如有效抗菌、有機(jī)酸等，這些益生素不僅可以促進(jìn)有益菌的生長和定植，還可以抑制有害菌的定殖，使腸道內(nèi)的環(huán)境得到改善.益生菌和益生元會(huì)共同調(diào)節(jié)嬰兒的腸道微生物，穩(wěn)定其微生態(tài)環(huán)境，抑制其病原微生物的生長和定植，并調(diào)節(jié)腸道黏膜屏障功能及免疫功能。

嬰幼兒的腸胃道功能、免疫功能不完善，抵抗力較弱，較容易得消化吸收及感染方面的疾病，同時(shí)腸道微生物的平衡對嬰幼兒的健康狀態(tài)很重要，尤其是有益菌雙歧桿等。而Bakker一Zierikzee等使用添加GOS/FOS益生元混合物配方的嬰兒奶粉，與添加動(dòng)物雙歧桿菌活菌配方的嬰兒奶粉，以及普通嬰兒奶粉進(jìn)行臨床試驗(yàn)，結(jié)果16周時(shí)，益生元組的雙歧桿菌比例（59.2%）高于益生菌組（52.7%）及對照組（51.8%），益生元組的糞便pH值（5.6）顯著低于益生菌組（6.6）及對照組（7.1）。而雙歧桿菌和乳酸桿菌則能定植于腸粘膜上并生長繁殖，維護(hù)腸粘膜屏障，保護(hù)宿主免受致病菌侵襲。酸性環(huán)境還可促進(jìn)腸蠕動(dòng)，機(jī)械性排出致病菌，防止有害菌在腸道內(nèi)繁殖，恢復(fù)腸道的微生態(tài)平從而有益于健康。同時(shí)，其他作者證明在嬰兒奶粉中添加菊粉（1.25 g/d）時(shí)能改變嬰兒腸道微生物組成，如增加雙歧桿菌、減少潛在的病原微生物，并且顯著降低糞便pH值，糞便的質(zhì)地變軟、顏色變深，表明腸道的健康狀況得到改善。目前，嬰兒配方奶粉已經(jīng)進(jìn)入到第三個(gè)發(fā)展階段，力求達(dá)到蛋白質(zhì)、脂肪、碳水化合物、灰分、維生素等的全面均衡。在整個(gè)發(fā)展進(jìn)程中益生元的應(yīng)用貫穿始終。經(jīng)多方證實(shí)，添加合適比例與組成的益生元使得配方奶粉的功效更加接近母乳。目前，研究和利用最多的是低聚糖和聚糖，而其他的新型益生元還處于被尋找和開發(fā)的狀態(tài)。益生元和其它促益生菌生長的物質(zhì)相比有更多不可替代的優(yōu)點(diǎn)，它性質(zhì)穩(wěn)定、無抗藥性，是一種天然的食品添加劑，并且在配方奶粉的研發(fā)中充當(dāng)了重要的角色。

近幾年的研發(fā)發(fā)現(xiàn)，人乳寡糖（human milk oligosaccharides，HMOs）是人類乳汁中僅次于乳糖和脂肪的第三類固體成分，并且僅在母乳中存在。HMOs由D-葡萄糖（Glc）、D-半乳糖（Gal）、N-乙酰氨基葡萄糖（GlcNAc）、L-巖藻糖（Fuc）和唾液酸（Sia）5種單體組成，并且以不同比例結(jié)合構(gòu)成了母乳中上千種HMOs。HMOs加入配方奶粉，不僅可以更好地模擬母乳，而且可以促進(jìn)腸道微生物的正常發(fā)育，促進(jìn)免疫系統(tǒng)的增強(qiáng)，不止在營養(yǎng)，在功能上也更接近母乳。因此，配方奶中添加益生菌和益生元有極大的研發(fā)價(jià)值。

基于基因檢測技術(shù)建立更完整的母乳數(shù)據(jù)庫，生產(chǎn)更好的配方奶

雖然嬰兒配方奶粉的基礎(chǔ)研究已經(jīng)較為成熟，在國外對于其國家內(nèi)嬰兒從短期健康和身體的發(fā)育到后續(xù)的與疾病相關(guān)的研究都做了大量的工作。但是距離母乳喂養(yǎng)帶來的優(yōu)勢還是存在相當(dāng)?shù)牟罹?，同時(shí)根據(jù)外國人的標(biāo)準(zhǔn)來設(shè)計(jì)的配方奶粉不一定適合中國嬰幼兒的發(fā)育和成長。因?yàn)閬喼奕擞衅渥约旱娘嬍澄幕?，生存環(huán)境和基因上的區(qū)別。所以采集并分析全國各地母乳，建立中國人母乳數(shù)據(jù)庫，根據(jù)其提供的關(guān)于營養(yǎng)成分設(shè)計(jì)適合中國嬰幼兒的配方奶粉，并且做到母乳的精準(zhǔn)營養(yǎng)是很重要的。

已有研究證明，不同地域和種族的母乳中特定組分的低聚糖含量差異顯著。特別是母乳中HMOs隨孕周、產(chǎn)后時(shí)間、體重、BMI等變化，不同地域的女性母乳中的HMOs濃度也有不同。HMOs的不同會(huì)直接影響到嬰幼兒的營養(yǎng)狀況和腸道微生物組成的不同。

國內(nèi)已經(jīng)有數(shù)十家研究所和企業(yè)與國外的研究所一同合作建立母乳成分?jǐn)?shù)據(jù)庫，但由于數(shù)據(jù)量龐大，各分項(xiàng)較多，數(shù)據(jù)庫還沒有完善。如果加強(qiáng)個(gè)人基因組和母乳和腸道微生物方面的研究，將會(huì)加快和完善數(shù)據(jù)庫。

人體內(nèi)大概有3萬個(gè)基因，這3萬個(gè)基因決定了人的相貌、身高、膚色、智力、健康情況等方方面面?；驒z測可通過血液、其他體液或細(xì)胞對DNA進(jìn)行檢測，分析它所含有的各種基因情況，從而使人們能了解自己的基因信息，通過改善自己的生活環(huán)境和生活習(xí)慣，預(yù)知身體患疾病的風(fēng)險(xiǎn)，避免或延緩疾病的發(fā)生。通過采集分析母親的基因信息建立遺傳信息檔案，再以此建立相應(yīng)的母乳數(shù)據(jù)庫。一旦將母乳成分與自身的遺傳信息建立了聯(lián)系，就可以為后代的成長發(fā)育提供營養(yǎng)依據(jù)，甚至中國不同地區(qū)的人開發(fā)特制的配方奶，使之更接近當(dāng)?shù)貎和哪溉闋I養(yǎng)需求，最終達(dá)到母乳的精準(zhǔn)營養(yǎng)。

此外，由于嬰幼兒的腸道微生物的組成和發(fā)育過程受生命早期母親本身和飲食的影響較多，因此，也可以根據(jù)孩子自身基因和腸道微生物的組成情況，選擇更適合孩子生長發(fā)育的配方奶粉。

總結(jié)與展望

嬰幼兒配方奶粉已有100多年的發(fā)展歷程，經(jīng)歷了從早期的基礎(chǔ)營養(yǎng)型到現(xiàn)在的母乳活化型的巨大發(fā)展。第一代奶粉產(chǎn)品僅在蛋白質(zhì)、脂肪、碳水化合物、維生素和礦物質(zhì)等基礎(chǔ)營養(yǎng)素方面進(jìn)行了搭配組合。第二代奶粉則增加了核苷酸、DHA和EPA等特殊脂肪酸、膽堿等重要營養(yǎng)物質(zhì)，進(jìn)一步提升了配方奶的營養(yǎng)價(jià)值。而新一代的奶粉，應(yīng)該在更深入的科學(xué)研究和分析下，由模擬母乳營養(yǎng)，轉(zhuǎn)向強(qiáng)調(diào)母乳功能的精確模擬。益生菌、益生元、乳鐵蛋白、HMOs等具有特殊價(jià)值的配料可以更精準(zhǔn)地模擬母乳的成分及其對健康的促進(jìn)作用。讓配方奶粉在營養(yǎng)上無限靠近或達(dá)到母乳的金標(biāo)準(zhǔn)，是科研人員和生產(chǎn)企業(yè)不懈努力追求的目標(biāo)。