潘奇

·綜述·

乙肝與非酒精脂肪肝的關(guān)系、機(jī)制研究進(jìn)展

潘奇

隨著社會經(jīng)濟(jì)不斷發(fā)展，人們的生活方式和習(xí)慣發(fā)生明顯的變化，非酒精脂肪肝發(fā)病率不斷上升，并且是導(dǎo)致第一大慢性肝病、肝功能的主要原因。乙肝病毒（HBV）感染是我國高發(fā)的一種慢性疾病，也是導(dǎo)致肝硬化和肝癌的常見原因。脂肪肝合并病毒性肝炎已經(jīng)引起醫(yī)學(xué)界的高度關(guān)注。所以，脂肪肝與慢性病毒肝炎之間的關(guān)系研究急需得到重視。本文對乙肝與非酒精脂肪肝的關(guān)系有關(guān)研究進(jìn)行綜合與分析，探討乙肝與非酒精脂肪肝的關(guān)系和機(jī)制。

乙肝；非酒精脂肪肝；發(fā)病機(jī)制；病毒性肝炎

非酒精性脂肪肝（nonalcoholic fatty liver diseases，NAFLD），屬于一種代謝性肝損傷疾病，其病變主體位于肝小葉，表現(xiàn)為肝細(xì)胞彌漫性脂肪變性與脂肪蓄積，然而患者并無過量飲酒的臨床綜合征。其發(fā)病因素和胰島素抵抗、遺傳因素密切相關(guān)，主要可以劃分為：非酒精性單純型脂肪肝、脂肪型肝炎、肝硬化、肝細(xì)胞癌[1-2]。隨著社會經(jīng)濟(jì)不斷發(fā)展，人們的生活方式和習(xí)慣也出現(xiàn)明顯的變化，非酒精脂肪肝發(fā)病率不斷上升，并且是導(dǎo)致第一大慢性肝病、肝功能的主要原因[3-4]。乙肝病毒（HBV）感染是我國高發(fā)的一種慢性疾病，也是導(dǎo)致肝硬化和肝癌的常見原因。脂肪肝合并病毒性肝炎已經(jīng)引起醫(yī)學(xué)界的高度關(guān)注。所以，脂肪肝與慢性病毒肝炎之間的關(guān)系研究急需得到重視。本文對乙肝與非酒精脂肪肝的關(guān)系有關(guān)研究進(jìn)行綜合與分析，探討乙肝與非酒精脂肪肝的關(guān)系和機(jī)制。

1 乙型肝炎患者肝細(xì)胞脂肪變化

乙型肝炎是肝細(xì)胞脂肪病變發(fā)生率最高的病毒肝炎，相關(guān)報道認(rèn)為乙型肝炎患者肝細(xì)胞脂肪病變的檢出率高達(dá)50%[5]。導(dǎo)致病毒肝炎形成脂肪肝的主要原因在于肝炎病毒感染及其所致的代謝綜合征，主要發(fā)病機(jī)制包括2種[6-10]：（1）胰島素抵抗（IR）：和健康人群對比，乙型肝炎患者存在明顯的胰島素抵抗，并且乙型肝炎病情越嚴(yán)重，IR越嚴(yán)重。根據(jù)國外研究報道，HCV核心蛋白轉(zhuǎn)基因小鼠空腹?fàn)顟B(tài)的血糖水平明顯高于對照組小鼠，并且血清胰島素水平明顯上升，比對照組小鼠更容易發(fā)生糖尿病。轉(zhuǎn)基因小鼠存在高表達(dá)的腫瘤壞死因子-a，與絡(luò)氨酸磷酸化密切相關(guān)。（2）脂代謝異常：其機(jī)制包括以下幾種：①乙型肝炎胰島素抵抗導(dǎo)致自由脂肪酸排出，促使肝細(xì)胞脂肪酸合成，最終造成甘油三酯堆積在肝細(xì)胞內(nèi)部；②肝炎病毒與脂蛋白、載脂蛋白形成復(fù)合物，并且經(jīng)過受體進(jìn)入肝臟，發(fā)生復(fù)制，與肝細(xì)胞合成的載脂蛋白相互作用，對脂代謝造成干擾。

2 乙型肝炎患者合并NAFLD

根據(jù)國外流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果[11-12]，非酒精脂肪肝的發(fā)病率高達(dá)20%。近年來，在我國國內(nèi)發(fā)達(dá)城市成年NAFLD發(fā)病率高達(dá)15%，和歐美國家水平相接近，并且呈現(xiàn)出低齡化、上升的趨勢。在發(fā)病機(jī)制尚，NAFLD屬于一種和遺傳因素、環(huán)境因素、代謝因素密切相關(guān)的綜合征，同時還和細(xì)胞因子、鐵負(fù)荷、內(nèi)毒素血癥等密切相關(guān)[13-14]。但是目前，機(jī)體免疫反應(yīng)是否參與NAFLD的發(fā)病過程的研究尚在進(jìn)行中。雖然肝炎病毒導(dǎo)致脂肪肝，但是與病毒本身對比，代謝綜合征與脂肪肝的聯(lián)系更為重要。根據(jù)國外研究的結(jié)果[15]，11.1%脂肪肝患者血清中存在抗HCV，提示慢性病毒肝炎患者合并脂肪肝的發(fā)生率比較高。病毒肝炎合并NAFLD的主要高危因素在于患者在感染肝炎病毒之前已經(jīng)存在肥胖和胰島素抵抗的情況，或者在病毒肝炎的過程中新發(fā)的體質(zhì)量超標(biāo)和肥胖[16-19]。多數(shù)患者表現(xiàn)為原有肝炎癥狀加重，甚至有的患者肝區(qū)疼痛加重誤以為肝炎本身惡化，進(jìn)而限制活動、營養(yǎng)，形成惡性循環(huán)[20-22]。對于病毒肝炎合并NAFLD患者應(yīng)當(dāng)對病毒肝炎和脂肪肝進(jìn)行共同防治，不僅需注重控制體質(zhì)量，改善胰島素抵抗與降低血糖，而且還需要接受有效的抗病毒治療，慢性肝炎患者應(yīng)當(dāng)盡量避免過度休息導(dǎo)致肥胖加重、體質(zhì)量增加與腰圍增粗[23]。

3 肝細(xì)胞脂肪變對藥效的影響

臨床普遍藥物經(jīng)攝取后多在肝臟內(nèi)還原代謝，而在藥物的代謝過程中可產(chǎn)生自由基、親電子基等活性產(chǎn)物，此代謝產(chǎn)物通過與谷胱甘肽相互結(jié)合已完成解毒作用。而當(dāng)機(jī)體肝臟部位出現(xiàn)脂肪變厚，肝細(xì)胞代謝功能出現(xiàn)障礙，或氧化應(yīng)激反應(yīng)，大量活性氧的產(chǎn)生引起肝內(nèi)抗氧化物異常減少，最終肝臟的解毒功能逐漸呈現(xiàn)下降趨勢，即便于正常劑量下、毒性較低的藥物，肝臟正常解毒機(jī)制均無法正常運(yùn)行，導(dǎo)致帶有毒性的活性產(chǎn)物無法正常代謝于體外，毒素的積累導(dǎo)致肝細(xì)胞中毒性壞死。在Wang CC，Lin SK等人[23]的研究報道中指出，在接受甲氨喋呤用藥的肝纖維進(jìn)展患者中，絕大多數(shù)NAFLD基礎(chǔ)患者伴有肥胖、糖尿病等疾病的誘發(fā)因素。另外肝細(xì)胞的脂肪變對藥物代謝亦可造成明顯影響，如減緩藥物的代謝速度，導(dǎo)致藥物于肝臟內(nèi)蓄積等。由此可知，隨著肝細(xì)胞的脂肪變有改變肝臟對藥物毒性的敏感性，故對于此患者治療中，臨床用藥方案難度增加。

4 乙型肝炎患者合并NAFLD的診斷

乙型肝炎患者合并NAFLD在臨床中愈發(fā)常見，由于該病起病隱匿，患者并無特異性癥狀，部分患者僅表現(xiàn)為肝區(qū)異常疼痛、乏力等，但此類表現(xiàn)在乙型肝炎中亦同樣存在，因此在早期無法給予有效診斷，往往在對其他疾病行相關(guān)檢查中方才發(fā)現(xiàn)NAFLD。筆者對現(xiàn)臨床診斷檢查NAFLD等常見方法予以闡述，總結(jié)分析其優(yōu)缺點。

4.1 B超診斷

B超是診斷NAFLD常見判斷方法，已被臨床報道具有準(zhǔn)確、無創(chuàng)傷、快捷等優(yōu)勢，但此方法亦存在一定局限性，即B超檢查中靈敏度有限，同時本有一定假陰性與假陽性結(jié)果，在有關(guān)研究中指出，B超應(yīng)用于NAFLD診斷中，特別針對肥胖者，其敏感度降至49%，其特異度則降至75%，故提示單用B超檢測仍存在較大上升空間，為避免誤診與漏診仍需尋找一種更準(zhǔn)確的診斷方案。

4.2 BMI診斷

乙型肝炎患者合并NAFLD患者多見于BMI指數(shù)較之單純乙型肝炎更高，就BMI是否可作為此合并疾病的診斷標(biāo)準(zhǔn)，答案是否定的。分析原因在于NAFLD的發(fā)病與多種危險因素合并正相關(guān)，肥胖并不能作為單一診斷的確定因素，也就是說臨床無法確定某一BMI臨界值用于判定患者是否合并NAFLD。但乙型肝炎患者合并NAFLD患者BMI指標(biāo)亦有診斷價值，即對于肥胖乙型肝炎患者應(yīng)重視NAFLD發(fā)生的可能性。

4.3 CT與MRI診斷

CT與MRI在診斷乙型肝炎患者合并NAFLD中較之B超靈敏度、特異性均有所提升，為該病的臨床確診可提供更準(zhǔn)確數(shù)據(jù)支持，但眾所周知，此兩類檢測方式費(fèi)用更高。另外臨床亦有報道指出，CT與MRI對于NAFLD具體發(fā)病階段區(qū)分能力有限。

4.4 生物學(xué)與病理學(xué)指標(biāo)診斷

乙型肝炎患者合并NAFLD普遍存在甘油三酯、谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶、總膽固醇等指標(biāo)水平偏高，但有關(guān)研究指出，乙型肝炎患者合并NAFLD較之單純乙型肝炎患者甘油三酯、總膽固醇等指標(biāo)水平差異并不顯著，由此提示此生物學(xué)指標(biāo)可作為臨床NAFLD的診斷提示。病理學(xué)已被證實是診斷該病的“金標(biāo)準(zhǔn)”，通過對肝組織活檢，具有簡便、患者痛苦小等優(yōu)勢，可為乙型肝炎患者合并NAFLD診斷提供準(zhǔn)確、權(quán)威的診斷標(biāo)準(zhǔn)。但亦有報道指出抽樣變異性與肝組織損傷存在不均衡，取單處的肝細(xì)胞活檢可能伴有誤診與疾病階段判斷有誤等可能性。

總之，在對單純乙型肝炎患者診斷中，由于患者機(jī)體肝功能長期處于異常狀態(tài)，其中應(yīng)重視肥胖者，若在血生化指標(biāo)檢查中表現(xiàn)異常，應(yīng)酌情考慮存在脂肪肝的可能性，并通過結(jié)合B超、CT、MRI等措施檢查確診，早期肝組織活檢意義重大，綜合多措施早發(fā)現(xiàn)、早治療，預(yù)防病情進(jìn)展。

綜上所述，NAFLD的發(fā)病和代謝綜合征密切相關(guān)，包括胰島素抵抗、脂代謝紊亂、氧化應(yīng)激等因素，乙肝病毒合并NAFLD患者發(fā)生率比較高，在防治措施中需注重共同防治病毒肝炎與脂肪肝，同時接受抗病毒治療。

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Progress in the Study of the Relationship Between Hepatitis B and Nonalcoholic Fatty Liver

PAN Qi Department of Traditional Chinese Medicine, Dongfang Hospital Affiliated to Tongji University, Shanghai 200120, China

With the development of social economy, the people's lifestyles and habits change, nonalcoholic fatty liver incidence is rising, and that is the largest cause of chronic liver disease, a major cause of liver function. The hepatitis B virus (HBV) infection is a chronic disease with high incidence in China, is also a common cause liver cirrhosis and hepatocellular carcinoma.Fatty liver in patients with viral hepatitis has attracted great attention in the medical profession. Therefore, urgent need to study the relationship between fatty liver and chronic viral hepatitis

attention. Relevant research on the relation of hepatitis B and non alcoholic fatty liver synthesis and analysis, to explore the relationship between hepatitis B and non alcoholic fatty liver and mechanism

hepatitis B; nonalcoholic fatty liver; pathogenesis; viral hepatitis

R512

A

1674-9308（2017）23-0084-03

10．3969/j．issn．1674-9308．2017．23．046

上海市浦東新區(qū)衛(wèi)生和計劃生育委員會中醫(yī)中青年骨干人才培養(yǎng)建設(shè)項目（PDZYXK-5-2014012）

上海市同濟(jì)大學(xué)附屬東方醫(yī)院中醫(yī)科，上海 200120