代歆悅 莫子茵 江娜 高愛莉 朱慧蘭

(1.廣州市皮膚病防治所，廣州 510095；2.廣東醫(yī)科大學，湛江 524023；3.廣州醫(yī)科大學,廣州 511436；4.廣州市第一人民醫(yī)院，廣州 510180)

·綜述·

Nrf2信號通路在復發(fā)性外陰陰道念珠菌病發(fā)病機制中的作用

代歆悅1，2莫子茵1，3江娜1，4高愛莉1朱慧蘭1

(1.廣州市皮膚病防治所，廣州 510095；2.廣東醫(yī)科大學，湛江 524023；3.廣州醫(yī)科大學,廣州 511436；4.廣州市第一人民醫(yī)院，廣州 510180)

復發(fā)性外陰陰道念珠菌病是一種由念珠菌機會感染引起的皮膚黏膜疾病，其發(fā)病機制復雜，而念珠菌的侵襲與宿主誘發(fā)因素是復發(fā)性外陰陰道念珠菌病的主要致病因素。其中，念珠菌可通過多種方式攻擊宿主細胞和逃避宿主免疫系統(tǒng)而導致機體損傷。Nrf2信號通路是細胞抗氧化的主要調(diào)控機構，同時也是一種重要的免疫調(diào)節(jié)機構。一方面，Nrf2通路可下調(diào)NF-κB通路和促進Th17、Treg、Th1細胞的活化，啟動宿主適應性免疫；同時，Nrf2通路可激活樹突狀細胞介導機體固有免疫。另一方面，Nrf2通路還可通過抗氧化應激損傷來阻止陰道炎的發(fā)展。該文對Nrf2通路在復發(fā)性念珠菌性陰道炎發(fā)病機制中的抗氧化應激和免疫調(diào)節(jié)作用進行綜述，旨在研究Nrf2信號通路與復發(fā)性外陰陰道念珠菌病發(fā)病機制間的關系，從而指導臨床治療復發(fā)性外陰陰道念珠菌病。

復發(fā)性外陰陰道念珠菌??；免疫調(diào)節(jié)；Nrf2信號通路

復發(fā)性外陰陰道念珠菌病 (RVVC)是外陰陰道念珠菌病 (VVC)的一種復雜形式，指12個月中確實發(fā)作4次或4次以上有癥狀的VVC。VVC是一種由念珠菌感染引起的皮膚黏膜疾病，多累及育齡婦女，約有75%的婦女一生中曾患過至少1次VVC,40%～45%患者二度感染VVC[1]。最近的流行病學調(diào)查表明，約8%的成年婦女患有RVVC，而每年全球RVVC女性患者的發(fā)病率約有1%～2%[2-3]。

白念珠菌是臨床RVVC患者最常見的致病菌，其毒力因素和宿主的防御是RVVC的主要發(fā)病機制?，F(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，Nrf2通路可參與RVVC的發(fā)病。核因子E2相關因子 (Nrf2)是亮氨酸拉鏈轉錄因子家族的成員之一，可結合上游抗氧化順式轉錄調(diào)控元件 (ARE)從而誘導下游的Ⅱ相解毒酶及抗氧化酶的基因轉錄。Nrf2通路可通過多機制啟動機體的固有免疫和適應性免疫，從而抑制念珠菌的感染。

1 復發(fā)性外陰陰道念珠菌病的發(fā)病機制

念珠菌是RVVC的致病菌，一項系統(tǒng)回顧性研究表明，念珠菌在全球的分布具有明顯的地域差異性，中歐和美國北部以白念珠菌為主，北美洲和歐洲以光滑念珠菌為主，而熱帶念珠菌則常見于印度、拉丁美洲的美國[4]。但隨著廣譜抗生素、糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑的廣泛應用，非白念珠菌如光滑念珠菌、近平滑念珠菌、熱帶念珠菌等感染率逐年上升[5]。

念珠菌作為一種機會致病菌，是皮膚正常菌群的一部分。正常情況下，念珠菌可作為陰道內(nèi)正常寄居菌,在維持菌群的生態(tài)平衡及陰道自凈過程中起一定的作用，在一定條件下特別是宿主免疫功能低下時可發(fā)生機會感染導致VVC，進而誘發(fā)RVVC。RVVC的疾病發(fā)展主要與念珠菌的毒力因素和宿主的防御有關。念珠菌的毒力因素包括黏附、形態(tài)的轉變和水解酶的產(chǎn)生[6]。首先，念珠菌可通過黏附作用在陰道黏膜表面形成生物膜，而生物膜可幫助念珠菌逃避宿主的免疫系統(tǒng)，成為念珠菌茁壯成長的“避風港”[7]。一般來說，白念珠菌的生物膜形成包括4個階段：①細胞壁蛋白Als3和Hwp1介導的酵母細胞黏附于內(nèi)皮細胞表面，誘導芽管和菌絲形成。②酵母細胞的菌絲持續(xù)伸長，細胞壁多糖和蛋白對酵母細胞進行生產(chǎn)加工。③酵母細胞形成的成熟生物膜通過菌絲包裹在細胞外基質(zhì)表面。④新形成的酵母細胞通過內(nèi)皮細胞介導的細胞內(nèi)吞作用和念珠菌自身的主動滲透侵入宿主細胞，誘導宿主細胞的壞死和凋亡，從而導致細胞損傷[8-9]。而念珠菌作為一種雙相性真菌，具有酵母相 (Y)和菌絲相 (H)兩種形態(tài)。其中，Y形與共生相關，H形與致病相關。當機體存在免疫缺陷時，念珠菌可由Y形轉變?yōu)镠形并誘發(fā)菌絲的生長[10]。與此同時，念珠菌分泌的蛋白水解酶如分泌型天冬氨酸蛋白酶 (Sap)等可降解影響上皮細胞穩(wěn)定性的因素 (如鈣黏蛋白E)以及先天性和適應性免疫因素 (如補體、抗體)，其作用主要是有助于念珠菌致病性的增強，其次有助于念珠菌逃避宿主的免疫系統(tǒng)[11-12]。此外，念珠菌還可通過誘導關鍵性白念珠菌自噬相關基因如CCZ1等啟動自噬反應，激活NF-κB介導的Fas/FasL細胞凋亡，導致免疫細胞的損傷[13-15]。

念珠菌的侵襲是導致RVVC發(fā)病的主要原因，而宿主的誘發(fā)因素也可以導致RVVC的發(fā)生。宿主誘發(fā)因素如妊娠、免疫抑制劑、抗生素、糖皮質(zhì)激素的使用和遺傳傾向，還包括一些行為危險因素如使用口服避孕藥、宮內(nèi)節(jié)育器、避孕套、殺精劑等可導致RVVC[16]。而糖尿病等慢性疾病可能引起細胞內(nèi)促氧化劑如自由基等增多，使宿主抗氧化能力低下而誘發(fā)RVVC[16-17]。最新研究表明，大部分RVVC患者的發(fā)病具有遺傳傾向，其可能與細胞免疫應答系統(tǒng)IL-17的缺陷增加念珠菌的易感性有關[18-19]。

2 Nrf2信號通路及其作用

核因子E2相關因子 (Nrf2)是亮氨酸拉鏈轉錄因子家族的成員之一，廣泛分布于機體的各個器官中，能與NF-E2珠蛋白基因啟動子結合清除體內(nèi)的氧自由基。Kelch樣ECH相關蛋白-1 (Keap1)是一種含有BTB結構域的胞質(zhì)抑制蛋白，BTB結構可以Nrf2為目標對其進行泛素化并降解，抑制其進入細胞核。

在生理條件下，Nrf2與Keap1結合后，被BTB泛素化降解，同時被錨定于胞質(zhì)，因此Nrf2在細胞內(nèi)維持低水平且穩(wěn)定地存在。當機體受到刺激使體內(nèi)活性氧簇 (reactive oxygen species，ROS)產(chǎn)生過多，大量的ROS可修飾Keap1蛋白IVR區(qū)的半胱氨酸殘基使其構象變化，從而導致Nrf2和Keap1解耦聯(lián)，Nrf2從細胞質(zhì)中易位至細胞核內(nèi)，Nrf2的Neh1區(qū)中的亮氨酸拉鏈結構bZIP與sMafs蛋白 (肌腱膜纖維肉瘤蛋白)形成異二聚體，與靶基因啟動子上游的一個重要抗氧化順式轉錄調(diào)控元件 (antioxidant response element，ARE)相互作用，從而激活ARE下游的Ⅱ相解毒酶及抗氧化酶的基因轉錄[20]。

多項研究顯示，Nrf2通路不僅有抗氧化應激作用，同時還具有免疫調(diào)節(jié)作用。研究發(fā)現(xiàn)，Nrf2激活劑茶多酚可有效抑制因雷公藤治療所致的Th17相關的促炎性細胞因子 (如IL-17和IL-6)增高，提示EGCG可有效防治雷公藤所致肝損傷，不但因其具有抗氧化應激作用，也與其具有調(diào)節(jié)Th17細胞作用有關[21]。Moon等[22]研究發(fā)現(xiàn)，瑞巴派特能夠降低關節(jié)炎臨床嚴重程度評分和組織炎癥反應，與其可調(diào)節(jié)Th17/Treg細胞平衡和激活Nrf2/HO-1抗氧化通路密切相關。Kobayashi等[23]發(fā)現(xiàn)，富馬酸二甲酯可用于治療Theiler小鼠腦脊髓炎病毒誘導的脫髓鞘疾病,不但與調(diào)節(jié)Nrf2-Keap1通路的抗氧化活性有關，也與抑制IL-17A表達有關。綜上所述，Nrf2激活劑在治療疾病的過程中可同時兼有抗氧化應激損傷及免疫調(diào)節(jié)作用。

3 Nrf2信號通路在復發(fā)性外陰陰道念珠菌病發(fā)病機制中的作用

念珠菌可通過形成生物膜、分泌蛋白水解酶、誘導T細胞凋亡等干擾和逃避宿主免疫，而Nrf2可從多方面增強機體對念珠菌的免疫防御，抑制RVVC的發(fā)生發(fā)展。

CD4+T細胞介導的宿主適應性免疫在念珠菌感染中起主要保護作用。有研究表明，Nrf2通路可抑制NF-κB的轉導[24-25]，從而減少念珠菌誘發(fā)Fas/FasL凋亡系統(tǒng)對宿主免疫T細胞的損傷。Rothe等[26]研究表明，12/15脂氧合酶可激活nrf2通路抑制DC成熟從而抑制Th17細胞的分化。而Th17細胞可分泌IL-17A、IL-17F和IL-22，刺激細胞因子和趨化因子如G-CSF、IL-8、CXCL1、CXCL5等的產(chǎn)生，從而募集和激活中性粒細胞，啟動吞噬作用直接殺滅念珠菌[27-28]。同時，IL-17可促進抗念珠菌相關抗菌肽 (如唾液富組蛋白、β-防御素、S100等)的產(chǎn)生[29]，IL-22的分泌可限制真菌的生長[30]。Kikuchi等[31]也發(fā)現(xiàn)，敲除Nrf2會導致Th1細胞的增殖減少，表明Nrf2的激活可誘導Th1細胞介導的特異性免疫。Th1細胞可介導與炎癥有關的細胞免疫，通過分泌IL-2、IFN-γ等細胞因子活化巨噬細胞，直接殺滅念珠菌。有趣的是，調(diào)節(jié)性T細胞 (Treg)在微生物感染的細胞免疫應答的調(diào)節(jié)中也起著中心作用。激活Nrf2信號通路介導的抗氧化反應可促進Treg的產(chǎn)生，抑制白色念珠菌感染的炎癥反應[32-33]。而Treg細胞還可解除IL-2對Th17分化的抑制作用[34-35]。

此外，生長激素可通過誘導Keap1的3端非翻譯區(qū)200a microRNA，后轉錄激活Nrf2從而促進樹突狀細胞的成熟[36]。樹突狀細胞表面的模式識別受體 (Pattern recognition receptors，PRPs)包括Toll樣受體 (Toll-like recepters，TLRs)、甘露糖受體 (mannose receptor，MR)、C型凝集素受體 (C-typelectin receptor，CLRs)如Dectin-1等，可識別念珠菌細胞壁的病原體相關分子模式 (pathogen-associated molecular patterns，PAMPs)如β-1,3-葡聚糖，與局部淋巴結鏈接后，將處理的真菌抗原呈遞給T細胞，啟動CD4+T免疫細胞介導的適應性免疫[18，37]。另一方面，樹突狀細胞可通過誘導自噬溶酶體直接吞噬念珠菌，參與機體的先天性免疫[38]。

Nrf2通路不僅可以啟動宿主的免疫調(diào)節(jié)，還可以通過抗氧化應激來減少RVVC的誘發(fā)。郭紅宇等[39]研究發(fā)現(xiàn)，陰道感染真菌等病原體后可破壞抗氧化物和氧化因子之間的平衡，引起局部的氧化應激，促進陰道炎的發(fā)生發(fā)展。Nrf2通路作為迄今為止發(fā)現(xiàn)的最重要的一條抗氧化應激通路，它可以誘導多種抗氧化酶的生成從而抑制陰道炎。而細胞內(nèi)促氧化劑如自由基等增多可使宿主抗氧化能力低下而誘發(fā)RVVC[16-17]，Nrf2可能通過清除細胞內(nèi)過多的自由基從而抑制RVVC的發(fā)病。

綜上所述，Nrf2 通路既可以增強宿主免疫對念珠菌的清除能力，也能保護宿主免受感染引發(fā)的炎癥及氧化應激反應所致的損傷，從而減少RVVC的誘發(fā)。

4 結 語

念珠菌的感染和宿主誘發(fā)因素是復發(fā)性外陰陰道念珠菌病的重要發(fā)病機制，念珠菌可通過多途徑逃避機體的免疫系統(tǒng)導致疾病的遷延和反復。三唑類藥物是國內(nèi)臨床治療RVVC的一線藥物[40]，但遺憾的是，由于抗真菌藥在臨床上的大量使用或不規(guī)則應用，近年來念珠菌耐藥菌株也顯著增加，真菌的臨床耐藥問題成為現(xiàn)在國內(nèi)外研究的熱點。

Nrf2通路是一條重要的抗氧化應激和免疫調(diào)節(jié)通路，它可通過誘導宿主適應性免疫和固有免疫的應答以及抗氧化應激兩方面來抑制念珠菌感染。本文著重分析了Nrf2通路誘導的免疫應答對RVVC發(fā)病機制的作用，一方面，Nrf2可激活Th17、Treg等細胞介導的適應性免疫，分泌各種細胞因子和趨化因子，從而抑制念珠菌感染；另一方面，Nrf2可促進樹突狀細胞介導的固有免疫，通過吞噬作用和直接殺傷念珠菌。雖然，Nrf2介導的抗氧化應激反應在RVVC的發(fā)病機制中的作用尚未明確，但可以確定的是，研究Nrf2信號通路在復發(fā)性外陰陰道念珠菌病發(fā)病機制中的作用，將有利于尋找一種新興的靶向目標來治療RVVC。

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[本文編輯] 王 飛

The pathogenesis of recurrent vulvovaginal candidiasis and the regulation of nuclear factor-E2-related factor 2 signaling pathway

DAI Xin-yue,MO Zi-yin,JIANG Na,GAO Ai-li,ZHU Hui-lan

(GuangzhouInstitutionofDermatology,Guangzhou510095)

Recurrent vulvovaginal candidiasis caused byCandidaalbicanshad complex pathogenesis.The invasion ofCandidaalbicansand host factors were the main pathogenic factors.Among them,Candidaalbicanscould attack the host cells and evade the host immune system to hurt the body through various ways.The nuclear factor-E2-related factor 2 signaling pathway was not only a major regulator of cell oxidation,but also an important immune regulation mechanism.On the one hand,the activation of nuclear factor-E2-related factor 2 could initiat host adaptive immunity by inhibiting the expression of NF-κB to promot Th17、Treg and Th1 cells activation；at the same time,it also could activate dendritic cells to mediate the innate immune system.Besides,Nrf2 could prevent the development of vaginitis pathway through antioxidant stress.Here,we discussed the effects of Nrf2 signaling pathway on anti-oxidative stress and immunoregulation in the pathogenesis of recurrent vulvovaginal candidiasis,it aimed to investigate the relationship between Nrf2 signaling pathway and the pathogenesis of recurrent vulvovaginal candidiasis,so as to guide the clinic treatment of recurrent vulvovaginal candidiasis.

recurrent vulvovaginal candidosis;immune;Nrf2 signaling pathway

240-243]

廣州市醫(yī)藥衛(wèi)生科技項目 (20171A011288)，廣州市科技計劃項目 (201604020093)，2017年廣州市醫(yī)藥衛(wèi)生科技項目 (20171A011288)

代歆悅，女 (漢族)，碩士研究生在讀.E-mail:1247842050@qq.com

朱慧蘭,E-mail:zhlhuilan@126.com

R 519.3

A

1673-3827(2017)12-0240-04

2016-12-30