宋營改 李若瑜 王愛平

(北京大學(xué)第一醫(yī)院皮膚性病科 北京大學(xué)真菌和真菌病研究中心 皮膚病分子診斷北京市重點實驗室,北京 100034)

·綜述·

真菌與變態(tài)反應(yīng)性疾病的相關(guān)性

宋營改 李若瑜 王愛平

(北京大學(xué)第一醫(yī)院皮膚性病科 北京大學(xué)真菌和真菌病研究中心 皮膚病分子診斷北京市重點實驗室,北京 100034)

真菌的孢子和 (或)菌絲經(jīng)各種途徑進入人體后，都有可能引起過敏反應(yīng)，呼吸道和皮膚是真菌致敏的主要反應(yīng)器官。該文就常見的致敏真菌、真菌的致敏機制、真菌所致呼吸道和皮膚變態(tài)反應(yīng)性疾病等進行綜述。

真菌；呼吸道；皮膚；變態(tài)反應(yīng)性疾病

真菌 (fungi)是廣泛分布于自然界的一大類真核微生物，其基本結(jié)構(gòu)包括菌絲和 (或)孢子。真菌的孢子和 (或)菌絲經(jīng)各種途徑進入人體后，都有可能引起過敏反應(yīng)。呼吸道和皮膚是真菌致敏的主要反應(yīng)器官，皮膚可表現(xiàn)為癬菌疹、特應(yīng)性皮炎、蕁麻疹、濕疹等；呼吸道可表現(xiàn)為鼻炎、鼻竇炎、哮喘、肺泡炎等。具有特異體質(zhì)的患者更易發(fā)生真菌致敏，如真菌致敏和哮喘發(fā)病率、癥狀嚴(yán)重程度、甚至病死率間存在明顯的相關(guān)性[1]。較常見的致敏真菌有曲霉、青霉等[1]，近年來也有關(guān)于皮膚癬菌與變態(tài)反應(yīng)性疾病相關(guān)的病例報道[2]。同一患者常合并多種致敏真菌感染，其危害性日漸引起重視[3]。本文就真菌與變態(tài)反應(yīng)性疾病的相關(guān)性進行綜述。

1 常見的致敏真菌

所有真菌都可能是致敏原，最常見引起過敏的真菌是在室外、工作場所或住宅中高濃度的真菌。大多數(shù)作為致敏原的真菌不能在體溫條件下生長，也不能存活在氣道中，但耐熱真菌如曲霉可以在體溫條件下生長，在肺部定植，導(dǎo)致一系列以肺損傷為特征的臨床表現(xiàn)。有文獻報道，在呼吸道感染中已發(fā)現(xiàn)有14個真菌科中的22個菌屬，但并不是所有真菌都會誘發(fā)過敏[4-6]。最常見的真菌包括鏈格孢霉 (AlternariaAlternata)、曲霉屬 (Aspergillus)、葡萄孢霉 (Botrytiscinerea)、枝孢霉屬 (Cladosporium)、副球孢子菌 (Paracoccidioidesbrasiliensis)、鐮刀菌屬 (Fusarium)和青霉屬 (Penicillium)等，至少有80種真菌和呼吸道變態(tài)反應(yīng)性疾病相關(guān)，曲霉屬最為常見，其中煙曲霉、黃曲霉、黑曲霉及米曲霉都已證實可引起過敏反應(yīng)，而煙曲霉居多。皮膚癬菌感染在哮喘、蕁麻疹等變態(tài)反應(yīng)性疾病中的作用日漸受到重視，其中毛癬菌屬居多[2]。

2 真菌的致敏機制

真菌作為一種抗原物質(zhì)刺激人體產(chǎn)生抗體能力較低，其遺傳特性復(fù)雜，形態(tài)各異而且多變，這決定了其變應(yīng)原的復(fù)雜性。真菌孢子的抗原性較菌絲強，不同的菌種變應(yīng)原強弱亦不一樣，如曲霉、鏈格孢霉等較強，易致過敏。與過敏相關(guān)的真菌抗原成分主要有蛋白酶、糖苷酶和與真菌代謝相關(guān)的一些其他酶類等，真菌可定植于呼吸道，增殖并分泌這些抗原成分，引起過敏反應(yīng)。真菌的一些蛋白質(zhì)、多糖、糖蛋白也是重要的抗原成分，可通過IgE介導(dǎo)誘發(fā)I型超敏反應(yīng)[7]。

真菌的孢子和菌絲進入人體后刺激CD4+T細胞分化而產(chǎn)生IgE、IgG抗體，引起I型和Ⅲ型變態(tài)反應(yīng)。真菌蛋白酶激活受體被真菌激活后作用于呼吸道上皮，引起上皮細胞釋放多種細胞因子，如PGE2、IL-6、IL-8、TGF-β1等，它們會增強Th2型反應(yīng)，趨化中性粒細胞引起炎性損傷、氣道重塑，使過敏原進入黏膜下層[8]。固有免疫細胞可識別真菌細胞壁的不同組分，釋放促炎因子，極大促進Th2型反應(yīng)，從而加重過敏性哮喘[2，8]。真菌通過有氧或無氧代謝產(chǎn)生一些揮發(fā)性有機物，如低分子酒精、乙醛等，可引起氣道高反應(yīng)，促進哮喘發(fā)生。

3 真菌與變態(tài)反應(yīng)性疾病

3.1 真菌致皮膚變態(tài)反應(yīng)性疾病

變態(tài)反應(yīng)性皮膚病中的濕疹、特應(yīng)性皮炎和蕁麻疹病因復(fù)雜，都可能與吸入真菌孢子有關(guān)，且該類患者可伴發(fā)其他I型變態(tài)反應(yīng)性疾病，如過敏性鼻炎、哮喘等。臨床上發(fā)現(xiàn)一些慢性蕁麻疹、濕疹患者多合并手足癬，推測慢性皮膚癬菌感染與變態(tài)反應(yīng)性皮膚病密切相關(guān)[2]。研究顯示，慢性蕁麻疹、濕疹合并須發(fā)癬菌、特異青霉、煙曲霉感染者，其變應(yīng)原陽性率顯著高于不合并真菌感染者，說明皮膚癬菌感染可能在部分慢性蕁麻疹、濕疹的病因?qū)W中起重要作用[9]。皮膚癬菌抗原能夠被T淋巴細胞識別產(chǎn)生IgE抗體和IgG抗體[2，10]，這些抗體的產(chǎn)生會伴隨血管炎和蕁麻疹的發(fā)生。臨床上對部分皮膚癬菌變應(yīng)原陽性而抗組胺治療無效的蕁麻疹、特應(yīng)性皮炎、濕疹和哮喘患者進行抗真菌治療后,患者的過敏癥狀明顯緩解[11-13]。

癬菌疹是由于原發(fā)真菌感染灶 (常見頭癬和足癬)釋放的真菌抗原，經(jīng)血流帶至皮膚，在該處發(fā)生了抗原抗體反應(yīng)所呈現(xiàn)的一種變態(tài)反應(yīng)性損害。癬菌疹的發(fā)生與局部皮膚癬菌病炎癥程度有密切關(guān)系，局部炎癥越嚴(yán)重，發(fā)生癬菌疹的可能性越大。癬菌疹病情的輕重，與個體變態(tài)反應(yīng)的強弱成正比。癬菌疹的發(fā)生與皮膚癬菌的種類有關(guān)，尤其是親動物性皮膚癬菌常引起癬菌疹，如犬小孢子菌、須癬 (趾間)毛癬菌、石膏小孢子菌等。由于個體變態(tài)反應(yīng)程度的不同，癬菌疹的臨床表現(xiàn)亦不同[14]。

3.2 真菌致呼吸道變態(tài)反應(yīng)性疾病

過敏性哮喘 真菌是過敏性哮喘重要的誘發(fā)及加重因素之一。當(dāng)氣道反復(fù)不斷地接觸真菌孢子和 (或)菌絲抗原時，氣道巨噬細胞吞噬真菌產(chǎn)生針對真菌的特異性IgE致氣道致敏，誘導(dǎo)變態(tài)反應(yīng)和哮喘發(fā)作[1]。有合并癬的哮喘患者采用斷發(fā)毛癬菌提取物進行鼻黏膜及支氣管激發(fā)試驗時出現(xiàn)氣道高反應(yīng)并誘發(fā)哮喘，抗真菌藥物治療后哮喘及癬均明顯改善，治療中斷后癥狀再次加重[9，15]。因此，真菌感染既是重癥哮喘的危險因素，也是哮喘的嚴(yán)重并發(fā)癥[2，8，11，15]。

過敏性支氣管肺曲霉病 (ABPA) ABPA是最常見的過敏性支氣管肺真菌病，系肺泡、肺間質(zhì)和支氣管對曲霉抗原產(chǎn)生的免疫反應(yīng)性炎癥，是機體對寄生于支氣管腔內(nèi)的曲霉抗原尤其是煙曲霉的過敏反應(yīng)。表現(xiàn)為肺部一過性陰影、嗜酸粒細胞性氣道炎癥、進行性肺損傷伴肺纖維化、近端支氣管擴張和固定的氣流受限。主要與曲霉特異性IgE介導(dǎo)的I型免疫反應(yīng)及特異性IgG介導(dǎo)的Ⅲ型免疫反應(yīng)有關(guān)。

變應(yīng)性鼻炎和鼻竇炎 真菌變應(yīng)原通過真菌變態(tài)反應(yīng)或直接浸潤鼻腔黏膜參與慢性鼻炎、鼻竇炎的發(fā)病過程。其菌絲作為抗原使竇黏膜發(fā)生IgE介導(dǎo)的I型變態(tài)反應(yīng)及免疫復(fù)合物介導(dǎo)的Ⅲ型變態(tài)反應(yīng)[16]，多發(fā)生在上頜竇。Luong等[17]用體外真菌變應(yīng)原刺激變應(yīng)性真菌性鼻竇炎患者外周血單個核細胞可產(chǎn)生Th2細胞因子。Murr等[18]在慢性鼻竇炎患者鼻腔中發(fā)現(xiàn)多種真菌病原體，多數(shù)學(xué)者認為真菌參與了慢性鼻竇炎的發(fā)病過程。

4 真菌所致變態(tài)反應(yīng)性疾病的診斷及治療

真菌所致的變態(tài)反應(yīng)性疾病診斷的關(guān)鍵是對真菌變應(yīng)原的檢測，包括特異性皮膚點刺試驗、嗜堿性粒細胞脫顆粒試驗、放射變應(yīng)原吸附試驗、酶聯(lián)免疫吸附測定、組胺釋放試驗。另外，患者生活環(huán)境及工作環(huán)境的實地調(diào)查亦有重要意義，可采用暴片法或暴皿法收集真菌菌落。為確定分離到的真菌與發(fā)病的關(guān)系，可以用真菌浸液作特異性激發(fā)試驗，或檢查血清特異性IgE。皮膚點刺試驗和體外試驗通常是用來評估真菌的致敏性[19-20]。真菌過敏原間存在著大量的交叉反應(yīng)，即使在關(guān)系較遠的種屬之間也會發(fā)生[21]。因此，當(dāng)病史、皮膚試驗、激發(fā)試驗或特異性IgE檢測各方面的結(jié)果吻合時，真菌過敏及致敏真菌的診斷才可以成立。針對真菌構(gòu)成部分的特異性IgE和qPCR，敏感性略有所提高[22]。

治療方面，首先要祛除致敏真菌，合并真菌感染時口服或外用抗真菌藥物治療。變態(tài)反應(yīng)性疾病采用抗組胺治療，重者可用糖皮質(zhì)激素，亦可采用針對真菌過敏原的特異性脫敏療法[23]?？拐婢幬镏委熓钦婢^敏性哮喘最重要的補充療法，甚至是部分患者的主導(dǎo)療法，主要是口服三唑類藥物及霧化吸入兩性霉素B[23]。Ferrari等[24]研究發(fā)現(xiàn)不同年齡段的患兒的過敏原與過敏癥狀均不相同，故針對單一過敏原的脫敏治療效果不理想，需綜合治療。

5 小 結(jié)

真菌致敏機制復(fù)雜，多重真菌致敏引起的變態(tài)反應(yīng)性疾病日漸增多，其危害性也受到重視。明確診斷，盡早治療是關(guān)鍵。隨著新技術(shù)的開發(fā)，特別是分子克隆技術(shù)及二代測序技術(shù)的發(fā)展，可通過探究致敏真菌及其微生態(tài)，并結(jié)合流行病學(xué)資料揭示不同真菌暴露與致敏的關(guān)系，明確相關(guān)致敏機制，及早采取相應(yīng)預(yù)防措施。

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[本文編輯] 衛(wèi)鳳蓮

Correlation between fungi and allergic diseases

SONG Ying-gai,LI Ruo-yu，WANG Ai-ping

(DepartmentofDermatology&Venereology,PekingUniversityFirstHospital，ResearchCenterforMedicalMycology,BeijingKeyLaboratoryofMolecularDiagnosisonDermatosis,PekingUniversity,Beijing100034)

Fungal spores and/or hyphae enter the body through a variety of ways,which are likely to cause allergic reactions.Respiratory tract and skin are the main reaction organs of fungal sensitization.This paper reviews the common sensitizing fungi and the mechanisms of fungi sensitization,respiratory tract and skin allergic diseases induced by fungi.

fungi;respiratory tract;skin;allergic diseases

237-239]

宋營改，女 (漢族)，博士研究生在讀.E-mail:syg3515@163.com

王愛平,E-mail:wangap516@163.com

R 379

A

1673-3827(2017)12-0237-03

2016-12-24