邢曉敏，鄧 蕊

(山西醫(yī)科大學(xué)人文社會(huì)科學(xué)學(xué)院，山西 太原 030001，1165758715@qq.com)

體外診斷試劑臨床試驗(yàn)倫理問題案例探討*

邢曉敏，鄧 蕊

(山西醫(yī)科大學(xué)人文社會(huì)科學(xué)學(xué)院，山西 太原 030001，1165758715@qq.com)

從臨床試驗(yàn)受試者的利益出發(fā)，分析了臨床試驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程與方案相違背、臨床試驗(yàn)因統(tǒng)計(jì)出現(xiàn)問題而失敗、不必要的重復(fù)抽血加大對(duì)受試者的傷害這幾個(gè)案例中的倫理問題，建議體外診斷試劑臨床試驗(yàn)的相關(guān)研究人員把握科學(xué)性與倫理性，提高臨床試驗(yàn)質(zhì)量，切實(shí)保障受試者的權(quán)益。

體外診斷試劑；臨床試驗(yàn)；受試者權(quán)益；醫(yī)學(xué)倫理學(xué)

體外診斷試劑，是指按醫(yī)療器械管理的體外診斷試劑，包括在疾病的預(yù)測、預(yù)防、診斷、治療監(jiān)測預(yù)后觀察和健康狀態(tài)評(píng)價(jià)的過程中，用于人體樣本體外檢測的試劑、試劑盒、校準(zhǔn)品、質(zhì)控品等產(chǎn)品?？梢詥为?dú)使用，也可以與儀器、器具、設(shè)備或者系統(tǒng)組合使用[1]。根據(jù)產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)程度由低到高，體外診斷試劑分為第一類產(chǎn)品、第二類產(chǎn)品、第三類產(chǎn)品[1]。

大量的體外診斷試劑投入臨床試驗(yàn)，因各種原因引發(fā)的倫理問題接踵而至，這些問題值得我們進(jìn)行深入探討。本文嘗試對(duì)幾個(gè)臨床試驗(yàn)案例進(jìn)行分析，以供各方探討，共同為解決臨床試驗(yàn)倫理問題貢獻(xiàn)力量。

1 臨床試驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程與方案相違背

案例一：在某項(xiàng)檢測阿司匹林是否受用的體外診斷試劑臨床試驗(yàn)方案中，免除受試者知情同意的說明中標(biāo)明“使用臨床剩余樣本”，但在試驗(yàn)SOP(標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程)中卻寫明“研究者確認(rèn)入選排除標(biāo)準(zhǔn)，分發(fā)量杯，收集受試者尿液樣本5ml”。這樣的操作過程顯而易見是有意收集，并非使用臨床剩余樣本，此處矛盾。

在此案例中，試驗(yàn)操作違背了“使用臨床剩余樣本”的規(guī)定，其實(shí)是對(duì)受試者的一種欺騙，在受試者并不知情的情況下，額外采樣，用于非治療目的的臨床試驗(yàn)，此行為損害了受試者的知情同意權(quán)。

筆者試從以下兩方面分析此案例。一方面，從受試者的角度來看。參加此類體外診斷試劑臨床試驗(yàn)，多數(shù)受試者被蒙在鼓里，不知道自己已經(jīng)“被”參加了臨床試驗(yàn)，不知道何時(shí)自己就“被”多抽了一管血，多留了一些尿樣，多做了一些檢查，更不清楚自己的血液等樣本將被用在何處、如何處理，不知道自己已經(jīng)完成了從“患者”到“受試者”的角色轉(zhuǎn)變。在一切都“不知道”的前提下，試驗(yàn)到底用的是“剩余樣本”還是“有意收集的樣本”，自然也無從知曉，受試者的知情權(quán)無法保障，同意權(quán)更是無從談起。另一方面，從研究中心倫理委員會(huì)的角度來看，目前體外診斷試劑臨床試驗(yàn)知情同意的現(xiàn)狀不甚理想。一般情況，體外診斷試劑申辦方以“臨床上使用測定后的剩余標(biāo)本”“與患者不發(fā)生接觸”“試驗(yàn)結(jié)果僅用于統(tǒng)計(jì)、分析、比對(duì)，不用于臨床診斷”等為由，得出“對(duì)受試者幾乎沒有風(fēng)險(xiǎn)”的結(jié)論，進(jìn)而向研究中心倫理委員會(huì)遞交免除倫理會(huì)議審查和免除受試者知情同意的申請(qǐng)，倫理委員會(huì)一般都會(huì)同意這兩項(xiàng)免除，而進(jìn)行快速審查?？焖賹彶橹恍?名委員同意即可，時(shí)間短，程序簡單，幾乎沒有后期跟蹤審查。臨床試驗(yàn)方案的快速瀏覽，跟蹤審查的缺乏，導(dǎo)致倫理委員會(huì)忽視了細(xì)小的試驗(yàn)步驟對(duì)受試者基本權(quán)利的損害。

“多抽了一管血”或“多留了一些尿樣”等，這些看似無關(guān)緊要的醫(yī)學(xué)行為已然損害了受試者的合法權(quán)益。體外診斷試劑額外的血樣采集會(huì)帶來受試者身體上的短暫疼痛，血樣本或尿樣本還包含受試者的個(gè)人信息，未經(jīng)受試者同意，若有其他用途，還可能帶來受試者隱私的泄露，從而侵犯其隱私權(quán)。此外，體外診斷試劑臨床試驗(yàn)若使用受試者的數(shù)據(jù)進(jìn)行研究，應(yīng)給其合理的補(bǔ)償，在無知情同意的情況下，受試者的依法補(bǔ)償權(quán)也無法得到保護(hù)。

此案例問題的出現(xiàn)，反映了從事臨床試驗(yàn)的人員法律意識(shí)和倫理意識(shí)的薄弱，在科學(xué)數(shù)據(jù)和商業(yè)利益的驅(qū)動(dòng)下，忽視了數(shù)據(jù)的源頭——受試者的權(quán)益。從更深的層面來講，申辦方或研究人員還未完全理解“臨床試驗(yàn)”的本質(zhì)和最終意義。

2 臨床試驗(yàn)因統(tǒng)計(jì)出現(xiàn)問題而失敗

2.1 樣本量不足

案例二：某糖化血紅蛋白體外診斷試劑臨床試驗(yàn)共選取稍多于200例的樣本，除去因違反入選標(biāo)準(zhǔn)或其他原因而脫落和剔除的樣本外，恰好整整200例樣本準(zhǔn)備納入統(tǒng)計(jì)分析集。但在統(tǒng)計(jì)分析中，有個(gè)別異常值未能進(jìn)行回歸分析，所以，回歸分析時(shí)樣本例數(shù)少于200例，不滿足二類體外診斷試劑最小樣本量200例的要求，無法得出有效結(jié)論。

分析：糖化血紅蛋白檢測試劑盒用于檢測人體內(nèi)糖化血紅蛋白占血紅蛋白總量的百分比，屬于“用于蛋白質(zhì)檢測的試劑”，屬于第二類體外診斷試劑?！扼w外診斷試劑臨床研究技術(shù)指導(dǎo)原則》明確規(guī)定了對(duì)臨床研究樣本量的要求，“申請(qǐng)人或臨床研究者應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品臨床預(yù)期用途以及與該產(chǎn)品相關(guān)疾病的臨床發(fā)生率確定臨床試驗(yàn)的樣本量和樣本分布，在符合指導(dǎo)原則有關(guān)最低樣本量要求的前提下，還應(yīng)符合統(tǒng)計(jì)學(xué)要求……第二類產(chǎn)品：臨床試驗(yàn)的總樣本數(shù)至少為200例”[2]。此條目說明，最低樣本量只是前提，還應(yīng)根據(jù)臨床預(yù)期用途，相關(guān)疾病的臨床發(fā)生率、統(tǒng)計(jì)學(xué)要求等來設(shè)計(jì)樣本量，并有參考文獻(xiàn)作支撐。

目前，大多體外診斷試劑臨床試驗(yàn)方案沒有科學(xué)地計(jì)算樣本量，僅在最小樣本量的要求下適當(dāng)擴(kuò)大。申辦方會(huì)因?yàn)榻?jīng)費(fèi)、人力、物力投入等問題，不愿過多納入受試者。此案例由于沒有科學(xué)預(yù)估樣本量，試驗(yàn)完成后可用于統(tǒng)計(jì)的樣本量不足，導(dǎo)致臨床試驗(yàn)的失敗。

在此體外診斷試劑臨床試驗(yàn)中，受試者需要簽署知情同意書后，現(xiàn)場進(jìn)行指尖采血，對(duì)受試者有一定的創(chuàng)傷。從保護(hù)受試者的核心權(quán)益出發(fā)，若因樣本量不足而導(dǎo)致臨床試驗(yàn)失敗，致使受試者承受額外的有創(chuàng)之痛，這是有悖倫理原則的。

2.2 統(tǒng)計(jì)過程出現(xiàn)錯(cuò)誤

案例三：某進(jìn)行定量檢測的體外診斷試劑，進(jìn)行偏倚估計(jì)的數(shù)據(jù)分析。申辦方根據(jù)試驗(yàn)試劑和對(duì)比試劑的檢測結(jié)果，建立回歸方程并分析。根據(jù)線性回歸方程計(jì)算在某醫(yī)學(xué)決定水平處的預(yù)期偏倚和預(yù)期偏倚的95%置信區(qū)間，并判斷偏倚是否可以接受。但是，在分析時(shí)，錯(cuò)誤頻出。其一，未做絕對(duì)偏倚圖和相對(duì)偏倚圖。[3]其二，回歸分析時(shí)，X軸和Y軸順序顛倒。X軸應(yīng)為對(duì)比試劑的檢測結(jié)果，Y軸應(yīng)為試驗(yàn)試劑的檢測結(jié)果，但是，統(tǒng)計(jì)時(shí)，X軸和Y軸順序錯(cuò)誤。其三，回歸分析時(shí)，未做散點(diǎn)圖。沒有以試驗(yàn)試劑每次測定值為Y軸與相對(duì)應(yīng)的對(duì)比試劑每次測定值為X軸，做散點(diǎn)圖。其四，計(jì)算醫(yī)學(xué)決定水平處預(yù)期偏倚估計(jì)值的95%置信區(qū)間的方程式錯(cuò)誤。最后自然無法得出正確的臨床試驗(yàn)結(jié)論。

造成上述情況的原因包括：第一，缺乏專業(yè)的統(tǒng)計(jì)人員參與。相對(duì)于藥物和醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)，體外診斷試劑臨床試驗(yàn)周期短、成本低、流程相對(duì)簡單，從初始的方案設(shè)計(jì)到最終的統(tǒng)計(jì)分析，基本都由申辦方完成，為了省事或省錢而沒有聘請(qǐng)獨(dú)立的統(tǒng)計(jì)專業(yè)人員。非專業(yè)人員對(duì)統(tǒng)計(jì)原理沒有系統(tǒng)深入地理解，容易出現(xiàn)公式運(yùn)用的錯(cuò)誤。第二，統(tǒng)計(jì)方對(duì)整個(gè)臨床試驗(yàn)方案不熟悉。從統(tǒng)計(jì)結(jié)果可以看出，統(tǒng)計(jì)人員只參與了最后的數(shù)據(jù)處理與統(tǒng)計(jì)分析，并沒有貫穿臨床試驗(yàn)的始終，甚至是對(duì)臨床試驗(yàn)GCP知識(shí)一無所知，只是完成最后的統(tǒng)計(jì)部分。臨床試驗(yàn)是一門專業(yè)的領(lǐng)域，不結(jié)合每項(xiàng)試驗(yàn)的特殊性而做出的統(tǒng)計(jì)分析無法得出有效的結(jié)論。

部分體外診斷試劑生產(chǎn)企業(yè)成立時(shí)間短，產(chǎn)品開發(fā)與研究人員經(jīng)驗(yàn)不足、責(zé)任心缺乏，試驗(yàn)方案尚未經(jīng)過充分科學(xué)論證就進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段，致使受試者承受了不必要的代價(jià)。

3 不必要的重復(fù)抽血加大對(duì)受試者的傷害

案例四：在某體外診斷試劑臨床試驗(yàn)中，要求按1∶1的比例選擇糖尿病和非糖尿病受試者，進(jìn)行糖化血紅蛋白的檢測。方案要求在同一天，先抽取受試者靜脈血，用醫(yī)療機(jī)構(gòu)常規(guī)方法進(jìn)行靜脈血糖化血紅蛋白檢測，檢測結(jié)果備用；再抽取受試者指尖全血，分別用試驗(yàn)試劑和對(duì)比試劑進(jìn)行指尖血糖化血紅蛋白檢測。而臨床試驗(yàn)方案規(guī)定，只有當(dāng)試驗(yàn)試劑和對(duì)比試劑檢測結(jié)果不一致時(shí)，才使用靜脈血檢測結(jié)果進(jìn)行確認(rèn)。即，如果考核試劑與對(duì)比試劑檢測結(jié)果相一致，靜脈血檢測結(jié)果就沒有用武之地了。

在此臨床試驗(yàn)中，抽取受試者靜脈血屬于使用本可替代的風(fēng)險(xiǎn)過度手段的行為，這樣的方案設(shè)計(jì)加大了對(duì)受試者的傷害。

體外診斷試劑臨床試驗(yàn)樣本量大，系統(tǒng)誤差小，對(duì)每位受試者都進(jìn)行第三方驗(yàn)證的備用檢測，額外傷害會(huì)覆蓋極大人群。雖然存在系統(tǒng)誤差，但是對(duì)于檢驗(yàn)合格的體外診斷試劑而言，出現(xiàn)與對(duì)比試劑結(jié)果不一致的情況極少，即需要用到靜脈血糖化血紅蛋白驗(yàn)證的情況極少。根據(jù)《體外診斷試劑臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則》，體外診斷試劑臨床試驗(yàn)，除罕見病及用于突發(fā)公共衛(wèi)生事件的體外診斷試劑外，所需的樣本量極大，最少的二類體外診斷試劑也要200例。而且靜脈血采集量一般比指尖采血量要多，風(fēng)險(xiǎn)也大，受試者所受的傷害已經(jīng)遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過了該臨床試驗(yàn)本身的目的和需求。

考慮到體外診斷試劑臨床試驗(yàn)的科學(xué)性和倫理性，當(dāng)試驗(yàn)試劑和對(duì)比試劑結(jié)果不一致時(shí)，應(yīng)采用一個(gè)恰當(dāng)有效的第三方試劑進(jìn)行驗(yàn)證。筆者認(rèn)為，采用第三方試劑驗(yàn)證應(yīng)具備以下三個(gè)特點(diǎn)：第一，選用臨床上公認(rèn)的，檢測效果確認(rèn)的和試驗(yàn)試劑同質(zhì)的體外診斷試劑(可以是不同的化學(xué)檢測方法)。第二，采血方式應(yīng)與試驗(yàn)試劑相同。例如，在此案例中，都應(yīng)采取指尖全血。第三，注意試驗(yàn)順序的合理性。試驗(yàn)試劑與對(duì)比試劑檢測在前，若結(jié)果不一致，則使用第三方試劑驗(yàn)證。此案例采用的指尖血，采血和檢測都非常快，若看出檢測結(jié)果不一致，再使用之前抽到的指尖血馬上進(jìn)行第三方試劑驗(yàn)證?？紤]到此類檢測速度快，可以達(dá)到一次抽取，即可完成全部試驗(yàn)的效果，最大程度上減輕了受試者所承受的風(fēng)險(xiǎn)和傷害。

4 結(jié)論

目前，相較于藥物和醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)而言，國內(nèi)體外診斷試劑臨床試驗(yàn)發(fā)展還不成熟。在臨床試驗(yàn)領(lǐng)域，體外診斷試劑臨床試驗(yàn)起步較晚，法律法規(guī)不完善，在實(shí)際工作中遇到的諸多問題找不到法律依據(jù)，申辦方往往要參考藥物和醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)的相關(guān)法規(guī)，來進(jìn)行體外診斷試劑臨床試驗(yàn)。以受試者為核心，是倫理審查的內(nèi)在精髓，更多從事臨床試驗(yàn)的人員，要能透過現(xiàn)象看本質(zhì)，切實(shí)保護(hù)受試者的安全和合法權(quán)益。

[1] 體外診斷試劑注冊管理辦法[EB/OL].(2014-07-30)[2017-06-20].http://www.sda.gov.cn/WS01/CL0053/103757.html.

[2] 體外診斷試劑臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則(2014)[EB/OL]. (2014-09-11)[2017-06-20].http://www.sda.gov.cn/WS01/CL0087/106241.html.

[3] 北京市第二類體外診斷試劑臨床試驗(yàn)指導(dǎo)原則(2016年版)(征求意見稿)[EB/OL]. (2016-02-01)[2017-06-20].http://www.fredamd.com/bjfda/6248.html.

2017-08-13〕

〔修回日期2017-10-06〕

〔編 輯 張 茜〕

CasesStudyonEthicalIssuesinClinicalTrialsofInVitroDiagnosticReagent

XINGXiaomin,DENGRui

(CollegeofHumanitiesandSocialSciences,ShanxiMedicalUniversity,Taiyuan030001,China,E-mail: 1165758715@qq.com)

From the interest of subjects in clinical trials, this paper analyzed the ethical issues of the following cases. It included that the standard operating procedures of the clinical trial were contrary to the programs;the clinical trials failed because of statistical problems;unnecessary duplication blood increased the damage to subjects. It is recommend that relative researchers of the clinical trials of in vitro diagnostic reagent should grasp the scientificity and ethicality, improve the quality of clinical trials and effectively protect the rights and interests of subjects.

In Vitro Diagnostic Reagent;Clinical Trial;Rights and Interests of Subjects;Medical Ethics

教育部人文社科規(guī)劃基金(12YJA720003)；山西省高等學(xué)校哲學(xué)社會(huì)科學(xué)研究項(xiàng)目(2014319)；國家社科基金項(xiàng)目(14BFX161)

R-052

A

1001-8565(2017)11-1375-03

10.12026/j.issn.1001-8565.2017.11.14