袁 祎 吳尚純 齊立強(qiáng) 李 晶 徐麗娜 郭維維 侯成禎綜述顧向應(yīng)＊審校

1.天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院（300040）；2.國(guó)家衛(wèi)生計(jì)生委科學(xué)技術(shù)研究所；3.天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院

左炔諾孕酮宮內(nèi)緩釋系統(tǒng)對(duì)預(yù)防他莫西芬致子宮內(nèi)膜病變的研究進(jìn)展

袁 祎1吳尚純2齊立強(qiáng)3李 晶1徐麗娜1郭維維1侯成禎1綜述顧向應(yīng)1＊審校

1.天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院（300040）；2.國(guó)家衛(wèi)生計(jì)生委科學(xué)技術(shù)研究所；3.天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院

乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤之一，對(duì)于激素依賴型乳腺癌患者，無論絕經(jīng)前或絕經(jīng)后，術(shù)后接受他莫西芬（TAM）輔助治療5年，可分別降低乳腺癌患者每年復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)和死亡風(fēng)險(xiǎn)的42%和26%［1］。因此，他莫西芬目前是激素受體陽性乳腺癌患者術(shù)后輔助治療或復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移患者內(nèi)分泌治療的基本用藥，也是絕經(jīng)前激素受體陽性乳腺癌患者內(nèi)分泌治療的標(biāo)準(zhǔn)和基本藥物。然而在臨床應(yīng)用中發(fā)現(xiàn)，長(zhǎng)期應(yīng)用他莫西芬會(huì)導(dǎo)致子宮內(nèi)膜增生，增加子宮內(nèi)膜息肉甚至子宮內(nèi)膜癌發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，特別是圍絕經(jīng)期或絕經(jīng)期的乳腺癌患者。因此，乳腺癌患者在應(yīng)用他莫西芬輔助治療的同時(shí)采取抑制子宮內(nèi)膜增生的措施，以期降低其子宮內(nèi)膜息肉或子宮內(nèi)膜癌的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。一些研究發(fā)現(xiàn)，左炔諾孕酮宮內(nèi)緩釋系統(tǒng)（LNG－IUS）對(duì)子宮內(nèi)膜的抑制作用，可降低接受他莫西芬治療的乳腺癌患者子宮內(nèi)膜病變的發(fā)生率［2］，然而，LNG－IUS會(huì)持續(xù)釋放孕激素，其是否對(duì)激素依賴性乳腺癌細(xì)胞增殖有促進(jìn)作用，從而增加乳腺癌發(fā)生率及復(fù)發(fā)率尚存在爭(zhēng)議。

1 LNG－IUS

LNG－IUS內(nèi)含52mg左炔諾孕酮，在宮腔內(nèi)以20μg／d的劑量恒定釋放，推薦使用5年，具有長(zhǎng)效、高效、可逆的避孕效果，其避孕效果可與絕育術(shù)媲美。除避孕外，LNG－IUS通過下調(diào)子宮內(nèi)膜的雌、孕激素受體，使子宮內(nèi)膜對(duì)雌二醇失去敏感性，使子宮內(nèi)膜腺體萎縮、間質(zhì)蛻膜化、黏膜變薄、動(dòng)脈管壁增厚、毛細(xì)血管血栓形成等；通過調(diào)節(jié)子宮內(nèi)膜對(duì)雌激素受體（ER）的表達(dá)，使其對(duì)雌激素不敏感而間接抑制內(nèi)膜增殖；使子宮動(dòng)脈阻力增加，減少子宮血流量，減少子宮內(nèi)膜中前列腺素的產(chǎn)生。因此，LNG－IUS對(duì)子宮內(nèi)膜具有顯著抑制作用，而對(duì)卵巢功能影響甚微，該優(yōu)勢(shì)使其廣泛應(yīng)用于子宮內(nèi)膜異位癥、子宮內(nèi)膜病變或子宮肌瘤等原因?qū)е碌漠惓Ｗ訉m出血（AUB）及激素替代療法中的內(nèi)膜保護(hù)等。

2 他莫西芬對(duì)乳腺癌及子宮內(nèi)膜的作用

他莫西芬是第一代選擇性ER調(diào)節(jié)劑，對(duì)于不同組織器官具有抗雌激素作用及類雌激素樣作用的雙重表現(xiàn)。他莫西芬對(duì)乳腺組織的作用在于其一方面能與乳腺細(xì)胞的ER競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合，生成穩(wěn)定的復(fù)合物并轉(zhuǎn)運(yùn)于核內(nèi)，使胞漿內(nèi)的ER耗竭，從而對(duì)抗雌激素，阻止染色體基因活化，使雌激素依賴性癌細(xì)胞停止生長(zhǎng)；另一方面抑制蛋白激酶C、調(diào)節(jié)血鈣、阻滯組胺受體，阻止或逆轉(zhuǎn)腫瘤細(xì)胞抗藥性的產(chǎn)生，從而提高藥物的治療效果，故臨床上常用于絕經(jīng)期前后乳腺癌的內(nèi)分泌治療。同時(shí)，他莫昔芬對(duì)女性生殖器官，如陰道黏膜、宮頸和子宮、骨骼、脂代謝具有類雌激素樣的作用［35］。在服用他莫西芬治療的乳腺癌患者中，子宮內(nèi)膜呈現(xiàn)出了增生－息肉－惡性腫瘤［6］等多種變化，長(zhǎng)期服用他莫西芬可以引起不規(guī)則陰道出血、子宮內(nèi)膜增生、子宮內(nèi)膜息肉甚至子宮內(nèi)膜癌。對(duì)絕經(jīng)前女性可造成卵巢功能性囊腫，必要時(shí)需進(jìn)行卵巢去勢(shì)治療；對(duì)絕經(jīng)后的乳腺癌患者有促進(jìn)子宮內(nèi)膜增生及子宮內(nèi)膜癌變的風(fēng)險(xiǎn)，長(zhǎng)期使用可增加子宮內(nèi)膜癌發(fā)病率［7］。子宮內(nèi)膜病變的發(fā)生與服用他莫西芬的時(shí)間長(zhǎng)短有一定的相關(guān)性，目前只能依靠婦科B超、診斷性刮宮或?qū)m腔鏡進(jìn)行定期監(jiān)測(cè)。

隨著他莫西芬在乳腺癌治療中的廣泛應(yīng)用，其引起子宮內(nèi)膜病變的風(fēng)險(xiǎn)也逐漸得到關(guān)注。美國(guó)婦產(chǎn)科委員會(huì)（ACOG）認(rèn)為乳腺癌婦女服用他莫西芬后發(fā)生的子宮內(nèi)膜病變，以子宮內(nèi)膜息肉最為常見，其次是子宮內(nèi)膜增生及子宮內(nèi)膜癌變［8］。Chan等［9］報(bào)道，服用他莫西芬后子宮內(nèi)膜息肉、子宮內(nèi)膜增生、子宮內(nèi)膜癌的發(fā)生率分別為5%～35%、4.7%～16%、0.8%～5%，其中子宮內(nèi)膜息肉惡變率為0.5%。由此可見，他莫西芬對(duì)于子宮內(nèi)膜的影響甚小，而且與服用時(shí)間的長(zhǎng)短有一定的相關(guān)性。

絕經(jīng)后女性使用他莫西芬引起子宮內(nèi)膜癌的風(fēng)險(xiǎn)會(huì)增加，該人群所患子宮內(nèi)膜癌大多處于較低的分期水平［10］，而絕經(jīng)前女性并無高發(fā)的子宮內(nèi)膜癌風(fēng)險(xiǎn)。一些臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)顯示他莫西芬對(duì)乳腺癌的治療益處超過了對(duì)子宮內(nèi)膜的刺激作用［1113］，故可以推測(cè)他莫西芬治療獲得的存活益處明顯超過刺激子宮內(nèi)膜癌病變的風(fēng)險(xiǎn)。因此，減少乳腺癌女性因應(yīng)用他莫西芬治療而引起的子宮內(nèi)膜病變的風(fēng)險(xiǎn)具有臨床意義。

3 LNG－IUS對(duì)他莫西芬引起的子宮內(nèi)膜病變的作用

LNG－IUS對(duì)他莫西芬引起的相關(guān)子宮內(nèi)膜病變具有治療及預(yù)防作用，其對(duì)子宮內(nèi)膜的作用可能包括以下幾個(gè)方面：①與內(nèi)膜細(xì)胞孕酮、雌激素受體結(jié)合發(fā)揮抗雌激素作用，直接抑制子宮內(nèi)膜使其蛻膜化和萎縮，使動(dòng)脈管壁增厚，螺旋小動(dòng)脈抑制及毛細(xì)血管血栓形成，從而減少月經(jīng)量；②宮腔局部高濃度的孕激素可減少內(nèi)膜腺體和基質(zhì)ER?α和孕激素受體－A（PR－A）的表達(dá)，使其對(duì)雌激素不敏感而間接抑制內(nèi)膜增殖；③促進(jìn)內(nèi)膜細(xì)胞調(diào)亡，使內(nèi)膜功能處于低落狀態(tài)；④降低血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）的表達(dá)，減少局部血管生成。LNG－IUS放入宮腔后可在子宮局部形成高濃度的LNG而抑制子宮內(nèi)膜增長(zhǎng)、降低了子宮內(nèi)膜病變的風(fēng)險(xiǎn)。

大量研究顯示，他莫西芬治療的乳腺癌患者使用LNG－IUS可以減少子宮內(nèi)膜病變的發(fā)生。Kesim等［14］對(duì)142例使用他莫西芬治療1年以上的絕經(jīng)后乳腺癌患者進(jìn)行病例對(duì)照研究，觀察36個(gè)月后發(fā)現(xiàn)，放置LNG－IUS組子宮內(nèi)膜息肉的發(fā)生（5.7%）較對(duì)照組（19%）明顯下降，且無子宮內(nèi)膜增生出現(xiàn)（對(duì)照組5.5%）。傅韻等［15］研究30例絕經(jīng)前使用他莫西芬治療的乳腺癌患者放置LNG－IUS前后的子宮內(nèi)膜情況，發(fā)現(xiàn)與放置前比較，放置LNG－IUS后3、6、12個(gè)月子宮內(nèi)膜厚度均被明顯抑制，并且隨著放置時(shí)間延長(zhǎng)，子宮內(nèi)膜抑癌基因（PTEN）表達(dá)逐漸增高，鼠類肉瘤病毒癌基因（K－ras）、增殖細(xì)胞核抗原（Ki－67）、含成對(duì)盒基因2（PAX2）表達(dá)逐漸降低。Wong等［16］的研究表明放置LNG－IUS組與對(duì)照組比較，子宮黏膜下肌瘤（1.8%、，3.4%），子宮內(nèi)膜增生（0、1.7%）的發(fā)生率無明顯差異，而子宮內(nèi)膜息肉發(fā)生率明顯降低（4.3%、32.7%）。

綜上所述，乳腺癌術(shù)后使用他莫西芬治療時(shí)聯(lián)合LNG－IUS可降低他莫西芬引起的子宮內(nèi)膜息肉、增生等副作用，從而起到保護(hù)子宮內(nèi)膜的作用。

4 LNG－IUS對(duì)乳腺癌的作用

LNG－IUS因釋放孕激素對(duì)子宮內(nèi)膜具有保護(hù)作用，但放置LNG－IUS后釋放入血的微量孕激素對(duì)乳腺癌轉(zhuǎn)歸的影響仍存有爭(zhēng)議。Helik等［17］針對(duì)絕經(jīng)后女性使用激素替代治療與乳腺癌的風(fēng)險(xiǎn)之間關(guān)系的病例對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)，LNG－IUS或LNG－IUS＋單雌激素替代治療會(huì)增加乳腺癌患病風(fēng)險(xiǎn)，但不否認(rèn)選擇偏倚，認(rèn)為肥胖或絕經(jīng)晚等高雌激素狀態(tài)可能增加了乳腺癌的風(fēng)險(xiǎn)。張玉華等［18］研究提示孕酮可能通過PR的介導(dǎo)與乳腺癌耐藥蛋白（BCRP）啟動(dòng)子上游調(diào)控序列中的孕激素反應(yīng)元件（PRE）結(jié)合，激活BCRP基因的啟動(dòng)子而增強(qiáng)BCRP mRNA的轉(zhuǎn)錄，正性調(diào)節(jié)BCRP蛋白的表達(dá)和功能。上述研究認(rèn)為L(zhǎng)NG－IUS可能增加了乳腺癌的患病率及復(fù)發(fā)率。

另一些研究顯示孕激素與乳腺癌的發(fā)生無明顯相關(guān)，且應(yīng)用孕激素并不增加乳腺癌的發(fā)病率。LNG－IUS放入宮腔后，以20μg／d的劑量釋放LNG［1920］，經(jīng)內(nèi)膜基底毛細(xì)血管網(wǎng)快速吸收入血，其中僅10%釋放到血循環(huán)［21］。幾周后LNG血漿濃度達(dá)到穩(wěn)定平臺(tái)0.4～0.6nmol／L，全身平均水平1個(gè)月425pg／ml、6個(gè)月330pg／ml［22］。Ewies［23］發(fā)現(xiàn)，置入LNG－IUS后，LNG血漿濃度在455～1601pmol／L之間波動(dòng)，不同個(gè)體血漿LNG濃度波動(dòng)較大。Ruan等［24］的一項(xiàng)體外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，將不同劑量（0.01、0.1、1μmol／L）的孕激素添加至乳腺癌細(xì)胞株培養(yǎng)基中，濃度增加至1μmol／L時(shí)，乳腺癌細(xì)胞株MCF－7（17%）、WT－12（63%）均明顯增殖。由此可見，放置LNG－IUS后血漿中極低濃度的LNG（＜1μmol／L）不會(huì)引起乳腺癌細(xì)胞的明顯增殖。Dinger等［25］對(duì)5113例≤50歲乳腺癌患者進(jìn)行病例對(duì)照研究提示，應(yīng)用ING－IUS并未增加乳腺癌的患病風(fēng)險(xiǎn)，沒有跡象顯示應(yīng)用LNG－IUS會(huì)促進(jìn)腫瘤演進(jìn)或腫瘤誘導(dǎo)。Backman等［26］對(duì)芬蘭17360名放置LNG－IUS者進(jìn)行回顧性研究，未發(fā)現(xiàn)LNG－IUS的使用與乳腺癌發(fā)展之間存在關(guān)聯(lián)。Wong等［27］的研究表明放置LNG－IUS組與對(duì)照組比較，乳腺癌復(fù)發(fā)率（17.2%、10%）及相關(guān)病死率（10.3%、8.3%）無顯著提高。Trinh等［28］進(jìn)行的小樣本調(diào)查結(jié)果認(rèn)為乳腺癌患者使用LNG－IUS是安全的。Mohammed等［29］研究分析在ER陽性的乳腺癌細(xì)胞中，PR在孕酮的作用下可能通過與ER復(fù)合物結(jié)合，參與調(diào)控腫瘤細(xì)胞染色質(zhì)的復(fù)制和轉(zhuǎn)錄，從而調(diào)控基因的表達(dá)，最終抑制腫瘤細(xì)胞的增殖。上述研究提示孕激素的應(yīng)用不增加乳腺癌的患病率及復(fù)發(fā)率，甚至可能對(duì)乳腺癌存在治療作用，但具體機(jī)制的研究尚在探索階段，需要更多的臨床證據(jù)支持。王齊暉等［30］的研究提示孕激素對(duì)激素依賴性乳腺癌細(xì)胞可能具有雙向作用，其調(diào)節(jié)作用可能與孕激素和（或）其他因素的濃度有關(guān)，但其具體機(jī)制尚不明確。

綜上所述，LNG對(duì)乳腺組織的效應(yīng)機(jī)制尚未明確?，F(xiàn)有的科學(xué)研究結(jié)論并不統(tǒng)一：一部分學(xué)者認(rèn)為孕激素對(duì)乳腺腫瘤細(xì)胞具有促增殖作用，因此增加了乳腺癌復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)，認(rèn)為乳腺癌患者使用LNG－IUS為禁忌［1718］；另有研究表明，孕激素參與乳腺腫瘤細(xì)胞增殖的調(diào)控，這種調(diào)控并非單一的正向作用，而是表現(xiàn)了促進(jìn)增殖和抑制增殖的雙重作用［2930］?？偨Y(jié)上述相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，孕激素對(duì)乳腺癌細(xì)胞的作用可能受多種相關(guān)因素影響，如孕激素的種類、濃度、機(jī)體的高雌激素水平、肥胖、維生素D濃度及其他相關(guān)因素等，最終影響ER功能。ER是核受體蛋白超家族中的重要成員，屬于配體激活的轉(zhuǎn)錄因子，其最重要的作用是調(diào)節(jié)癌變基因與腫瘤抑制基因的表達(dá)，從而誘導(dǎo)或抑制腫瘤的發(fā)生。PR與ER核受體一樣，可以通過配體或非配體方式與共活化分子和共抑制分子相互作用，增強(qiáng)或抑制其轉(zhuǎn)錄活性，促進(jìn)或抑制靶向基因轉(zhuǎn)錄，最終誘導(dǎo)或抑制癌的發(fā)生?，F(xiàn)有的資料提出一種假設(shè)：孕激素通過影響PR與乳腺癌細(xì)胞膜表面的ER復(fù)合物連接，參與形成信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，對(duì)乳腺癌細(xì)胞基因表達(dá)進(jìn)行調(diào)控，抑制腫瘤細(xì)胞的增殖和轉(zhuǎn)移［29］。這種假設(shè)猜測(cè)孕激素與ER拮抗劑的聯(lián)合應(yīng)用可能使乳腺癌患者獲益。但是孕激素參與調(diào)控的過程，是以某一種信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路為主還是幾種信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路共同發(fā)揮作用，幾種信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路之間是否存在相互影響，目前尚未報(bào)道，有待進(jìn)一步研究。

LNG－IUS的應(yīng)用對(duì)乳腺癌的發(fā)生有無影響目前較為公認(rèn)的觀點(diǎn)：一般人群使用LNG－IUS并不導(dǎo)致乳腺癌的發(fā)生率升高，但乳腺癌患者使用LNG－IUS會(huì)不會(huì)導(dǎo)致乳腺癌復(fù)發(fā)仍不明確，需進(jìn)一步研究以證實(shí)。目前，ER陽性（尤其是PR陽性）的乳腺癌患者放置LNG－IUS后微量入血的LNG是否影響預(yù)后，有待深入研究。結(jié)合目前的臨床研究表明LNG－IUS與乳腺癌的復(fù)發(fā)及發(fā)展無明確相關(guān)性，而其用于預(yù)防他莫西芬致子宮內(nèi)膜病變的治療獲益多于相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)。

他莫西芬是乳腺癌術(shù)后預(yù)防復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移最常見的治療藥物，但其對(duì)子宮內(nèi)膜產(chǎn)生的副作用亦不容忽視，如子宮內(nèi)膜增生、息肉、子宮內(nèi)膜癌。LNGIUS在宮腔內(nèi)局部持續(xù)釋放定量的孕激素，可以預(yù)防應(yīng)用他莫西芬引起的子宮內(nèi)膜病變。目前針對(duì)LNG－IUS對(duì)乳腺組織可能的作用及安全性評(píng)估的研究尚處于起步階段，如何篩選合適的乳腺癌患者放置LNG－IUS保護(hù)子宮內(nèi)膜在臨床上尚未達(dá)成共識(shí)。目前相關(guān)研究沒有解決關(guān)于他莫西芬治療的乳腺癌患者使用LNG－IUS對(duì)乳腺組織安全性的全部疑問，既沒有足夠證據(jù)表明LNG－IUS的使用和乳腺癌的發(fā)展之間有關(guān)聯(lián)，又不能完全消其增加乳腺癌復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)，仍需要設(shè)計(jì)合理、科學(xué)、大樣本的臨床試驗(yàn)證實(shí)，關(guān)于LNG－IUS的藥效學(xué)及藥代動(dòng)力學(xué)的研究對(duì)于評(píng)估該系統(tǒng)的孕激素水平是否能引起乳腺癌的復(fù)發(fā)非常有必要。

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［責(zé)任編輯：張 璐］

10.3969／j.issn.1004－8189.2017.04.018

2016－03－28

2016－12－08

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