莊麗娟 林丹玫 衣歡

三胎之一完全性葡萄胎的診斷與處理

莊麗娟 林丹玫 衣歡

目的探討三胎之一完全性葡萄胎的診斷及處理。方法回顧性分析2017年福建省婦幼保健院1例三胎之一完全性葡萄胎的臨床資料，并復習國內(nèi)外相關文獻。結果該患者術前血β-HCG 2 594 763．0 mIU/ml，彩超提示雙胎妊娠合并部分性葡萄胎，因甲狀腺功能亢進癥、葡萄胎生長迅速且彩超提示B胎兒發(fā)育異常而終止妊娠，清宮術后病理結果示完全性水泡狀胎塊，免疫組化：P57（-）。絨毛染色體核型分析示A、B胎兒基因芯片分析未發(fā)現(xiàn)致病性基因組拷貝數(shù)變化，葡萄胎基因芯片分析為45，X，為變異型特納綜合征。術后因繼發(fā)侵蝕性葡萄胎（III：6）行5-FU+KSM聯(lián)合化療3個療程后血β-HCG降至正常，目前仍在隨訪過程中，未見復發(fā)、轉(zhuǎn)移征象。結論組織病理學檢查、免疫組化技術及染色體核型分析是鑒別完全性葡萄胎合并妊娠和部分性葡萄胎合并妊娠的有效手段，是否繼續(xù)妊娠取決于胎兒染色體、產(chǎn)科并發(fā)癥、葡萄胎生長速度、血β-HCG水平及患者意愿。

三胎；完全性葡萄胎；產(chǎn)前診斷；處理

葡萄胎是胚胎外胚層的滋養(yǎng)細胞變性、異常增生所致，根據(jù)組織病理學和遺傳學特征可分為完全性葡萄胎（complete hydatidiform mole，CHM）和部分性葡萄胎（partial hydatidiform mole，PHM）。其與正常胎兒共存臨床罕見，目前在葡萄胎與胎兒共存是否繼續(xù)妊娠以及繼續(xù)妊娠對妊娠結局和預后的影響等問題上仍存在爭議。現(xiàn)將1例三胎之一完全性葡萄胎進行報道，并通過回顧相關文獻，對其產(chǎn)前診斷和臨床處理展開討論。

1 資料與方法

1.1 病例資料

患者23歲，因“原發(fā)不孕”于武漢康健婦幼醫(yī)院生殖中心移植胚胎2個，停經(jīng)11+2周因“妊娠劇吐、甲狀腺功能亢進癥、陰道流血”就診我院，查血β-HCG∶ 2 594 763.0 mIU/ml，甲狀腺功能示FT3＞30.0 pg/ml，F(xiàn)T4∶ 4.74 ng/dl，TSH∶ 0.032 μIU/ml，三維彩超提示雙胎妊娠合并部分葡萄胎可能（范圍13.0×5.7×11.1 cm3）、雙卵巢黃素化囊腫，因患方堅決要求保留胎兒，遂予持續(xù)低負壓下行B超引導下葡萄胎組織清除，術后臨床癥狀有所改善，術后1周復查血β-HCG：77 580.73 mIU/ml，甲狀腺功能示FT3∶ 2.34 pg/ml，F(xiàn)T4∶ 1.12 ng/dl，TSH∶ 0.02 μIU/ml，病理結果示完全性水泡狀胎塊，免疫組化：P57（-），Ki67（40%+），復查彩超提示殘留葡萄胎短期內(nèi)迅速生長（范圍9.1×2.2×6.7 cm3）、B胎兒主動脈閉鎖可能，遂予行B超引導下清宮術，同時分別將胎兒絨毛及葡萄胎組織行SNP Array基因芯片檢測。術后隨訪β-HCG一度下降后進行性升高，肺部CT平掃提示雙肺多發(fā)轉(zhuǎn)移性結節(jié)，考慮“侵蝕性葡萄胎（III：6）”，予5-FU+KSM聯(lián)合化療3個療程后血β-HCG降至正常，目前仍在隨訪過程中，未見復發(fā)、轉(zhuǎn)移征象。

1.2 方法

1.2.1 絨毛活檢方法 B超引導下經(jīng)宮頸分別于胎盤部位及葡萄胎組織取活檢。

1.2.2 組織病理檢查 采用蘇木素-伊紅染色方法，將葡萄胎組織先后通過固定、修整、洗滌、透明、浸蠟、包埋、切片及蘇木素-伊紅染色，最后于光學顯微鏡下閱片。

1.2.3 免疫組織化學分析[1]將葡萄胎組織石蠟切片先后通過脫蠟水化、抗原修復、封閉內(nèi)源性過氧化氫酶、抗體雜交、顯色、復染、脫水、透明、封片，最后采用兔抗人單克隆抗體濃縮液P57進行二步法檢測。

1.2.4 SNP Array基因芯片檢測方法 使用Affymetrix基因芯片，參照杭州博圣生物技術有限公司Affymeitri SNP array標準操作流程分別對A、B胎兒及葡萄胎組織中提取的DNA進行擴增、雜交、掃描和分析，獲得結果。

2 檢測結果

組織病理學檢查結果示完全性水泡狀胎塊，免疫組化：P57（-）。A、B胎兒基因芯片分析結果分別為arr[hg19]（1-22，X）x2、arr[hg19]（1-22，X）x2，均未發(fā)現(xiàn)致病性基因組拷貝數(shù)變化，葡萄胎基因芯片分析發(fā)現(xiàn)X染色體存在嵌合型拷貝數(shù)丟失，即45，X，為變異型特納綜合征。

3 討論

3.1 促排卵藥物和輔助生殖技術與葡萄胎合并妊娠的相關性

近年來，隨著促排卵藥物及輔助生殖技術的廣泛應用，CHM與胎兒共存的發(fā)生率呈上升趨勢。Kimiyo Takagi等[2]發(fā)現(xiàn)79%的三胎之一或四胎之一完全性葡萄胎患者曾有使用促排卵藥物，這可能與促排卵藥物增加空卵發(fā)生率有關[3]。本文報道案例亦因原發(fā)不孕行促排卵輔助生殖助孕后發(fā)生葡萄胎。

3.2 細胞遺傳學特征

葡萄胎與胎兒共存包括CHM與胎兒共存及PHM與胎兒共存兩種情況。細胞遺傳學研究表明[4]，除極少見的雙親來源完全性葡萄胎外，CHM的細胞核中只含有父源性的雄性基因組，僅在胞質(zhì)線粒體中可見母源性DNA。CHM通常為二倍體核型，其中90%核型為46XX，另外10%核型46XY。除此之外，也有罕見的多倍體CHM∶三倍體CHM核型表現(xiàn)為69，XXY；四倍體CHM核型表現(xiàn)為92，XXXX。還有表現(xiàn)為亞二倍體或超二倍體CHM者。本文所報道案例細胞遺傳學檢測結果為45，X，為變異型特納綜合征，實屬罕見。PHM核型90%以上為三倍體，如果胎兒同時存在，其核型一般也為三倍體，因常合并胎兒嚴重畸形，基本無存活案例。罕見的四倍體部分性葡萄胎也曾見報道，它常常含有3個單倍體父源性基因組，核型為92XXXX、92XXYY或92XXXY。

3.3 臨床表現(xiàn)

雖然CHM合并妊娠的胎兒預后相對較好，但患者的產(chǎn)科并發(fā)癥較多，如陰道不規(guī)則流血、子癇前期、妊娠劇吐、甲狀腺功能亢進癥、持續(xù)性滋養(yǎng)細胞疾病等，這些嚴重的并發(fā)癥往往使得妊娠被迫終止。Po-Chun Ko等[5]對13例三胎之一完全性葡萄胎患者進行分析，發(fā)現(xiàn)流產(chǎn)率高達69.2%，包括自發(fā)性流產(chǎn)和醫(yī)源性流產(chǎn)，而發(fā)生持續(xù)性滋養(yǎng)細胞疾病、子癇前期、甲狀腺功能亢進癥者分別占38.5%、23.0%、15.4%。本文報道案例主要表現(xiàn)為妊娠劇吐、甲狀腺功能亢進癥、陰道流血、卵巢黃素化囊腫，因殘留葡萄胎生長迅速、甲狀腺功能亢進癥而終止妊娠，終止妊娠后隨訪β-HCG一度下降后進行性升高，肺部出現(xiàn)多發(fā)轉(zhuǎn)移灶，繼發(fā)侵蝕性葡萄胎。

3.4 產(chǎn)前診斷

PHM尚存活的胎兒核型為三體或三倍體，多數(shù)胎兒因合并嚴重畸形而不能存活，一般主張及時終止妊娠，而CHM合并妊娠胎兒核型正常者存活率較高，如能控制產(chǎn)科并發(fā)癥，胎兒預后較好，因此，一旦產(chǎn)前發(fā)現(xiàn)胎兒與葡萄胎共存時，應當立即進行產(chǎn)前診斷。對于CHM合并妊娠和PHM合并妊娠，血β-HCG及超聲檢查常無法鑒別，在這種情況下，組織病理學檢查、免疫組化技術及染色體核型分析可作為鑒別診斷的有效手段。

產(chǎn)前胎兒取材的方法，首選B超引導下經(jīng)腹絨毛活檢或羊膜腔穿刺。由于對葡萄胎和羊水細胞進行核型分析耗時長，且葡萄胎組織培養(yǎng)困難，很難進行核型分析，而間期細胞FISH技術具有快速、靈敏度高、特異性強等優(yōu)點，因此臨床上常用間期細胞FISH技術作為葡萄胎合并妊娠的產(chǎn)前診斷方法。由于部分性葡萄胎擁有雙親染色體，所以表達父源印跡、母源表達的印跡基因如P57，而完全性葡萄胎無母源染色體，故不表達該類基因，因此，通過對葡萄胎組織進行免疫組化技術檢測P57亦可鑒別完全性葡萄胎和部分性葡萄胎。另有文獻報道[6]，對超聲、大體外觀和組織病理診斷為PHM的標本，經(jīng)過DNA多態(tài)性分析后修正為CHM合并妊娠。因此，利用組織病理學聯(lián)合DNA多態(tài)性分析進行檢査能提高葡萄胎診斷的準確性。而STR多態(tài)性分析可以通過對多個STR位點多態(tài)性分析，鑒別出是單倍體還是二倍體，其來源是雙精子受精還是單精子受精。

3.5 臨床處理

CHM與胎兒共存是否繼續(xù)妊娠取決于患者意愿、母胎并發(fā)癥嚴重程度及醫(yī)療隨訪條件。Manaphat Suksai等[7]發(fā)現(xiàn)對于妊娠結局良好的研究組產(chǎn)科并發(fā)癥發(fā)生率及血β-HCG低于妊娠結局不良的對照組，且血β-HCG大于400 000 mIU/ml與發(fā)展為持續(xù)性滋養(yǎng)細胞疾病有關。對于繼續(xù)妊娠是否會增加滋養(yǎng)細胞腫瘤的發(fā)生率臨床上亦有爭議，Sebire等[8]也做了相應研究，早期及中期終止妊娠者繼發(fā)滋養(yǎng)細胞腫瘤的發(fā)生率分別為15.8%、20.7%，差異無統(tǒng)計學意義，因此認為繼續(xù)妊娠對于葡萄胎惡變無影響。本文報道案例因患方堅決要求繼續(xù)妊娠，故先于超聲引導下行葡萄胎組織清除，雖然妊娠并發(fā)癥有所改善，但因殘留葡萄胎生長迅速、彩超提示B胎兒發(fā)育異常而終止妊娠，故單純行葡萄胎組織清除對妊娠結局無意義，且患者終止妊娠后仍繼發(fā)侵蝕性葡萄胎。因此，大多數(shù)學者認為，如果胎兒染色體核型與發(fā)育正常，能夠控制產(chǎn)科并發(fā)癥，監(jiān)測葡萄胎的體積變化不大，血清β-HCG水平平穩(wěn)或有下降，可在嚴密監(jiān)護下繼續(xù)妊娠。若妊娠過程中出現(xiàn)難以控制的產(chǎn)科并發(fā)癥、葡萄胎的體積增大或血β-HCG水平持續(xù)上升，應適時終止妊娠。終止妊娠的方式：早期妊娠可考慮超聲引導下清宮術；中期妊娠采用剖宮產(chǎn)術優(yōu)先于人工破膜、縮宮素滴注引產(chǎn)及利凡諾羊膜腔注射引產(chǎn)術， 可避免宮縮時葡萄胎組織被擠壓經(jīng)輸卵管進入腹腔而發(fā)生種植和致命性出血。由于CHM合并妊娠發(fā)展為持續(xù)性滋養(yǎng)細胞疾病的風險相對較高，妊娠終止后，應嚴密隨訪血β-HCG，隨訪時間1年。

綜上所述，三胎之一完全性葡萄胎的發(fā)生可能與促排卵藥物及輔助生殖技術的應用相關，其結局取決于胎兒染色體、產(chǎn)科并發(fā)癥、葡萄胎生長速度、血β-HCG水平及患者意愿。若胎兒染色體正常，且孕期未出現(xiàn)嚴重母體并發(fā)癥，有分娩活胎可能。若選擇終止妊娠，終止妊娠的方式需慎重選擇。

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Diagnosis and Treatment of Triplet Pregnancy Complicated With One Complete Hydatidiform Mole

ZHUANG Lijuan LIN Danmei YI Huan Obstetrics and Gynecology Department, Fujian Provincial Maternity and Children Hospital, Affiliated Hospital of Fujian Medical Universityr, Fuzhou Fujian 350001, China

ObjectiveTo discuss the diagnosis and management of triplet pregnancy complicated with one complete hydatidiform mole.MethodsThe clinical data of triplet pregnancy complicated with one complete hydatidiform mole in 2017 at Fujian provincial maternity and children hospital and relevant literature reported at home and abroad were reviewed.ResultsBefore operation, the level of serum β-HCG was 2 594 763.0 mIU/ml, and ultrasound revealed two fetuses with partial hydatidiform mole. Because of hyperthyroidism, the expansile volume of hydatifiform mole, and malformation of the second fetuse, the termination had to be peformed. The postoperative pathology indicated complete hydatidiform mole, and theimmunohistochemistry is negative for P57.The chromosome karyotype analysis for both fetuses showed that there was no change in the number of pathogenicity genomic copies, while the mole was analyzed as 45, X, for Variant Turner Syndrome. At last, the patient developed into invasive hydatidiform mole (III: 6).After three courses of chemotherapy of 5-fluorouracil combined with actinomycin D, the level of serum β-HCG was returned to normal, and no recurrence or metastasis was seen during the follow-up.ConclusionHistopathological examination,immunohistochemical technique and chromosome karyotype analysis is effective methods for distinguishing between complete hydatidiform mole and partial hydatidiform mole. Whether to continue pregnancy depends on the fetal chromosome, obstetric complications, the growth rate of the mole,the level of serum β-HCG and the patient's will.

triplet pregnancy; complete hydatidiform mole; prenatal diagnosis; therapy

R714

A

1674-9316（2017）26-0063-02

10．3969/j．issn．1674-9316．2017．26．034

福建省婦幼保健院，福建醫(yī)科大學附屬醫(yī)院婦產(chǎn)科，福建福州 350001