趙丹妹 王春仁 韓倩倩 陳虹 張梅玲 姜凱迪 中國食品藥品檢定研究院 （北京 102269）

3D打印醫(yī)用鈦合金植入物的研究現(xiàn)狀與進(jìn)展

趙丹妹 王春仁 韓倩倩 陳虹 張梅玲 姜凱迪 中國食品藥品檢定研究院 （北京 102269）

生物醫(yī)用鈦合金材料現(xiàn)已成為全球外科植入與矯形器械產(chǎn)品中所需要的主要原材料。而3D打印技術(shù)可根據(jù)不同患者的病情需求，個性化地定制生物醫(yī)用材料，并對其微觀結(jié)構(gòu)進(jìn)行精確控制。因此，將這種新興技術(shù)與生物醫(yī)用材料結(jié)合是未來生物組織學(xué)工程的一大研究趨勢。近年來，相繼有不同的醫(yī)用材料采用3D打印技術(shù)制備成型用于動物組織修復(fù)等實(shí)驗(yàn)中。本文主要就3D打印的鈦合金生物材料的研究現(xiàn)狀與進(jìn)展等作簡要評述。

3D打印 鈦合金 醫(yī)療器械 生物安全性評價

0.引言

生物醫(yī)用金屬材料是一類生物惰性材料，廣泛應(yīng)用在骨科領(lǐng)域外科植入物和矯形器械上。而目前常用的醫(yī)用金屬材料主要包括鈷基合金、不銹鋼和鈦基合金三大類，另外還有記憶合金、貴金屬及純金屬鉭、鈮和鋯等[1]。其中，鈦基合金因其質(zhì)量輕、強(qiáng)度高、在生理環(huán)境中耐腐蝕性好、抗疲勞強(qiáng)度優(yōu)良與低彈性模量等優(yōu)點(diǎn)，在生物醫(yī)學(xué)上被廣泛用于承重植入物[2]。由于臨床上常遇到植入物與患區(qū)匹配不佳的情況，影響了手術(shù)效果及植入物壽命。而根據(jù)患者的病情來定制具備特定結(jié)構(gòu)并滿足生物安全性要求的個體化外科植入物已成為醫(yī)用材料的一個研究熱點(diǎn)。現(xiàn)有的金屬植入物大多采用模具、車銑等傳統(tǒng)機(jī)械加工方式進(jìn)行定型、切削原材料，成本消耗大、冶煉與加工流程長且難度高、工藝復(fù)雜，滿足不了個體化治療的目的。隨著材料學(xué)和計(jì)算機(jī)輔助工程學(xué)的高速發(fā)展，3D打印技術(shù)為個性化治療手段的實(shí)現(xiàn)提供了新的思路。

1.3D打印技術(shù)概況

3D打印技術(shù)，即快速成型技術(shù)的一種，是以數(shù)字模型文件為基礎(chǔ)，通過軟件分層離散和數(shù)控成型系統(tǒng)，利用熱熔噴嘴、激光束等方式將粉末狀金屬或塑料等可粘合的材料進(jìn)行逐層堆積，最終疊加成型來構(gòu)造物體[3]?！胺謱又圃?、逐層疊加”是其核心原理[4]。目前現(xiàn)有的3D打印技術(shù)主要有：電子束熔化成型（EBM）、選擇性激光燒結(jié)（SLS）、直接金屬激光燒結(jié)（DMLS）、熔融層積成型（FDM）、激光熔敷技術(shù)（LENS）、立體平板印刷技術(shù)（SLA）、三維噴?。?DP）、DLP激光成型技術(shù)、UV紫外線成型技術(shù)、LOM分層實(shí)體制造技術(shù)等[5]。常用于3D打印的材料主要有：金屬、陶瓷、高分子材料等。經(jīng)過幾十年的發(fā)展，3D打印技術(shù)逐漸在工業(yè)設(shè)計(jì)、汽車、航天、建筑、醫(yī)療、教育等領(lǐng)域中得到了廣泛應(yīng)用。這種數(shù)字化制造模式突破了傳統(tǒng)工藝的局限性，縮短了產(chǎn)品設(shè)計(jì)與制作的時程，簡化了制造的復(fù)雜度，能夠完全滿足個性化定制服務(wù)的要求與目的。

2.3D打印鈦合金的工藝

與傳統(tǒng)工藝相比，采用3D打印技術(shù)制造個性化外科植入物的優(yōu)勢主要體現(xiàn)在：3D打印自由成型的特點(diǎn)可以快速、精確地定制內(nèi)植入物，可以克服傳統(tǒng)通用內(nèi)植入物的形狀與人體不相容以及其力學(xué)性能不達(dá)標(biāo)的難題[6]；在有復(fù)雜結(jié)構(gòu)及難加工的產(chǎn)品制造時，個性化定制微觀結(jié)構(gòu)尤其是多孔貫通結(jié)構(gòu)，不僅可以滿足特定的理化性能，還可增強(qiáng)生物組織相容性。這一系列的優(yōu)勢可以有效克服植入物普遍存在的應(yīng)力屏蔽和生物活性低的難題。目前3D打印鈦合金常用并應(yīng)用最廣的是SLM技術(shù)和EBM技術(shù)。

選擇性激光熔化成型（Selective Laser Melting，SLM）[7]是采用激光作為熱源選擇性地照射預(yù)先鋪好的粉末材料來實(shí)現(xiàn)快速熔化成型。其工作原理主要是在惰性氣體保護(hù)的環(huán)境下，儀器設(shè)備按照系統(tǒng)設(shè)計(jì)模式所生成的填充掃描路徑來控制激光束進(jìn)行選區(qū)熔融各層粉末。接著平臺下移，再次鋪粉燒結(jié)，循環(huán)往復(fù)，至整體成型。惰性氣體的保護(hù)避免了金屬在高溫下與其他氣體發(fā)生反應(yīng)。SLM技術(shù)成型材料十分廣泛、用料節(jié)省并可回收、不需設(shè)計(jì)制備復(fù)雜的支撐系統(tǒng)，這一系列優(yōu)點(diǎn)使得SLM技術(shù)的應(yīng)用也越來越廣泛。但SLM也存在有一些缺陷：因?yàn)榧す馄鞴β屎蛼呙枵耒R偏轉(zhuǎn)角度有限，由SLM制備的零件尺寸范圍會存在限制；高功率的激光器與高質(zhì)量的光學(xué)設(shè)備機(jī)器制造成本高，這在一定程度上增加了經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)；由于SLM技術(shù)中使用了粉末材料，成型件表面質(zhì)量可能會存在問題，這就需要產(chǎn)品進(jìn)行二次加工才能用于后續(xù)工作；在加工過程中還可能會出現(xiàn)球化和翹曲的缺陷，這就需要進(jìn)一步嚴(yán)格優(yōu)化加工程序[8]。

電子束熔融成型（Electron beam melting，EBM）是在真空環(huán)境中采用電子束作為熱源來逐層融化金屬粉末以增材制造的工藝方法。其工作原理是：預(yù)先鋪粉，高能電子束偏轉(zhuǎn)后聚焦產(chǎn)生高能量在局部微小區(qū)域內(nèi)使掃描到的粉末層產(chǎn)生高溫乃至熔融，經(jīng)過電子束連續(xù)掃描產(chǎn)生能量使得熔池之間相互融合并凝固，連接成線狀和面狀金屬層。當(dāng)前層加工結(jié)束后，重復(fù)鋪粉操作至成型。在生產(chǎn)過程中，EBM采用真空熔煉環(huán)境既保證了材料的高強(qiáng)度，又可避免合金的氧化。與SLM相比，EBM主要的優(yōu)勢在于[9～10]：高效產(chǎn)生的電子束功率消耗電力少、產(chǎn)出速度高，使整機(jī)實(shí)際總功率高；電子束的偏轉(zhuǎn)不用移動設(shè)備部件，進(jìn)一步提高了掃描速度；良好的熱環(huán)境下使得3D打印制件的形狀穩(wěn)定性得以保證，并保證其靜態(tài)力學(xué)性能，滿足生物學(xué)要求，且金屬粉末還可以循環(huán)利用。

3.3D打印外科植入物的現(xiàn)狀與進(jìn)展

采用3D打印的外科植入物與矯形器械在骨科領(lǐng)域中有很好的應(yīng)用前景?，F(xiàn)在也有越來越多的3D打印植入材料如助聽器、假肢、骨科手術(shù)個性化導(dǎo)板、人工關(guān)節(jié)、人工外耳、個性化種植牙等應(yīng)用于臨床個體化治療。

據(jù)報(bào)道，2014年北京大學(xué)的研究人員成功為一名12歲男孩植入了個性化設(shè)計(jì)有微孔洞的3D打印人工脊椎，這在世界是第一例。同年醫(yī)生和科學(xué)家為英國蘇格蘭一名5歲女童裝上3D打印的專用手掌假肢。解放軍第四一一醫(yī)院口腔?？浦行腫11]采用EBM技術(shù)成功地為一名下頜骨半側(cè)切除患者定制并植入了解剖形態(tài)高度個體化仿真的下頜骨鈦合金植入物，手術(shù)中患者病變下頜骨的切除與個體化功能修復(fù)一次完成，缺損下頜骨得到個體化修復(fù)重建，術(shù)后效果滿意。Lethaus B等研究人員[12]給下頜骨切除的20位患者采用3D打印技術(shù)重新構(gòu)建骨與微血管皮瓣，縮短了手術(shù)時間并提高手術(shù)質(zhì)量，術(shù)后效果良好。近幾年來類似這樣的新聞與研究層出不窮，這充分體現(xiàn)了3D打印在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域中良好的應(yīng)用前景。

在骨科產(chǎn)品方面，3D打印的外科植入材料也逐步邁向了商品化和市場化。2007年由意大利Adler Ortho和Lima-Lto公司開發(fā)出的硬組織支架的生物3D打印髖臼杯通過了CE認(rèn)證。2010年美國FDA認(rèn)證通過了Exactech公司的同類產(chǎn)品。2009年美國AMT公司采用3D打印生產(chǎn)的全鈦?zhàn)刁w融合器也通過了歐盟CE認(rèn)證。2013年，美國首個生物打印的顱骨植入物產(chǎn)品獲得FDA批準(zhǔn)，這也是全球首個個性化的3D打印PEEK頭骨植入物。在此基礎(chǔ)上，2014年美國Oxford公司獲得FDA批準(zhǔn)3D打印頜面骨產(chǎn)品（510K模式）[13]。另外據(jù)報(bào)道，2015年9月由北醫(yī)三院和北京愛康宜城醫(yī)療器材股份有限公司共同合作研制的3D打印人體植入物——人工髖關(guān)節(jié)已經(jīng)獲得了國家食品藥品監(jiān)督管理總局的注冊批準(zhǔn)，3D打印髖關(guān)節(jié)進(jìn)入“量產(chǎn)階段”意味著我國3D打印植入物也邁入產(chǎn)品化的階段。

3D打印技術(shù)在醫(yī)療科技創(chuàng)新中顯示了越來越重要的作用，在各種個性化定制植入性假體、假肢、種植牙等方面的研究與應(yīng)用也越來越廣。那么，這種新型工藝制備的植入物的生物安全性評價研究也就越來越需要得到重視。

4.3D打印鈦合金生物安全性研究

生物醫(yī)用材料的安全性主要體現(xiàn)在組織與材料之間的相互作用。生物醫(yī)用金屬材料要想達(dá)到植入器械的標(biāo)準(zhǔn)，必須要求植入人體以后所引起的反應(yīng)處于一個可被接受的水平，，同時還不能引發(fā)材料的結(jié)構(gòu)和性能發(fā)生質(zhì)變。而人體和植入物之間的相互作用又主要體現(xiàn)在其生物相容性和生物功能性。所以在植入人體后植入物不應(yīng)引起人體細(xì)胞、血液和器官發(fā)生過敏、炎癥及化學(xué)等不利反應(yīng)，或是出現(xiàn)人體異物排斥反應(yīng)。同時，還要求需要長期植入的植入物須具有良好的靜態(tài)力學(xué)性能，即足夠的強(qiáng)度、適宜的彈性模量、高度穩(wěn)定性、良好的耐腐蝕性與持久耐用性等[14]?，F(xiàn)在鈦合金外科植入物在臨床上應(yīng)用非常廣泛，生物相容性研究也相當(dāng)成熟。所以關(guān)于3D打印的鈦合金制件的安全性主要集中在其生物力學(xué)功能上的安全性。

關(guān)于3D打印的金屬植入物在力學(xué)性能、耐腐蝕性及生物相容性等方面是否和傳統(tǒng)工藝的通用植入產(chǎn)品相當(dāng)，合金植入物的部分靜態(tài)力學(xué)性能是否可以滿足臨床應(yīng)用和國家標(biāo)準(zhǔn)，這些研究還在進(jìn)行當(dāng)中[15]?，F(xiàn)在已有研究發(fā)現(xiàn)，3D打印的鈦合金植入物的部分靜態(tài)力學(xué)性能是可以滿足臨床需求的。鎖紅波[16]采用EBM技術(shù)制備Ti6Al4V試樣進(jìn)行直接拉伸和熱等靜壓后拉伸與硬度實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)其強(qiáng)度均超過鍛件標(biāo)準(zhǔn)。研究人員用SLM技術(shù)制備的Co-Cr-Mo合金的耐腐蝕性和傳統(tǒng)工藝制備的合金相近[17]，在模擬唾液環(huán)境中的離子溶出量3D打印的比傳統(tǒng)工藝合金要少[18]。EOS公司將DMLS技術(shù)制備的Ti6Al4V產(chǎn)品通過合理后處理，發(fā)現(xiàn)其具有絲毫不弱于傳統(tǒng)鍛材的靜態(tài)力學(xué)性能和抗疲勞性能。研究人員[19,20]將EBM制備的多孔鈦合金椎間融合器植入山羊體內(nèi)，在 羊頸椎融合模型中取得了很好地效果，骨-材料結(jié)合界面比PEEK融合器更佳。

臨床上，鈦合金的彈性模量以及其他力學(xué)性能與人體骨的性質(zhì)不相匹配，這會導(dǎo)致植入體周圍骨組織出現(xiàn)“應(yīng)力屏蔽”現(xiàn)象而引起骨質(zhì)疏松，從而會出現(xiàn)骨吸收、植入體松動與脫落而失效的問題。為了降低鈦合金植入物的這一問題，多孔結(jié)構(gòu)植入物進(jìn)入研究者視線。現(xiàn)在已有研究表明，3D打印可以通過高精度調(diào)整植入物微觀結(jié)構(gòu)來相應(yīng)改變其彈性模量、力學(xué)性能，來實(shí)現(xiàn)與人體骨組織相匹配，在保證生理負(fù)荷適宜的基礎(chǔ)上進(jìn)一步地提高生物力學(xué)功能[21]。Li X[22]人采用EBM成型技術(shù)制造可控結(jié)構(gòu)的Ti6Al4V植入體，掃描電鏡下發(fā)現(xiàn)內(nèi)部空隙結(jié)構(gòu)與理論設(shè)計(jì)一致，達(dá)到了EBM對3D打印制品結(jié)構(gòu)的精準(zhǔn)控制。通過力學(xué)性能測試顯示，在60.1%孔隙率下，相應(yīng)抗壓強(qiáng)度是163MPa，彈性模量是14MPa，和人骨相近。進(jìn)行體外細(xì)胞培養(yǎng)也發(fā)現(xiàn)有良好的細(xì)胞相容性。Parthasarathy J[23,24]采用EBM技術(shù)通過設(shè)計(jì)參數(shù)優(yōu)化制備多孔支架，并評定其力學(xué)性能，發(fā)現(xiàn)所設(shè)計(jì)的多孔材料的生物力學(xué)在模擬植入的相容性和植入匹配上具備高度的優(yōu)越性。Taniguchi N[25]將采用SLM制備的300μm、600μm、900μm 3種孔隙率的多孔鈦植入兔子脛骨，研究孔隙率對骨長入的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)600μm多孔結(jié)構(gòu)下骨組織長入更好，生物相容性更佳。

從骨的生長角度來講，一種具有可調(diào)節(jié)孔隙率和孔徑的支架會更有利于人體內(nèi)營養(yǎng)成分的傳遞和傳輸，還可以促進(jìn)骨長入能力，增加植入物與骨床的結(jié)合，并延長假體的使用壽命，從而得到比實(shí)體結(jié)構(gòu)鈦合金更好的醫(yī)療效果[26]。近年來，多孔鈦合金逐步被認(rèn)為是最理想的臨床新型硬組織修復(fù)與替換材料，3D打印的具有各種微觀結(jié)構(gòu)或貫通結(jié)構(gòu)的鈦合金植入物的應(yīng)用也開辟了新局面。

5.當(dāng)前存在的問題與展望

目前，3D打印在外科植入和矯形器械產(chǎn)品的制備方面獲得了很大的研究進(jìn)展與成就。然而，這項(xiàng)技術(shù)在生物醫(yī)藥領(lǐng)域還處于剛起步開發(fā)階段，要實(shí)現(xiàn)這項(xiàng)技術(shù)在臨床上的大規(guī)模廣泛應(yīng)用還存在有許多挑戰(zhàn)。首先，材料、信息和控制技術(shù)的條件限制是3D打印發(fā)展的一大難點(diǎn)。3D打印要求金屬粉末原料純度高、球形度好、粒徑小且分布窄、氧含量低、有良好的可塑性和流動性等優(yōu)點(diǎn)[3]，而現(xiàn)在適合制作骨組織支架的一些金屬和陶瓷材料不能處理成適合3D打印的理想顆粒大小，并且其溫度控制、顆粒的熔合及黏結(jié)途徑等均有待突破[27]。目前最常用的是鈦合金粉末，其他材料還有很大局限性。3D打印所需要的CAD/ CAPP/RP配套軟件的一體化還需要進(jìn)一步的改進(jìn)和優(yōu)化。其次，3D打印的精度、速度和效率還有待提高。打印效率遠(yuǎn)不適應(yīng)大規(guī)模生產(chǎn)，由于粉末原材料、制備工藝水平以及設(shè)備自身?xiàng)l件等因素的局限，使得目前3D打印還很難實(shí)現(xiàn)高精度一次成型，還需要后期處理進(jìn)行優(yōu)化。所以，如何在保證3D打印制品高精度質(zhì)量的基礎(chǔ)上實(shí)現(xiàn)快速制造也很重要。再者，研究的成本高、耗費(fèi)大。3D打印的設(shè)備貴重，現(xiàn)階段打印材料來源單一且昂貴、引進(jìn)先進(jìn)工藝?yán)щy、日常維護(hù)費(fèi)用高，以及現(xiàn)有知識產(chǎn)權(quán)保護(hù)機(jī)制難以適應(yīng)產(chǎn)業(yè)未來發(fā)展，這都限制了3D打印產(chǎn)業(yè)鏈的發(fā)展與推廣。

面對大勢，可順不可逆；面對機(jī)遇，可用不可廢。雖然現(xiàn)在3D打印的工藝技術(shù)還處于發(fā)展階段，但作為一項(xiàng)具有開創(chuàng)性意義的新興技術(shù)，3D打印已滲入到臨床醫(yī)學(xué)應(yīng)用的各個領(lǐng)域，其發(fā)展前景是毋庸置疑的。在我國3D打印的“髖關(guān)節(jié)”的首例注冊批準(zhǔn)更是體現(xiàn)了國家對該技術(shù)的強(qiáng)烈重視。我國“十三五”期間，在生物醫(yī)用材料與組織修復(fù)替代、增材制造與激光制造等重要專項(xiàng)中都包含了3D打印醫(yī)用產(chǎn)品研發(fā)的課題，這也意味著未來中國的3D打印醫(yī)用產(chǎn)品將會有更多的發(fā)展和應(yīng)用?，F(xiàn)階段對3D打印領(lǐng)域的投入應(yīng)該將著重點(diǎn)放在加強(qiáng)創(chuàng)新研發(fā)、技術(shù)引進(jìn)和儲備上[28]。相信在不久的將來，隨著材料技術(shù)、信息技術(shù)、控制技術(shù)的不斷優(yōu)化與提升，3D打印技術(shù)會日益完善與成熟，在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域給更多的患者帶來福音。

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Research Progress of Titanium Alloy Biological implants Prepared by Additive Manufacturing

ZHAO Dan-mei WANG Chun-ren HAN Qian-qian CHEN Hong ZHANG Mei-ling JIANG Kai-di National Institutes for Food and Drug Control (Beijing 100050)

Biomedical titanium alloy materials have become the main material in the production of global surgical implants and orthopedic devices. According to the condition of different patients, biomedical materials can be custom-made by additive manufacturing quickly, their microstructures also can be precisely controlled. Therefore, the combination between the emerging technologies and biomedical materials, will be a major research trend in the future of the biological histological engineering. In recent years, there are many different 3D printing medicinal materials using in tissue repair experiments on animals successively. This paper mainly reviews present research progress of 3D printing titaniun alloy biological materials.

3D printing, titanium alloy, medical apparatus, biological safety evaluation

1006-6586(2017)03-0001-05

R318.08

A

2016-11-24

王春仁，通訊作者