李 桂，董松濤，董占軍（1.河北省人民醫(yī)院藥學(xué)部，石家莊 050057；.中國(guó)醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院，沈陽(yáng) 110000）

鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)體2抑制劑坎格列凈的研究進(jìn)展

李 桂1＊，董松濤2，董占軍1#（1.河北省人民醫(yī)院藥學(xué)部，石家莊 050057；2.中國(guó)醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院，沈陽(yáng) 110000）

目的：了解鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)體2抑制劑坎格列凈的藥動(dòng)學(xué)、藥效學(xué)和藥物聯(lián)用研究進(jìn)展，以期為臨床治療2型糖尿病提供參考。方法：查閱近年來(lái)國(guó)內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)，對(duì)坎格列凈的藥動(dòng)學(xué)、藥效學(xué)和藥物聯(lián)用的情況進(jìn)行歸納和總結(jié)。結(jié)果與結(jié)論：坎格列凈對(duì)2型糖尿病患者的療效主要通過(guò)其對(duì)腎糖閾、尿糖排泄、血糖水平、體質(zhì)量和胰島素抵抗的影響實(shí)現(xiàn)。2型糖尿病患者給予坎格列凈單藥治療后，其糖化血紅蛋白、空腹血糖、餐后2 h血糖水平和體質(zhì)量等方面均明顯降低；坎格列凈聯(lián)用二甲雙胍、胰島素，或者與二甲雙胍和磺脲類(lèi)藥物三藥聯(lián)用均顯示出協(xié)同增效作用?？哺窳袃糁饕牟涣挤磻?yīng)為高鉀血癥和生殖道霉菌感染，但發(fā)生率較低，安全性較高?？哺窳袃魹?型糖尿病的治療提供了新的思路和選擇。

坎格列凈；2型糖尿??；鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)體2；血糖

DOI10.6039/j.issn.1001-0408.2017.23.38

2型糖尿病是一種以胰島素調(diào)控葡萄糖能力下降（胰島素抵抗）伴隨胰島B細(xì)胞功能缺陷導(dǎo)致胰島素分泌減少為顯著生理學(xué)特征的慢性疾病[1]。我國(guó)糖尿病的發(fā)病率約為9.7%，其發(fā)病率與病死率均呈逐年升高的趨勢(shì)，已成為治療費(fèi)用最昂貴的疾病之一[2-3]。對(duì)糖尿病患者的血糖控制是防止其發(fā)生糖尿病并發(fā)癥的關(guān)鍵，降糖藥物的選擇和使用是糖尿病治療的重點(diǎn)。目前，臨床使用的降糖藥物主要為雙胍類(lèi)和噻唑烷二酮類(lèi)胰島素增敏劑、磺脲類(lèi)和胰高血糖素類(lèi)似物促胰島素釋放劑以及胰島素等，這些藥物的降糖靶點(diǎn)遍布糖尿病病理過(guò)程的各個(gè)方面[4]。盡管如此，僅不足50%的2型糖尿病患者接受藥物治療后可達(dá)到預(yù)期的血糖指標(biāo)，而治療藥物帶來(lái)的胰島B細(xì)胞損傷、體質(zhì)量增加和低血糖等不良反應(yīng)限制了其臨床應(yīng)用[5-6]。

鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)體2（SGLT2）抑制劑的出現(xiàn)為2型糖尿病患者的血糖控制提供了一條新的思路。人體尿液中的葡萄糖被存在于腎小管近端的SGLT2和腎小管遠(yuǎn)端的SGLT1吸收。SGLT2抑制劑主要通過(guò)減少葡萄糖的重吸收和增加排泄實(shí)現(xiàn)降糖，還可加強(qiáng)葡萄糖代謝使患者體內(nèi)熱量得到釋放，達(dá)到控制體質(zhì)量的目的?？哺窳袃羰敲绹?guó)FDA批準(zhǔn)的首款SGLT2抑制劑，國(guó)內(nèi)的研究集中在其藥動(dòng)學(xué)、藥效學(xué)和藥物聯(lián)用等方面，對(duì)其降糖的分子機(jī)制闡述不足[7-8]。鑒于此，筆者查閱近年來(lái)國(guó)內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)，擬對(duì)坎格列凈藥動(dòng)學(xué)、藥效學(xué)和藥物聯(lián)用的研究進(jìn)行歸納和總結(jié)，以期為該藥的臨床應(yīng)用提供參考。

1 藥動(dòng)學(xué)

研究顯示，坎格列凈的絕對(duì)生物利用度為65%，最大血藥濃度（cmax）和藥時(shí)曲線下面積（AUC）呈現(xiàn)劑量依賴性，而半衰期（t1/2，14～16 h）和達(dá)峰時(shí)間（tmax，1.5～2 h）并不呈現(xiàn)劑量依賴性，患者在服藥的第4～5天達(dá)到穩(wěn)態(tài)血藥濃度[9-10]。Mamidi RN等[11]研究發(fā)現(xiàn)，患者服用坎格列凈300 mg并攝入高脂肪餐（300 mg），并不影響其cmax和AUC，提示高脂肪餐對(duì)于坎格列凈的藥動(dòng)學(xué)并未產(chǎn)生影響。未使用過(guò)坎格列凈的初始治療患者的推薦劑量為100 mg/d，耐藥性較強(qiáng)或血糖控制不理想的患者可使用300 mg/d的劑量。由于坎格列凈對(duì)于食物的延遲吸收作用，受試者餐后血糖降低明顯，故推薦患者在每日第一餐餐前服用[12]。

坎格列凈與血漿蛋白的結(jié)合率高達(dá)98.3%～99.2%，血藥濃度可達(dá)到200～20 000 ng/mL，主要與血清蛋白結(jié)合，并不會(huì)影響血藥濃度[13]?？哺窳袃舻母哐獫{蛋白結(jié)合率可能與高脂肪食物不影響其藥動(dòng)學(xué)相關(guān)參數(shù)有關(guān)：食物與藥物同時(shí)被吸收后，坎格列凈因其高結(jié)合率與血漿蛋白優(yōu)先結(jié)合，食物很難影響其藥動(dòng)學(xué)過(guò)程。但這一結(jié)果還需進(jìn)一步的研究證實(shí)?？哺窳袃舻钠骄€(wěn)態(tài)分布容積（Vss）達(dá)83.5 L，高于人體體液體積（42 L），佐證了其與血漿蛋白的高結(jié)合率從而使其達(dá)到人體的高分布率[9]。

坎格列凈主要通過(guò)O-葡萄糖醛酸結(jié)合酶（UGT1A9和UGT2B4）代謝，少部分經(jīng)過(guò)細(xì)胞色素P450（CYP）3A4代謝，且其代謝產(chǎn)物對(duì)SGLT1與SGLT2無(wú)抑制作用。由于坎格列凈在血漿中的高結(jié)合率，其血漿中的相關(guān)代謝產(chǎn)物較低，原藥濃度可達(dá)口服劑量的60%[9，11]。單次給予坎格列凈后，可在糞便中檢測(cè)到約41.5%的原型藥物、7.0%的羥基化產(chǎn)物和3.2%的氧化代謝產(chǎn)物；在尿液中檢測(cè)到約30.5%的羥基化代謝產(chǎn)物和低于1%的原型藥物。健康受試者中坎格列凈的系統(tǒng)消除率為12.2 L/h，低于肝內(nèi)血液循環(huán)量（87 L/h），100～300 mg坎格列凈劑量的腎清除率為1.30～1.55 mL/min，肝腸循環(huán)對(duì)坎格列凈的影響可忽略不計(jì)[14]。Devineni D等[10]的研究納入輕、中度肝損傷患者及輕、中、重度腎損傷患者，發(fā)現(xiàn)輕、中度肝損傷對(duì)坎格列凈的藥動(dòng)學(xué)并無(wú)影響；而隨著腎損傷程度的加重，坎格列凈腎糖閾（RTG）減小、尿糖排泄（UGE）增加，可理解為腎損傷增加了該藥的暴露量。

2 藥效學(xué)

2.1 坎格列凈對(duì)2型糖尿病患者RTG與UGE的影響

Devineni D等[15]的研究發(fā)現(xiàn)，健康受試者服用坎格列凈后，其UGE呈現(xiàn)劑量依賴性地增加，當(dāng)劑量超過(guò)200 mg后其UGE也達(dá)到最大值（70 g/d）。Sha S等[16]的研究顯示，當(dāng)坎格列凈劑量＞200 mg時(shí)，健康受試者的RTG達(dá)到最大值（約40～60 mg/dL）。對(duì)于2型糖尿病患者的研究顯示，其UGE的變化水平同樣與坎格列凈劑量呈相關(guān)性：坎格列凈劑量≥100 mg時(shí)，UGE約為80～120 g/d；2型糖尿病患者的RTG約為240 mg/dL（遠(yuǎn)高于健康人群的180～200 mg/dL），口服坎格列凈后，其RTG水平可降至70～90 mg/dL[16-17]。

2.2 坎格列凈對(duì)2型糖尿病患者血糖水平的影響

2型糖尿病患者和健康受試者給予坎格列凈后，血糖均有一定程度降低，可能與坎格列凈可抑制存在于腸道的SGLT1有關(guān)[18]。SGLT1被抑制后，食物中的葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)程度亦降低，造成機(jī)體餐后血糖下降的現(xiàn)象。健康受試者口服坎格列凈后，其空腹血糖和餐后血糖均未明顯降低，而2型糖尿病患者均出現(xiàn)明顯的血糖降低現(xiàn)象[19]。此現(xiàn)象可能與糖尿病患者機(jī)體的RTG水平較健康人群高，坎格列凈對(duì)其更為敏感，降糖作用更顯著有關(guān)，但其具體機(jī)制尚需進(jìn)一步研究。

2.3 坎格列凈對(duì)2型糖尿病患者體質(zhì)量的影響

2型糖尿病患者服用坎格列凈后的UGE水平可使患者體內(nèi)的能量多消耗320～480 kcal/d（1 kcdl＝4.186 kJ）。Partley R等[20]的研究發(fā)現(xiàn)，2型糖尿病患者服用坎格列凈后其體質(zhì)量減輕部分近67%為脂肪。

2.4 坎格列凈對(duì)2型糖尿病患者胰島素抵抗的影響

坎格列凈未將胰島細(xì)胞作為其靶點(diǎn)細(xì)胞，但患者持續(xù)服用坎格列凈后顯示胰島細(xì)胞功能得到了一定程度的改善，且可持續(xù)6～12個(gè)月[21]。相關(guān)藥效學(xué)分析模型的研究發(fā)現(xiàn)，坎格列凈能在一定程度上改善患者的胰島素抵抗水平，增強(qiáng)其胰島素敏感性，但差異并無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）[22]。該結(jié)果可能與坎格列凈能減輕胰島細(xì)胞負(fù)擔(dān)有關(guān)。

3 臨床應(yīng)用

3.1 坎格列凈單藥治療

Stenlof K等[23]關(guān)于坎格列凈為期26周的隨機(jī)、雙盲及安慰劑對(duì)照研究納入584例血糖經(jīng)運(yùn)動(dòng)和飲食控制不佳的2型糖尿病患者，分別給予坎格列凈100、300 mg和安慰劑，qd，療程均為26周。結(jié)果顯示，與安慰劑組相比，坎格列凈100 mg和300 mg組患者的糖化血紅蛋白水平分別降低0.77%和1.03%（P＜0.01），糖化血紅蛋白水平≤7%的患者占45%和62%，空腹血糖水平和餐后2 h血糖水平、體質(zhì)量和收縮壓均顯著下降（P＜0.01）；坎格列凈組患者的不良反應(yīng)主要為尿路感染、滲透性利尿和生殖道感染，但發(fā)生率較低。Inagaki N等[23]的研究納入271例2型糖尿病患者，分別給予坎格列凈100 mg、200 mg和安慰劑，qd，治療周期均為24周。結(jié)果顯示，坎格列凈100 mg和200 mg組較安慰劑組患者的糖化血紅蛋白水平分別降低0.74%、0.76%，空腹血糖降低31.6、31.9 mg/dL，體質(zhì)量減輕3.76%和4.02%，收縮壓降低7.88、6.24 mmHg（1 mmHg＝0.133 kPa）（P＜0.05）。Yale JF等[24]納入269例2型糖尿病患者進(jìn)行為期26周的研究顯示，坎格列凈100、300 mg組患者較安慰劑組糖化血紅蛋白水平更低，糖化血紅蛋白≤7%的患者比例高于安慰劑組，分別為27.3%、32.6%，體質(zhì)量降低1.4、1.6 kg。上述研究均顯示出2型糖尿病患者給予坎格列凈后的糖化血紅蛋白、空腹血糖、餐后2 h血糖水平和體質(zhì)量等明顯降低或減輕；而坎格列凈的不良反應(yīng)主要與其增加了患者尿液中葡萄糖含量有關(guān)，尿液中葡萄糖含量的升高會(huì)導(dǎo)致細(xì)菌滋生，發(fā)生尿路感染的可能性增加，同時(shí)SGLT2被抑制引起的排尿增多可能為滲透性利尿的根源。

3.2 坎格列凈聯(lián)用其他降糖藥物

3.2.1 聯(lián)用機(jī)制 坎格列凈主要由UGT1A9和UGT2B4代謝（代謝產(chǎn)物為M5和M7），較少經(jīng)過(guò)CYP代謝（少量經(jīng)CYP3A4代謝為M9）。因此，CYP相關(guān)的抑制劑或激動(dòng)劑均較難影響坎格列凈的代謝水平和血藥濃度水平?？哺窳袃舻闹委焺┝坎粫?huì)誘導(dǎo)CYP3A4、CYP2B6和CYP1A2基因表達(dá)，同時(shí)不會(huì)對(duì)大部分的CYP酶產(chǎn)生抑制作用，僅會(huì)對(duì)CYP2B6、CYP2C8和CYP2C9等酶產(chǎn)生較弱的抑制作用[25]。然而，大部分經(jīng)CYP2B6、CYP2C8和CYP2C9代謝的藥物（如瑞格列奈和甲苯磺丁脲等）有其他代謝途徑，故坎格列凈對(duì)其血藥濃度的影響可進(jìn)一步減弱。藥物聯(lián)用應(yīng)考慮藥物的作用靶點(diǎn)是否重合，作用靶點(diǎn)重合的兩種藥物可能無(wú)法發(fā)揮預(yù)期的療效，故臨床常選取多靶點(diǎn)藥物聯(lián)用?？哺窳袃魧?duì)SGLT2的抑制作用使其對(duì)2型糖尿病患者產(chǎn)生良好的降血糖作用，且對(duì)其他藥物不會(huì)產(chǎn)生較強(qiáng)的代謝促進(jìn)或抑制作用，故能與大部分降糖藥物聯(lián)用。

3.2.2 坎格列凈與二甲雙胍聯(lián)用 Lavalle-González FJ等[26]的研究納入1 284例二甲雙胍單藥治療療效不佳的2型糖尿病患者，比較患者接受二甲雙胍分別聯(lián)用坎格列凈100、300 mg和安慰劑治療的效果，qd，療程均為26周。結(jié)果顯示，坎格列凈100 mg組和300 mg組患者的糖化血紅蛋白水平降低0.79%、0.94%，達(dá)到糖化血紅蛋白≤7%的患者比例為46%、58%；空腹血糖較治療前降低27、38 mg/dL，餐后2 h血糖水平降低48、57 mg/dL；體質(zhì)量變化為3.7%、4.2%；收縮壓降低5.4、6.6 mmHg，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），表明加用坎格列凈后明顯增效。Qiu R等[27]的研究納入279例服用二甲雙胍的2型糖尿病患者，在此基礎(chǔ)上聯(lián)用坎格列凈100、300 mg的患者糖化血紅蛋白水平分別降低0.45%、0.61%；坎格列凈組的糖化血紅蛋白均控制在≤7%的例數(shù)明顯多于單用二甲雙胍組，空腹血糖、餐后2 h血糖水平、體質(zhì)量和收縮壓等也顯著降低或減弱。

Rosenstock J等[28]的研究比較了西格列汀和坎格列凈分別聯(lián)用二甲雙胍的療效，坎格列凈的給藥劑量分別設(shè)置為50、100、200、300 mg，西格列汀的給藥劑量為100 mg。結(jié)果顯示，坎格列凈組患者糖化血紅蛋白水平降低0.79%～0.95%，西格列汀組降低0.74%；坎格列凈組患者平均空腹血糖降低16.2～27.0 mg/dL，西格列汀組降低12.6 mg/dL；坎格列凈組患者體質(zhì)量下降2.3%～3.4%。上述數(shù)據(jù)均顯示出坎格列凈聯(lián)用二甲雙胍治療2型糖尿病的明顯優(yōu)勢(shì)。Cefalu WT等[29]的研究比較了坎格列凈和格列美脲分別聯(lián)用二甲雙胍的療效，坎格列凈的給藥劑量設(shè)置為100、300 mg，格列美脲為6、8 mg。結(jié)果顯示，坎格列凈組患者的糖化血紅蛋白和體質(zhì)量均顯示出較格列美脲組明顯的優(yōu)勢(shì)。

二甲雙胍為2型糖尿病患者的一線用藥，通過(guò)減少糖原分解、增加周?chē)堑臄z取和利用來(lái)提高胰島素的敏感性，但對(duì)部分患者降糖效果不佳，且易發(fā)生胃腸道不良反應(yīng)?？哺窳袃袈?lián)用二甲雙胍治療2型糖尿病療效較好的原因可能與兩種藥物的作用靶點(diǎn)不同、能發(fā)揮協(xié)同作用有關(guān)。坎格列凈為SGLT2抑制劑，二甲雙胍為肝糖原合成抑制劑，且二甲雙胍為有機(jī)陽(yáng)離子轉(zhuǎn)運(yùn)體2（OCT2）酶底物，坎格列凈不會(huì)影響OCT2的活性和二甲雙胍藥效的發(fā)揮。格列美脲的作用機(jī)制與二甲雙胍類(lèi)似，兩者聯(lián)用并不能很好地發(fā)揮協(xié)同作用。西格列汀為2型糖尿病胰島B細(xì)胞數(shù)量增加劑，與二甲雙胍作用類(lèi)似，故兩者聯(lián)用并不如坎格列凈與二甲雙胍聯(lián)用的降糖效果明顯。

3.2.3 坎格列凈三藥聯(lián)用 Wilding JP等[30]的研究納入二甲雙胍聯(lián)用磺脲類(lèi)藥物療效不佳的2型糖尿病患者，分別加用坎格列凈100、300 mg，結(jié)果發(fā)現(xiàn)患者的糖化血紅蛋白水平分別降低0.85%、1.06%，同時(shí)達(dá)到糖化血紅蛋白≤7%的患者比例為43%、57%，空腹血糖降低18、31 mg/dL，體質(zhì)量減輕2.1%、2.6%。Schernthaner G和Forst T的研究也得出了類(lèi)似的結(jié)果[31-32]。使用二甲雙胍聯(lián)合磺脲類(lèi)或比格列酮類(lèi)藥物治療2型糖尿病療效不佳的原因除了患者個(gè)體差異外，還可能與胰島B細(xì)胞損傷且出現(xiàn)胰島素抵抗有關(guān)[30]。吡格列酮的降糖機(jī)制與二甲雙胍類(lèi)似，均為增加周?chē)M織對(duì)血糖的處理及減少肝糖原的輸出，故兩者聯(lián)用會(huì)由于作用機(jī)制重疊而產(chǎn)生降糖效果不明顯的結(jié)果?；请孱?lèi)藥物和吡格列酮在體內(nèi)均由CYP酶代謝，而坎格列凈雖有小部分經(jīng)CYP酶代謝，但對(duì)CYP酶活性不產(chǎn)生抑制作用，且聯(lián)用時(shí)坎格列凈并不會(huì)對(duì)磺脲類(lèi)藥物和吡格列酮血藥濃度產(chǎn)生較大的影響。

3.2.4 坎格列凈與胰島素聯(lián)用 Devineni D等[17]進(jìn)行的為期28 d的隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照研究觀察了坎格列凈與胰島素聯(lián)用治療2型糖尿病的療效，坎格列凈的給藥劑量分別為100 mg和300 mg，治療后患者的糖化血紅蛋白水平分別降低0.73%、0.92%，空腹血糖水平分別降低42.7、44.6 mg/dL，體質(zhì)量分別減輕0.73、1.19 kg。Neal B等[33]的研究納入2 072例經(jīng)胰島素治療療效不佳的2型糖尿病老年患者，加予100 mg和300 mg的坎格列凈，qd，療程均為18周。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，坎格列凈組（100 mg、300 mg）患者的糖化血紅蛋白水平較治療前分別降低0.62%、0.73%，且空腹血糖、餐后血糖和體質(zhì)量均較治療前明顯降低或減輕。Yale JF等[25]對(duì)坎格列凈與胰島素聯(lián)用的研究也得出了類(lèi)似結(jié)論。

胰島素和磺脲類(lèi)藥物的降糖機(jī)制均為增加患者體內(nèi)胰島素含量并降低血糖，由于2型糖尿病患者的胰島素抵抗作用，體內(nèi)胰島素的增加對(duì)于血糖的控制作用并不理想，且會(huì)加重患者的胰島素抵抗情況?？哺窳袃舨⒉粫?huì)與胰島素的降糖作用發(fā)生重疊，故在聯(lián)用后顯示出明顯的療效。

4 安全性

坎格列凈具有較強(qiáng)的利尿作用，導(dǎo)致的不良反應(yīng)為高鉀血癥和生殖道霉菌感染。Nyirjesy P等[34]的研究表明，坎格列凈100 mg和300 mg的給藥劑量導(dǎo)致女性患者生殖道霉菌感染的比例分別為10.4%、11.4%，男性為4.2%、3.7%。由于坎格列凈加強(qiáng)了滲透性利尿作用，患者可能會(huì)產(chǎn)生直立低血糖癥狀和暈厥等，但總發(fā)生率低于5%，安全性較高。同時(shí)，坎格列凈還有如低血糖（3.0%）、腹痛（2.5%）、多尿（5.3%）、過(guò)敏（3.7%）、腎功能損害（2.1%）、疲乏（1.9%）、惡心和便秘等不良反應(yīng)，亦呈現(xiàn)個(gè)體化差異。坎格列凈還有可能使患者血尿酸、尿素氮和低密度脂蛋白水平增加，故其長(zhǎng)期用藥的安全性需作進(jìn)一步研究考察。

5 結(jié)語(yǔ)

綜上所述，SGLT2抑制劑坎格列凈具有良好的降糖作用，可降低2型糖尿病患者的糖化血紅蛋白、體質(zhì)量和收縮壓水平，與二甲雙胍、西格列汀和胰島素等降糖藥物聯(lián)用的降糖作用明顯；其不良反應(yīng)主要為高血鉀癥、生殖道霉菌感染等，但不良反應(yīng)發(fā)生率較低，安全性較高?？哺窳袃魹?型糖尿病的藥物治療提供了新的思路和選擇。

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（編輯：陶婷婷）

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1001-0408（2017）23-3305-05

2016-11-15

2016-12-27）

＊主管藥師。研究方向：臨床藥學(xué)。電話：0311-85988604。E-mail：1911734345@qq.com

#通信作者：主任藥師，碩士。研究方向：臨床藥學(xué)。電話：0311-85988604。E-mail：13313213656@126.com