劉玉明，何 穎，沈先榮（海軍醫(yī)學(xué)研究所艦艇特殊環(huán)境生物效應(yīng)與醫(yī)學(xué)防護(hù)實(shí)驗(yàn)室，上海 200433）

西咪替丁的臨床應(yīng)用研究進(jìn)展Δ

劉玉明＊，何 穎，沈先榮#（海軍醫(yī)學(xué)研究所艦艇特殊環(huán)境生物效應(yīng)與醫(yī)學(xué)防護(hù)實(shí)驗(yàn)室，上海 200433）

目的：了解西咪替丁的臨床應(yīng)用進(jìn)展。方法：查閱近年來國內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)，就西咪替丁的臨床應(yīng)用研究進(jìn)行歸納和總結(jié)。結(jié)果與結(jié)論：西咪替丁作為H2受體拮抗藥，在治療消化系統(tǒng)疾病、呼吸系統(tǒng)疾病、血管類疾病、皮膚病和腫瘤等疾病中臨床應(yīng)用較多，同時(shí)也具有較好的抗輻射和治療包蟲病、口腔潰瘍、流行性腮腺炎、卟啉病和牙周炎等疾病的作用，具有廣闊的臨床應(yīng)用前景。但關(guān)于西咪替丁藥理機(jī)制的研究較少，可從其重建細(xì)胞免疫作用和加速網(wǎng)狀巨噬細(xì)胞系統(tǒng)清除抗原等方面進(jìn)行深入研究，以拓展其臨床使用范圍。

西咪替??；甲氰咪胍；H2受體拮抗藥；臨床應(yīng)用

DOI10.6039/j.issn.1001-0408.2017.23.35

西咪替丁又名甲氰咪胍，為咪唑類H2受體拮抗藥，是目前較常用的抑制胃酸和抗?jié)兯幬?。西咪替丁?976年在英國上市，1979年獲FDA批準(zhǔn)在美國上市。作為一種成熟的市售藥物，在國家食品藥品監(jiān)督管理總局（CFDA）網(wǎng)站檢索有“國藥準(zhǔn)字”批準(zhǔn)文號的西咪替丁片有387條記錄，西咪替丁膠囊有213條記錄，西咪替丁注射液有38條記錄。西咪替丁可對人體多組織的H2受體產(chǎn)生作用，具有多方面的藥理作用。筆者查閱近年來國內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)，就西咪替丁的臨床應(yīng)用研究進(jìn)行歸納和總結(jié)，旨在為其更深入的研究和更廣泛的應(yīng)用提供參考。

1 用于消化系統(tǒng)疾病

輪狀病毒是秋冬腹瀉的主要病原體之一。輪狀病毒胃腸炎是病毒性胃腸炎中最常見的一種，臨床以水樣便、惡心、嘔吐和上呼吸道感染等為常見癥狀，嚴(yán)重者脫水甚至危及生命，臨床尚缺乏特效治療藥物。廣譜抗病毒藥物利巴韋林因?qū)Σ《鞠佘占っ妇哂休^強(qiáng)的依賴性而容易產(chǎn)生耐藥，且早期使用止瀉藥可影響患者胃腸道內(nèi)滯存的各種有毒物質(zhì)的排泄。西咪替丁可通過抑制組胺等炎癥介質(zhì)釋放，減輕黏膜炎性水腫，促進(jìn)絨毛的修復(fù)及其吸收功能的恢復(fù)，進(jìn)而快速緩解患者的臨床癥狀[1]。張小霞[2]的研究納入174例輪狀病毒腸炎患者，比較熱毒寧注射液聯(lián)合西咪替丁與單用利巴韋林的療效，結(jié)果顯示聯(lián)合給藥組的臨床總有效率（92.55%）明顯高于利巴韋林組（65.00%）（P＜0.05）。吳金林[3]的研究納入150例輪狀病毒感染患者，比較常規(guī)抗感染治療與地塞米松、西咪替丁和利巴韋林三聯(lián)療法的臨床療效，結(jié)果顯示加入西咪替丁的三聯(lián)療法臨床療效好，患者癥狀和體征恢復(fù)時(shí)間均較短。鄧永洪等[4]的研究探討西咪替丁治療輪狀病毒腸炎患兒的療效及其對血清白細(xì)胞介素2（IL-2）和腫瘤壞死因子α（TNF-α）的影響，結(jié)果表明西咪替丁可快速緩解輪狀病毒腸炎患兒的臨床癥狀，并可調(diào)節(jié)患兒機(jī)體炎癥因子水平。西咪替丁在輪狀病毒腸炎中表現(xiàn)出良好的臨床療效，其在消化道出血、結(jié)腸炎、反流性食管炎和腹瀉等消化系統(tǒng)疾病治療中均具有較好的療效[2]。

2 用于呼吸系統(tǒng)疾病

毛細(xì)支氣管炎是支氣管發(fā)生炎癥的呼吸系統(tǒng)疾病，臨床表現(xiàn)為咳嗽、氣促，氣道常有血漿滲出、水腫，易引發(fā)支氣管氣道狹窄，阻塞毛細(xì)血管；臨床主要采用藥物治療配合綜合基礎(chǔ)干預(yù)治療，但效果并不明顯。西咪替丁可抑制肥大細(xì)胞釋放組胺，緩解組胺釋放引起的癥狀。劉中會[5]的研究納入114例毛細(xì)支氣管炎患兒，探討普米克令舒聯(lián)合西咪替丁的臨床療效，結(jié)果表明該治療方案的臨床總有效率為92.98%，明顯高于常規(guī)治療方案的70.18%，且住院時(shí)間也明顯縮短（5.01 d vs.6.36 d）（P＜0.05）。周長明[6]的研究納入136例支氣管哮喘患者，觀察組在對照組基礎(chǔ)上加用西咪替丁，結(jié)果顯示觀察組患者的臨床總有效率（91.18%）明顯高于對照組（67.67%），且能有效減少消化道不良反應(yīng)的發(fā)生。西咪替丁聯(lián)合其他藥物治療支氣管哮喘等呼吸系統(tǒng)疾病的臨床療效均較好，在臨床得到了廣泛的應(yīng)用[7]。

3 用于血管類疾病

小兒過敏性紫癜是臨床較為常見的血管炎癥疾病，以消化道黏膜出血、皮膚紫癜、關(guān)節(jié)腫脹和腎炎等為主要臨床表現(xiàn)，以廣泛的小血管炎癥為病理基礎(chǔ)；其發(fā)病機(jī)制尚不完全清楚，故尚無特效的治療方法，常規(guī)臨床治療方案的效果一般[8]。西咪替丁除阻滯H2受體發(fā)揮抗過敏作用外，還具有提高免疫力的作用。翟昌純等[9]的研究納入86例過敏性紫癜患兒，探討西咪替丁治療小兒過敏性紫癜的臨床療效和安全性，結(jié)果顯示西咪替丁聯(lián)合丹參注射液方案的臨床總有效率為93.0%，且安全性較高。張娜[10]的研究探討西咪替丁聯(lián)合葡萄糖酸鈣治療小兒過敏性紫癜的臨床效果，結(jié)果顯示其臨床總有效率達(dá)95.0%，且可快速緩解患兒臨床癥狀。西咪替丁聯(lián)合其他藥物治療小兒過敏性紫癜等血管類疾病，具有較好的臨床療效。

4 用于皮膚病

扁平疣是由人乳頭狀瘤病毒感染引起的感染性疾病，采用外用藥物治療的療程長、見效慢，部分病情頑固患者的治療難度較大。鄧茂等[11]的研究給予觀察組患者阿維A、雙嘧啶胺醇和西咪替丁聯(lián)合治療扁平疣，給予對照組患者雙嘧啶胺醇和阿昔洛韋，結(jié)果顯示觀察組的臨床總有效率（96.67%）明顯高于對照組（73.33%）（P＜0.05）。王希香[12]的研究采用西咪替丁+酮替芬+多塞平聯(lián)合治療150例慢性蕁麻疹患者，其臨床總有效率達(dá)87.33%。痤瘡是發(fā)生于毛囊皮脂腺的一種慢性炎癥性皮膚病，研究顯示采用西咪替丁聯(lián)合奧硝唑治療中/重度痤瘡的療效顯著，該聯(lián)合給藥方案可抑制痤瘡的皮脂腺分泌并進(jìn)行有效治療[13]。西咪替丁聯(lián)合阿昔洛韋治療帶狀皰疹和水痘亦有著較好的臨床療效，且后遺神經(jīng)痛的發(fā)生率較低、安全性較高[11]。西咪替丁與抗病毒藥物聯(lián)用治療病毒性皮膚病可縮短病程、增加療效，且不良反應(yīng)少、安全性較高[14]。西咪替丁治療皮膚病可能的作用機(jī)制為其能阻滯含有H2受體T細(xì)胞抑制因子所致的免疫抑制，增強(qiáng)T細(xì)胞功能，而病毒的感受性同細(xì)胞免疫抑制劑關(guān)系密切，故從西咪替丁增強(qiáng)細(xì)胞免疫、促進(jìn)病毒感染后的恢復(fù)來考慮其作用機(jī)制是合理的[14]。另外，西咪替丁治療利什曼病和青少年皮炎等皮膚病取得了較好的臨床療效，開拓了其新的使用方向[15-17]。

5 用于腫瘤

作為一種新的免疫調(diào)節(jié)藥物，西咪替丁在腫瘤免疫治療中有著廣泛的應(yīng)用價(jià)值和前景[18]。西咪替丁可影響多種抗腫瘤藥物的藥動(dòng)學(xué)過程，提高某些抗腫瘤藥物的峰濃度和藥時(shí)曲線下面積，對防止腫瘤轉(zhuǎn)移和提高患者生存率有著積極作用。余杰[19]的研究納入60例老年鼻咽癌患者，觀察組在對照組放療基礎(chǔ)上加服西咪替丁，結(jié)果顯示西咪替丁具有較好的免疫調(diào)節(jié)作用，觀察組患者的5年生存率明顯更高（67.86%vs.59.26%），5年復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移率更低（21.43%vs.48.15%）。任宏偉等[20]的研究通過體外實(shí)驗(yàn)證明西咪替丁聯(lián)合奧曲肽對人胃癌細(xì)胞（SGC-7901）的生長具有抑制作用。西咪替丁還能增強(qiáng)機(jī)體固有的免疫功能，激活細(xì)胞和巨噬細(xì)胞對腫瘤細(xì)胞的殺傷或吞噬作用，通過免疫調(diào)節(jié)對某些惡性腫瘤（如轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌和轉(zhuǎn)移性惡性黑色素瘤）具有一定的治療效果，對結(jié)腸癌具有明顯的治療效果[21-22]。另外，西咪替丁具有抑制腸癌等惡性腫瘤瘤體生長和血路擴(kuò)散的作用，并且已證實(shí)該過程主要是通過西咪替丁抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)E選擇素，從而抑制了腫瘤細(xì)胞與血管內(nèi)皮細(xì)胞的黏附而實(shí)現(xiàn)的[23-24]。

6 用于其他疾病

6.1 用于抗輻射

20世紀(jì)90年代，伊朗科學(xué)家Mozdarani H等發(fā)現(xiàn)腹腔注射西咪替丁對γ射線誘導(dǎo)的骨髓細(xì)胞微核具有保護(hù)作用；2002年，日本科學(xué)家Kojima Y等通過離體人外周血淋巴細(xì)胞研究證實(shí)西咪替丁對大劑量X射線誘導(dǎo)的淋巴細(xì)胞微核發(fā)生和細(xì)胞凋亡有保護(hù)作用；之后有學(xué)者研究了西咪替丁對10 Gy外照射小鼠所致甲狀腺損害的保護(hù)作用，通過對三碘甲狀腺原氨酸、甲狀腺素、促甲狀腺激素和血清游離甲狀腺素進(jìn)行檢測，結(jié)果表明外照射可導(dǎo)致體質(zhì)量和甲狀腺素水平降低，但是西咪替丁的使用阻滯了該過程的發(fā)生，減少了甲狀腺組織的病理損害，且在照射前1 h給予西咪替丁能更好地保護(hù)甲狀腺[25]。張俊玲等[26]的研究觀察西咪替丁對單次經(jīng)0.7 Gy外照射小鼠的損傷的影響，結(jié)果表明西咪替丁可保護(hù)小鼠骨髓中的嗜多染紅細(xì)胞微核，顯著降低低劑量電離輻射后骨髓嗜多染紅細(xì)胞微核率，進(jìn)而保護(hù)骨髓細(xì)胞，促進(jìn)低劑量電離輻射所致DNA斷裂的修復(fù)。該研究為其作為新型抗輻射藥物的研究奠定了基礎(chǔ)。

6.2 用于包蟲病

盛垚等[27]的研究觀察西咪替丁聯(lián)合阿苯達(dá)唑治療肝包蟲病的臨床療效。研究納入包蟲病患者60例，對照組患者給予阿苯達(dá)唑，觀察組在對照組的基礎(chǔ)上給予西咪替丁，結(jié)果顯示觀察組的臨床總有效率（96.67%）明顯高于對照組（83.33%）。鑒于西咪替丁聯(lián)合阿苯達(dá)唑?qū)Ω伟x病較好的臨床療效，臨床已將該方案作為包蟲病的首選藥物治療方案。

6.3 用于口腔潰瘍

口腔潰瘍是一種常見的發(fā)生于口腔黏膜的潰瘍性損傷病癥。西咪替丁具有對抗組胺的血管擴(kuò)張及減弱毛細(xì)血管通透性的作用，可增強(qiáng)口腔黏膜的抗侵襲力，促進(jìn)肉芽組織生長和血管新生，修復(fù)創(chuàng)面，并消除炎癥水腫。李雪[28]研究云南白藥粉、維生素C聯(lián)合西咪替丁涂擦創(chuàng)面治療復(fù)發(fā)性口腔潰瘍的臨床療效，其總治愈率高達(dá)91.5%。姚樂陽[29]的研究納入66例手足口病引起的口腔潰瘍患兒作為研究對象，對照組給予地塞米松，觀察組在對照組基礎(chǔ)上聯(lián)合西咪替丁、維生素B2和蒙脫石散制成粉末外用，結(jié)果觀察組患兒的總治愈率（93.94%）明顯高于對照組（75.76%）（P＜0.05）。唐群蘭等[30]的研究顯示西咪替丁聯(lián)合磷酸奧司他韋治療小兒手足口病的臨床療效也較為明顯。

6.4 用于流行性腮腺炎

流行性腮腺炎是由腮腺炎病毒引起的急性呼吸道傳染病，以腮腺腫大、疼痛為主要表現(xiàn)，是兒科常見的呼吸道傳染病。該病具有自限性，抗菌治療療效甚微，尚無特效療法[31]。陳襯歸[32]的研究納入75例小兒流行性腮腺炎患者，結(jié)果顯示給予西咪替丁治療的患兒較利巴韋林治療的療效更佳，且不良反應(yīng)發(fā)生率較低。陳群英[33]的研究也證明西咪替丁能明顯減輕流行性腮腺炎患兒的腮腺腫痛，縮短病程。陳宏等[34]的研究納入96例流行性腮腺炎患者，結(jié)果顯示給予西咪替丁聯(lián)合疏風(fēng)解毒膠囊治療的效果明顯，能夠緩解腮腺疼痛，加速腮腺腫脹的消失。

6.5 用于卟啉病

卟啉病屬于常染色體顯性遺傳性疾病，其發(fā)病機(jī)制為在血紅素合成途徑中缺乏卟膽原脫氨酶，引起血紅素代謝障礙，導(dǎo)致卟啉及其前體物質(zhì)卟膽原及δ-氨基-γ-酮戊酸累積。國外研究報(bào)道了西咪替丁治療紅細(xì)胞生成性卟啉病和遲發(fā)型皮膚卟啉病的案例，西咪替丁治療卟啉病的作用機(jī)制可能為直接降低5-氨基酮戊酸合成酶活性，并通過抑制細(xì)胞色素P450介導(dǎo)的藥物代謝來減少血紅素加氧酶的活性[35-36]。謝燕燕等[37]的研究納入1例急性間歇性卟啉病患者，于患者每次發(fā)作時(shí)給予西咪替丁，其臨床癥狀在3 d后完全緩解。

6.6 用于牙周炎

牙周炎是牙齒周圍支持組織發(fā)生的慢性破壞性疾病，由慢性牙齦炎向深部牙周組織擴(kuò)展所致。Longhini R等[38]的研究考察了西咪替丁對牙周炎的作用，該研究納入40只雄性大鼠，隨機(jī)分為西咪替丁組和0.9%氯化鈉注射液組，用上頜左側(cè)第1顆牙制作牙周炎模型，觀察喂食西咪替丁后第15、30、50天對調(diào)節(jié)破骨細(xì)胞活化和骨重塑骨保護(hù)素（OPG）-外周血核因子-κB受體活化因子配體（RANKL）-外周血核因子-κB受體活化因子（RANK）的影響，結(jié)果顯示炎癥細(xì)胞的數(shù)量和RANKL/ OPG的比值均明顯下降，表明西咪替丁對大鼠牙周組織具有保護(hù)作用，并可減少牙槽骨質(zhì)的吸收。De Oliveira PA等[39]的研究也對西咪替丁在牙周炎防治中的作用進(jìn)行了探討，納入46只雄性牙周炎模型大鼠，結(jié)果顯示西咪替丁通過減少破骨細(xì)胞數(shù)量來減少牙槽骨流失，同時(shí)減少IL-6、基質(zhì)金屬蛋白酶1（MMP-1）和MMP-9的表達(dá)，對牙周炎具有一定的治療作用。Culic C等[40]的研究納入牙周炎模型大鼠喂食西咪替丁21 d，結(jié)果發(fā)現(xiàn)西咪替丁具有抗氧化作用，對牙周炎有輔助治療的作用。

7 結(jié)語

綜上所述，西咪替丁作為H2受體拮抗藥，在治療消化系統(tǒng)疾病、呼吸系統(tǒng)疾病、血管類疾病、皮膚病和腫瘤等疾病中臨床應(yīng)用較多，同時(shí)也具有較好的抗輻射和治療包蟲病、口腔潰瘍、流行性腮腺炎、卟啉病和牙周炎等疾病的作用，具有廣闊的臨床應(yīng)用前景。但關(guān)于西咪替丁藥理機(jī)制的研究較少，可從其重建細(xì)胞免疫作用和加速網(wǎng)狀巨噬細(xì)胞系統(tǒng)清除抗原等方面進(jìn)行深入研究，以拓展其臨床使用范圍。

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R975

A

1001-0408（2017）23-3294-05

2017-02-05

2017-03-14）

（編輯：陶婷婷）

國家科技重大專項(xiàng)重大新藥創(chuàng)制項(xiàng)目（No.2014ZX09J14103-07B）

＊副研究員，博士。研究方向：核輻射防護(hù)藥物、中藥現(xiàn)代化。電話：021-81882186。E-mail：liuyuming888627@sohu.com

#通信作者：研究員，博士。研究方向：海洋藥物在核輻射損傷和核事故應(yīng)急中的防護(hù)。電話：021-81882171。E-mail：xianrong_sh@ 163.com