劉晶晶，牟艷玲(1.濟(jì)南大學(xué)/山東省醫(yī)學(xué)科學(xué)院醫(yī)學(xué)與生命科學(xué)學(xué)院，濟(jì)南 250200;2.山東省醫(yī)學(xué)科學(xué)院藥物研究所，濟(jì)南 250062;3.衛(wèi)生部生物技術(shù)藥物重點實驗室，濟(jì)南 250062;4.山東省罕少見病重點實驗室，濟(jì)南250062)

苦參堿抗腫瘤作用機(jī)制的研究進(jìn)展Δ

劉晶晶1，2，3，4＊，牟艷玲2，3，4#(1.濟(jì)南大學(xué)/山東省醫(yī)學(xué)科學(xué)院醫(yī)學(xué)與生命科學(xué)學(xué)院，濟(jì)南 250200;2.山東省醫(yī)學(xué)科學(xué)院藥物研究所，濟(jì)南 250062;3.衛(wèi)生部生物技術(shù)藥物重點實驗室，濟(jì)南 250062;4.山東省罕少見病重點實驗室，濟(jì)南250062)

目的:為苦參堿以及苦參堿相關(guān)新藥的進(jìn)一步研發(fā)及應(yīng)用提供參考。方法:以“苦參堿”“腫瘤”“藥理”“Matrine”“Neoplasms”“Pharmacology”等為關(guān)鍵詞，組合查詢2000年1月-2017年4月在PubMed、Wiley-Blackwell、EBSCO、Elsevier-ScienceDirect、中國知網(wǎng)、萬方、維普等數(shù)據(jù)庫中的相關(guān)文獻(xiàn)，對苦參堿抗腫瘤的主要作用機(jī)制進(jìn)行綜述。結(jié)果與結(jié)論:共檢索到相關(guān)文獻(xiàn)169篇，其中有效文獻(xiàn)48篇。苦參堿抗腫瘤作用機(jī)制包括阻滯腫瘤細(xì)胞周期和抑制腫瘤細(xì)胞分裂增殖、誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞分化和凋亡、抑制腫瘤的侵襲、轉(zhuǎn)移以及調(diào)節(jié)基因的轉(zhuǎn)錄、翻譯水平、誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞自噬、抑制腫瘤血管生成、逆轉(zhuǎn)腫瘤細(xì)胞的多藥耐藥性、抑制端粒酶活性等?？鄥A在體外抗腫瘤作用的研究已較為完善，今后應(yīng)增加對苦參堿體內(nèi)抑瘤作用及其機(jī)制的實驗研究。苦參堿對腫瘤細(xì)胞的穿透能力及其對各個信號通路的靶向性研究仍有待提高。今后應(yīng)對苦參堿進(jìn)行適當(dāng)?shù)慕Y(jié)構(gòu)修飾、改造，并對合適的藥物進(jìn)行篩選。

苦參堿;抗腫瘤;作用機(jī)制

苦參堿是豆科植物苦參的干燥根、植株、果實經(jīng)乙醇等有機(jī)溶劑提取制成的一種生物堿，其分子式為C12H24N2O，分子量為248.37，屬于四環(huán)喹嗪啶類化合物，現(xiàn)已得苦參堿的α、β、r、δ4種異構(gòu)體，常見的為α-苦參堿[1-2]。苦參堿具有抗腫瘤、抗纖維化、抗病毒、抗炎及抑制免疫等多種藥理作用[3-7]，對于心血管系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、皮膚等疾病有很好的療效。近年來，隨著人們對苦參堿研究的深入，發(fā)現(xiàn)其在抗腫瘤方面的應(yīng)用效果尤為突出，如苦參堿能阻滯人肝癌細(xì)胞HepG2進(jìn)入S期，抑制細(xì)胞分裂增殖;對于大腸癌移植瘤模型，苦參堿能誘導(dǎo)癌細(xì)胞凋亡，抑制裸鼠體內(nèi)結(jié)直腸癌細(xì)胞的生長;Liu T等[8-10]通過體內(nèi)、體外試驗發(fā)現(xiàn)，苦參堿可顯著抑制胰腺癌細(xì)胞的增殖，誘導(dǎo)其凋亡;苦參堿可通過下調(diào)核因子κB(NF-κB)信號通路抑制基質(zhì)金屬蛋白酶9 (MMP-9)的表達(dá)和人類肝癌細(xì)胞的入侵。

筆者以“苦參堿”“腫瘤”“藥理”“Matrine”“Neoplasms”“Pharmacology”等為關(guān)鍵詞，組合查詢2000年1月-2017年4月在PubMed、Wiley-Blackwell、EBSCO、Elsevier-ScienceDirect、中國知網(wǎng)、萬方、維普等數(shù)據(jù)庫中的相關(guān)文獻(xiàn)。結(jié)果，共檢索到相關(guān)文獻(xiàn)169篇，其中有效文獻(xiàn)48篇?，F(xiàn)對苦參堿在抗腫瘤方面的主要作用機(jī)制進(jìn)行綜述，以期為苦參堿以及苦參堿相關(guān)新藥的進(jìn)一步研發(fā)及應(yīng)用提供參考。

1 阻滯腫瘤細(xì)胞周期和抑制腫瘤細(xì)胞分裂增殖

細(xì)胞周期是指細(xì)胞從一次分裂完成開始到下一次分裂結(jié)束所經(jīng)歷的全過程，分為分裂間期與分裂期兩個階段，分裂間期又分為G1期、S期和G2期[11]。

細(xì)胞只有分裂才能增殖，細(xì)胞分裂則呈周期性。細(xì)胞周期則是由細(xì)胞周期素(Cyclin)、細(xì)胞周期素依賴性激酶、細(xì)胞周期素依賴性激酶抑制劑等共同進(jìn)行調(diào)控[12]。Zhang Z等[13]研究表明，苦參堿能通過下調(diào)細(xì)胞G1/S期的必需蛋白Cyclin E的表達(dá)，從而使胃癌細(xì)胞發(fā)生G1期阻滯。p21蛋白是已知的具有最廣泛激酶抑制活性的細(xì)胞周期負(fù)性調(diào)節(jié)因子，而苦參堿通過上調(diào)p21蛋白，使細(xì)胞阻滯在G0/G1期，相應(yīng)地S期細(xì)胞數(shù)量比例下降[14]。

細(xì)胞的生長、增殖離不開蛋白的翻譯及表達(dá)，而腫瘤細(xì)胞增殖的抑制與細(xì)胞周期正相關(guān)蛋白因子Cyclin D1的減弱以及p53、p21等負(fù)調(diào)節(jié)因子的表達(dá)增強(qiáng)有關(guān)[15]。王涌等[16]將不同濃度的苦參堿作用于人肝癌細(xì)胞SMMC-7721后發(fā)現(xiàn)，苦參堿可誘導(dǎo)腫瘤干細(xì)胞的細(xì)胞黏附調(diào)節(jié)基因、E-鈣黏蛋白、層黏連蛋白、纖連蛋白基因表達(dá)上調(diào)，從而抑制肝癌干細(xì)胞的體外增殖，并有效抑制其轉(zhuǎn)移能力。Wang L等[5]研究表明，將苦參堿作用于人肝癌細(xì)胞HepG2，其可通過下調(diào)甲胎蛋白、增殖細(xì)胞核抗原、B淋巴細(xì)胞瘤2(Bcl-2)等蛋白的表達(dá)，以及上調(diào)Bcl-2相關(guān)X蛋白(Bax蛋白)的表達(dá)，從而干擾脂質(zhì)蛋白的新陳代謝，破壞細(xì)胞結(jié)構(gòu)以及誘導(dǎo)脂質(zhì)蛋白的水解而形成脂質(zhì)顆粒，且隨著時間的推移、劑量的增加，人肝癌細(xì)胞HepG2開始皺縮、變圓及部分分離，直至死亡。

上述結(jié)果顯示，苦參堿可將腫瘤細(xì)胞周期阻滯于不同的分隔點，或調(diào)控細(xì)胞周期中部分蛋白因子的表達(dá)，從而達(dá)到阻滯腫瘤細(xì)胞周期和分裂增殖的作用。

2 誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的分化和凋亡

細(xì)胞分化的啟動受多種蛋白因子的調(diào)控，某些癌基因的表達(dá)過度會導(dǎo)致細(xì)胞分化障礙，繼而細(xì)胞無限增殖并形成腫瘤，而其表達(dá)下降則又會反過來促進(jìn)細(xì)胞的分化。ZhouW等[17]研究發(fā)現(xiàn)，高劑量苦參堿作用于人肝癌細(xì)胞HepG2 48 h后，HepG2的細(xì)胞周期發(fā)生阻滯，有明顯的形態(tài)學(xué)變化，表現(xiàn)為細(xì)胞開始萎縮、核內(nèi)異染色質(zhì)明顯增多、核周隙增大、細(xì)胞分化甚至裂解，說明苦參堿能將癌細(xì)胞阻滯在G0、G1、G2等不同的周期，通過上調(diào)半胱氨酸-天冬氨酸蛋白酶3(Caspase-3)等促凋亡蛋白以及表面分化抗原CD11b等的表達(dá)，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的分化和凋亡。

凋亡是一個多基因參與的過程，有3種途徑能啟動細(xì)胞凋亡，即死亡受體途徑、線粒體途徑以及內(nèi)質(zhì)網(wǎng)途徑。何春游等[18]在苦參堿對人胰腺癌細(xì)胞CFPAC-1體內(nèi)外生長抑制作用的研究中發(fā)現(xiàn)，苦參堿能通過上調(diào)Bax蛋白的表達(dá)，有效地抑制人胰腺癌細(xì)胞CFPAC-1的增殖并促進(jìn)其凋亡，其機(jī)制可能與其影響了Hedgehog信號通路及通路下游Bcl-2的表達(dá)有關(guān);同時，苦參堿增加了Caspase-3、Caspase-8、Caspase-9裂解活化，啟動了凋亡的線粒體途徑;而通過上調(diào)Fas基因的表達(dá)，則導(dǎo)致了Caspase-8和Caspase-3的裂解活化，啟動了凋亡的死亡受體途徑?？鄥A還可通過下調(diào)抗凋亡蛋白Bcl-2表達(dá)和上調(diào)促凋亡蛋白Bax表達(dá)，減小Bcl-2/Bax的比值從而誘導(dǎo)人乳腺癌細(xì)胞MCF-7的凋亡[19]。白銀亮等[20]研究發(fā)現(xiàn)，苦參堿對TM 40D人乳腺癌荷瘤小鼠的體內(nèi)抑瘤作用和放射增敏作用，可能是通過線粒體凋亡途徑誘導(dǎo)瘤組織細(xì)胞凋亡實現(xiàn)的。

miR-21作為一個致癌miRNA，在肝癌的發(fā)生和發(fā)展中起著重要的作用，能促進(jìn)肝癌細(xì)胞增殖、轉(zhuǎn)移和侵襲。Lin Y等[21]通過苦參堿和索拉菲尼聯(lián)合治療表型肝細(xì)胞癌細(xì)胞的試驗發(fā)現(xiàn)，苦參堿能通過激活Caspase-3以及隨之出現(xiàn)的聚腺苷二磷酸-核糖聚合酶的裂解，上調(diào)同源性磷酸酶-張力蛋白的表達(dá)，隨即抑制m iR-21的表達(dá)，反過來抑制細(xì)胞生長，促進(jìn)肝癌細(xì)胞的凋亡。王曉燕等[8]通過研究苦參堿對荷瘤裸鼠體內(nèi)結(jié)直腸癌的抑制作用及機(jī)制發(fā)現(xiàn)，苦參堿能直接殺死腫瘤細(xì)胞以及誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡;同時，苦參堿與氟尿嘧啶(5-FU)合用后，可明顯減輕5-FU降低機(jī)體免疫力的毒副反應(yīng)。

上述結(jié)果顯示，苦參堿能誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的分化、凋亡，其機(jī)制很可能是通過逆轉(zhuǎn)腫瘤細(xì)胞的惡性表型，使細(xì)胞由低分化向高分化轉(zhuǎn)變。

3 抑制腫瘤的侵襲、轉(zhuǎn)移以及調(diào)節(jié)基因的轉(zhuǎn)錄、翻譯水平

侵襲和轉(zhuǎn)移是腫瘤細(xì)胞區(qū)別于正常體細(xì)胞的最基本的細(xì)胞學(xué)特征。惡性腫瘤細(xì)胞入侵細(xì)胞外基質(zhì)以及基底膜基質(zhì)是細(xì)胞進(jìn)入組織最主要的生理學(xué)障礙，而細(xì)胞外基質(zhì)以及基底膜基質(zhì)的降解則是腫瘤細(xì)胞侵襲和轉(zhuǎn)移進(jìn)程中至關(guān)重要的一步。MMPs是人體內(nèi)降解細(xì)胞外基質(zhì)蛋白的主要酶類，對于腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移和侵襲發(fā)揮著主要作用[10，22]。一項關(guān)于苦參堿對肝癌細(xì)胞侵襲轉(zhuǎn)移能力影響的研究發(fā)現(xiàn)，MMP-9是MMPs中的肽鏈內(nèi)切酶，而且MMP-9的過度表達(dá)與肝癌的莢膜滲透密切相關(guān)，當(dāng)苦參堿作用于人肝癌細(xì)胞SMMC-7721時，肝癌細(xì)胞的增長受到明顯抑制;而且逆轉(zhuǎn)錄-聚合酶鏈反應(yīng)(RT-PCR)結(jié)果證實苦參堿能顯著下調(diào)細(xì)胞中MMP-9 mRNA轉(zhuǎn)錄表達(dá)水平來降低細(xì)胞外基質(zhì)及基底膜的降解，從而抑制肝癌細(xì)胞的黏附、遷移和侵襲[10]。由此表明，苦參堿抑制腫瘤細(xì)胞的侵襲是通過抑制MMP-9的活性以及mRNA的轉(zhuǎn)錄水平來實現(xiàn)的。

苦參堿在對腫瘤細(xì)胞侵襲轉(zhuǎn)移能力產(chǎn)生抑制作用的同時，還能調(diào)節(jié)基因的轉(zhuǎn)錄、翻譯水平?？鄥A不僅能降低MAPK通路中白細(xì)胞介素誘導(dǎo)的p-p38、p-ERK以及p-JNK等蛋白表達(dá)水平，還可抑制NF-κB通路中的直接靶基因MMPs從而阻滯NF-κB通路的轉(zhuǎn)導(dǎo)[23]。同時，苦參堿還能通過調(diào)節(jié)人乳腺癌細(xì)胞MCF-7的m iR-21/PTEN/Akt信號通路從而抑制乳腺癌的生長[24]。PI3K/ Akt和ERK/MAPK信號通路在腫瘤的發(fā)生和發(fā)展中起著至關(guān)重要的作用，Akt信號通路的失活已被證實能抑制細(xì)胞增殖和誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，還能誘導(dǎo)細(xì)胞周期阻滯[25]。

4 誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的自噬

自噬是真核細(xì)胞內(nèi)廣泛存在的一種細(xì)胞分解自身構(gòu)成成分的現(xiàn)象，是實現(xiàn)細(xì)胞本身代謝、更新某些細(xì)胞器以及生長發(fā)育的一個重要分解代謝過程，并以此來維持細(xì)胞代謝的平衡以及內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定。

細(xì)胞自噬也與腫瘤的存活和死亡等過程密切相關(guān)，多種因子都能調(diào)控細(xì)胞自噬，如mTOR、PI3K、mRNA以及轉(zhuǎn)錄因子等[26]。范悅等[27]的研究表明，苦參堿能誘導(dǎo)人肝癌細(xì)胞HepG2自噬泡的產(chǎn)生，經(jīng)苦參堿作用過的人肝癌細(xì)胞HepG2的細(xì)胞質(zhì)中存在豐富的空泡，當(dāng)加入特定的自噬抑制劑3-MA后，細(xì)胞質(zhì)的空泡數(shù)量大大減少，推斷苦參堿促發(fā)了細(xì)胞自噬。對人肝癌細(xì)胞HepG2中Beclin 1的表達(dá)水平進(jìn)行測定，結(jié)果表明苦參堿確實促進(jìn)了Beclin 1的表達(dá)。Beclin 1基因是第一個確認(rèn)在自噬的溶酶體降解途徑中發(fā)揮抑制腫瘤作用的基因，ClassⅢPI3K與Beclin 1形成復(fù)合物參與自噬體的形成[28]。同時，有關(guān)苦參堿誘導(dǎo)人乳腺癌細(xì)胞Bcap-37自噬及凋亡作用的研究顯示，經(jīng)苦參堿處理的人乳腺癌細(xì)胞Bcap-37胞漿內(nèi)出現(xiàn)大量囊性小泡，透射電鏡掃描結(jié)果證實細(xì)胞發(fā)生了自噬，Western blot法檢測到Cleaved PARP和Lc3b-Ⅱ蛋白表達(dá)均上調(diào)，說明苦參堿可誘導(dǎo)人乳腺癌細(xì)胞Bcap-37產(chǎn)生自噬[29]。

自噬在腫瘤的治療過程中通常是作為一種保護(hù)機(jī)制存在，可通過清除體內(nèi)受損的生物大分子以及雜物等，維持內(nèi)穩(wěn)態(tài)而抑制腫瘤細(xì)胞的形成。然而當(dāng)自噬活動增加時，則有助于腫瘤細(xì)胞的生長與存活[30-31]。自噬作為一把“雙刃劍”，對腫瘤存在促進(jìn)與抑制雙重作用。今后應(yīng)研究采取合適的方法，將苦參堿誘導(dǎo)自噬朝著有益的方向轉(zhuǎn)化。

5 抑制腫瘤血管的生成

血管生成在正常機(jī)體內(nèi)可愈合傷口和恢復(fù)血流后組織損傷，而在惡性腫瘤中，血管生成則是病理過程的重要標(biāo)志[32]。血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)是體內(nèi)最強(qiáng)的血管生成因子，被認(rèn)為是血管內(nèi)皮細(xì)胞的高度促有絲分裂原，其與受體結(jié)合后，對腫瘤血管形成過程起著重要的作用，且與部分腫瘤的惡性程度呈正相關(guān)[33]。趙海亮等[34]研究發(fā)現(xiàn)，苦參堿具有抑制肝癌細(xì)胞增殖和腫瘤血管生成的作用，其分子機(jī)制可能是通過抑制VEGF的轉(zhuǎn)錄和下調(diào)MMP-9蛋白的表達(dá)，抑制肝癌血管生成，進(jìn)而起到抗肝癌作用，而且不同濃度的苦參堿均能夠抑制肝癌細(xì)胞誘導(dǎo)的血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖。周娟等[35]的研究表明，苦參堿能抑制人肺腺癌細(xì)胞A549的增殖，其機(jī)制為降低細(xì)胞中缺氧誘導(dǎo)因子1α和VEGF表達(dá)，從而抑制肺癌組織的血管生成。另外，苦參堿與順鉑聯(lián)合用藥對人肺腺癌細(xì)胞A549增殖影響的試驗中，相比苦參堿與順鉑單獨用藥，聯(lián)合用藥組對人肺腺癌細(xì)胞A549的生長抑制更顯著，這個結(jié)果可能部分歸因于苦參堿能增加順鉑對人肺腺癌細(xì)胞A549的毒性效應(yīng)，一定程度上抑制了肺癌VEGF的表達(dá)[36]。

目前，抑制血管生成仍是治療腫瘤的非常重要的方法。MMP、各種生長因子及生長因子受體、內(nèi)皮細(xì)胞等血管生成抑制因子，可以抑制血管形成，進(jìn)而抑制腫瘤的生長。而一項關(guān)于全球醫(yī)療圖表的研究顯示，大部分使用血管生成抑制劑的患者伴有較高的不良反應(yīng)發(fā)生率[37]。這就亟需我們找到耐受性更好的藥物用于腫瘤的治療。

上述結(jié)果顯示，苦參堿作為抗血管生成藥物，能通過下調(diào)VEGF的表達(dá)，從而達(dá)到抑制血管生成的效果;同時，可將苦參堿與其他藥物聯(lián)合用藥，增加藥物耐受性，降低藥物毒副反應(yīng)。

6 逆轉(zhuǎn)腫瘤細(xì)胞的多藥耐藥性

腫瘤的多藥耐藥(MDR)是腫瘤治療后產(chǎn)生的一種在機(jī)制和結(jié)構(gòu)上對無關(guān)物質(zhì)的抵抗，從而引起復(fù)發(fā)性的腫瘤惡化[38]。MDR的產(chǎn)生與多藥耐藥基因、P糖蛋白、谷胱甘肽S-轉(zhuǎn)移酶的表達(dá)升高以及DNA修復(fù)增強(qiáng)、DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶活性降低有著不可分割的關(guān)系[39]。在苦參堿逆轉(zhuǎn)MDR及其機(jī)制的研究中發(fā)現(xiàn)，苦參堿能通過影響腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白、細(xì)胞凋亡、酶活性及增強(qiáng)細(xì)胞內(nèi)藥物解毒、降低藥物活化作用等機(jī)制逆轉(zhuǎn)MDR[40]。

李海燕等[41]用苦參堿和粉防己堿合用，發(fā)現(xiàn)二者具有協(xié)同作用，能降低P糖蛋白的表達(dá)，逆轉(zhuǎn)人乳腺癌細(xì)胞MCF-7的MDR。而在探索苦參堿對乳腺癌耐藥株MCF-7/ADRMDR的逆轉(zhuǎn)作用研究中，RT-PCR和Western blot檢測顯示，隨著苦參堿濃度的增加，P糖蛋白以及耐藥基因MDR1、MRP1的表達(dá)逐漸降低，表明苦參堿具有逆轉(zhuǎn)乳腺癌MDR的作用[42]?？鄥A在發(fā)揮抗腫瘤作用的同時，還兼有保肝、升高白細(xì)胞水平的作用，且不良反應(yīng)小[43]。

目前，化療是腫瘤最有效的治療方法，但MDR的產(chǎn)生仍是最棘手的問題，與患者治愈率和生存率的低下有著不可分割的關(guān)系。研究發(fā)現(xiàn)，自噬的產(chǎn)生可能與腫瘤細(xì)胞的耐藥性有關(guān)，是耐藥性產(chǎn)生的誘因之一[38]。而苦參堿高效、低毒的抗腫瘤作用以及能逆轉(zhuǎn)MDR的效果，無疑具有重要的臨床意義及價值?？煽紤]將苦參堿與化療藥物聯(lián)合應(yīng)用，不僅可以減少化療藥物的劑量，發(fā)揮協(xié)同抗腫瘤作用，還可以通過誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的自噬，減少耐藥性的產(chǎn)生。

7 抑制端粒酶活性

端粒酶是使端粒延伸的反轉(zhuǎn)錄DNA合成酶，正常細(xì)胞每分裂1次，端粒就縮短1次。端粒酶在大多數(shù)惡性腫瘤組織和細(xì)胞中表現(xiàn)出高水平活性，其活性的增高會引起細(xì)胞不發(fā)生正常的凋亡，導(dǎo)致細(xì)胞“永生化”[44-45]。因此，需要找到合適的端粒酶活性抑制藥物用以抗腫瘤的治療。李海軍等[46]觀察到以不同濃度苦參堿處理人乳腺癌細(xì)胞MCF-7后，其可上調(diào)細(xì)胞中MCF-7 Fas蛋白表達(dá)，下調(diào)VEGF蛋白表達(dá)，抑制端粒酶活性，抑制腫瘤血管形成，從而抑制細(xì)胞生長并促進(jìn)其凋亡。在研究苦參堿對人肝癌細(xì)胞HepG2體外增殖和端粒酶活性影響的試驗中，采用PCR-酶聯(lián)免疫吸附法檢測到端粒酶活性被抑制，表明抑制端粒酶活性可能是其發(fā)揮抗腫瘤作用的機(jī)制之一[47]。另外研究發(fā)現(xiàn)，苦參堿可抑制肝癌細(xì)胞端粒酶活性，下調(diào)端粒酶逆轉(zhuǎn)錄酶啟動子的表達(dá)，阻滯肝癌細(xì)胞于G0/G1期[48]。在今后的研究中，小分子端粒酶抑制劑將成為開發(fā)抗腫瘤藥物的一個新方向。

8 結(jié)語

綜上所述，苦參堿抗腫瘤作用機(jī)制包括阻滯腫瘤細(xì)胞周期和抑制腫瘤細(xì)胞分裂增殖、誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞分化和凋亡、抑制腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移以及調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄翻譯水平、誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞自噬、抑制腫瘤血管生成、逆轉(zhuǎn)腫瘤細(xì)胞的MDR、抑制端粒酶活性等?？鄥A在體外抗腫瘤作用的研究已較為完善，今后應(yīng)增加對苦參堿體內(nèi)抑瘤作用及其機(jī)制的實驗研究?？鄥A對腫瘤細(xì)胞的穿透能力及其對于各個信號通路的靶向性研究仍有待提高。今后應(yīng)對苦參堿進(jìn)行適當(dāng)?shù)慕Y(jié)構(gòu)修飾及改造，并對合適的藥物進(jìn)行篩選。

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R961

A

1001-0408(2017)19-2707-05

2016-10-29

2017-05-02)

(編輯:余慶華)

山東省自主創(chuàng)新及成果轉(zhuǎn)化專項項目(No.2014 ZZCX02105)

＊碩士研究生。研究方向:藥理學(xué)。電話:0531-82612443。E-mail:1261980291@qq.com

#通信作者:副研究員，碩士生導(dǎo)師，博士。研究方向:心血管藥理學(xué)。電話:0531-82612443。E-mail:myling501@hotmail.com

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2017.19.32