柳 陽(yáng)，朱艷華，孫佳琳，劉霜琪，孟 瑩，劉劍橋（.黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院，哈爾濱 50040；.黑龍江民族職業(yè)學(xué)院生物科技系，哈爾濱 50066）

聚乙二醇-聚乳酸-羥基乙酸嵌段共聚物載藥納米粒制備方法的研究進(jìn)展

柳 陽(yáng)1＊，朱艷華1#，孫佳琳2，劉霜琪1，孟 瑩1，劉劍橋1（1.黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院，哈爾濱 150040；2.黑龍江民族職業(yè)學(xué)院生物科技系，哈爾濱 150066）

目的：為聚乙二醇-聚乳酸-羥基乙酸（PEG-PLGA）嵌段共聚物載藥納米粒制備方法的進(jìn)一步研究提供參考。方法：以“聚乙二醇-聚乳酸-羥基乙酸”“嵌段共聚物”“載藥納米粒制備方法”“PEG”“PLGA”“PEG-PLGA”等為關(guān)鍵詞，組合查詢1998年1月－2017年1月在PubMed、SpringerLink、ScienceDirect、中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方、維普等數(shù)據(jù)庫(kù)中的相關(guān)文獻(xiàn)，對(duì)溶劑揮發(fā)法、沉淀法、自乳化溶劑擴(kuò)散法、鹽析法等制備方法進(jìn)行綜述。結(jié)果與結(jié)論：共檢索到相關(guān)文獻(xiàn)246篇，其中有效文獻(xiàn)28篇。雖然載藥納米粒制備方法已經(jīng)解決了操作、耗能及環(huán)境污染上的一些難題，但仍然存在常使用毒性較大含氯有機(jī)溶劑和難以工業(yè)化大生產(chǎn)等問題。前者可通過尋找毒性較小的有機(jī)溶劑（如丙酮、乙酸乙酯）來(lái)代替和通過對(duì)PLGA結(jié)構(gòu)修飾基團(tuán)或合成方法的改進(jìn)使其可溶于毒性較小的有機(jī)溶劑加以解決；后者可通過研發(fā)新型輔料，或是改進(jìn)制備工藝（如凍干）來(lái)改善納米粒的穩(wěn)定性和研發(fā)新型生產(chǎn)設(shè)備來(lái)解決。

聚乙二醇-聚乳酸-羥基乙酸；嵌段共聚物；載藥納米粒制備方法

目前，抗癌藥物多采用脂質(zhì)體、納米粒等載藥系統(tǒng)實(shí)現(xiàn)靶向、緩釋給藥，其中聚乙二醇-聚乳酸-羥基乙酸（PEG-PLGA）嵌段共聚物載藥納米粒應(yīng)用較多。嵌段共聚物是一種新型的藥物傳遞系統(tǒng)，由疏水段的聚乳酸-羥基乙酸（PLGA）和親水段的聚乙二醇（PEG）共同組成，PLGA具有生物降解、緩慢釋放的特點(diǎn)，PEG可減少巨噬細(xì)胞系統(tǒng)的吞噬和長(zhǎng)循環(huán)效應(yīng)[1]。目前，PLGA微粒藥物傳遞系統(tǒng)已獲得顯著療效，但包載蛋白、多肽類藥物還存在不足[2]。此外，嵌段共聚物載藥納米粒的制備方法對(duì)藥效的發(fā)揮起重要作用，例如納米粒是否成功包裹藥物、包封率及載藥量是否合適、藥物是否能定向輸送至靶器官發(fā)揮療效。筆者以“聚乙二醇-聚乳酸-羥基乙酸”“嵌段共聚物”“載藥納米粒制備方法”“PEG”“PLGA”“PEG-PLGA”等為關(guān)鍵詞，組合查詢1998年1月－2017年1月在PubMed、SpringerLink、ScienceDirect、中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方、維普等數(shù)據(jù)庫(kù)中的相關(guān)文獻(xiàn)。結(jié)果，共檢索到相關(guān)文獻(xiàn)246篇，其中有效文獻(xiàn)28篇。現(xiàn)對(duì)溶劑揮發(fā)法、沉淀法、自乳化溶劑擴(kuò)散法、鹽析法等制備方法進(jìn)行綜述，以期為PEG-PLGA嵌段共聚物載藥納米粒制備方法的進(jìn)一步研究提供參考。

1 溶劑揮發(fā)法

1.1 乳化溶劑揮發(fā)法

乳化溶劑揮發(fā)法是將聚合物材料和疏水性藥物溶解于具有揮發(fā)性的有機(jī)溶劑（如二氯甲烷、乙酸乙酯）中，不斷攪拌下將有機(jī)溶劑滴入含有表面活性劑的水相中，待其與水形成較穩(wěn)定的乳化體系后，在一定的溫度和壓力條件下，攪拌去除溶劑，即得納米粒，此法適用于脂溶性藥物[3]。單獨(dú)使用二氯甲烷或乙酸乙酯會(huì)導(dǎo)致納米粒的固化時(shí)間太短、納米粒過于疏松和大小不均的缺點(diǎn)。為避免二氯甲烷揮發(fā)，有些實(shí)驗(yàn)混合使用二氯甲烷和丙酮作為有機(jī)溶劑。若是使用丙酮或乙醇代替?zhèn)鹘y(tǒng)的二氯甲烷或乙酸乙酯，其納米粒的產(chǎn)率和包封率均會(huì)提高[4]。

李金明等[5]采用此法制備載呋喃二烯的單甲氧基聚乙二醇-聚乳酸-羥基乙酸（mPEG-PLGA）納米粒，載藥量和包封率分別為10.2%和84.5%。KhalilNM等[6]采用此法制備姜黃素PEG-PLGA納米粒，納米粒在－18下凍干保存，平均粒徑為152 nm，包封率為73.22%；24 h之內(nèi)的體外釋放試驗(yàn)結(jié)果顯示，姜黃素從納米粒中釋放了21%，第9天釋放了56.9%。許娜等[7]采用此法制備青蒿琥酯m PEG-PLGA納米粒，平均載藥量和包封率分別為14.51%和86.51%，其體外釋放試驗(yàn)結(jié)果符合Higuchi方程。劉楠楠等[8]對(duì)此法改善后制備了姜黃素衍生物mPEG5000-PLGA納米粒，平均粒徑為86.23 nm，載藥量和包封率分別為18.25%和91.25%。

采用此法制備的納米粒大小規(guī)則，呈球形，分布均勻，載藥量及包封率均較好。此法的缺點(diǎn)之一為制備過程中需要高能量的設(shè)備（如超聲儀）以及一些毒性較大的有機(jī)溶劑（如二氯甲烷），這些因素不利于藥品的開發(fā)和放大至工業(yè)化生產(chǎn)。另外，該法中脂溶性藥物應(yīng)用較多的是水包油（O/W）溶劑蒸發(fā)法，其操作簡(jiǎn)便、無(wú)需特殊設(shè)備、重現(xiàn)性好，但制備過程中需高速均質(zhì)或超聲乳化作為輔助手段，耗能大，僅適用于實(shí)驗(yàn)室中小劑量制備；水溶性藥物一般采用油包水（W/O）溶劑蒸發(fā)法，其突釋嚴(yán)重、包封率低。故該法常用于包載脂溶性藥物，對(duì)水溶性藥物的包載具有局限性。基于這些原因，研究人員對(duì)其進(jìn)行了改進(jìn)，進(jìn)一步提出了復(fù)乳溶劑揮發(fā)法。

1.2 復(fù)乳溶劑揮發(fā)法

復(fù)乳溶劑揮發(fā)法是把聚合物溶解在不溶于水的有機(jī)溶劑中，將該藥物的水溶液緩慢滴入含聚合物的有機(jī)相中，形成W/O型初乳；再將初乳加入到含乳化劑的水相中，通過不斷攪拌后形成水包油包水（W/O/W）型復(fù)乳，當(dāng)有機(jī)溶劑揮發(fā)完全即得納米粒。

祖洪碧等[9]采用此法以燈盞乙素為模型藥，以PEGPLGA為載體，將燈盞乙素水溶液加入到有機(jī)溶劑（乙酸乙酯和二氯甲烷混合溶液）中后超聲得初乳，將其注入聚山梨酯80水溶液中超聲后得復(fù)乳，再旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去有機(jī)溶劑，低溫高速離心除去上清液得到納米粒。劉婷[10]采用此法制備包載水溶性丁香苦苷的PEG-PLGA納米粒，以丙酮為有機(jī)相、0.3%的泊洛沙姆188為外水相，經(jīng)凍干得納米粒。結(jié)果表明，此法包載藥物所得納米粒，大小分布均勻，粒徑較小，有較強(qiáng)的靶向性，可延緩模型藥的釋放，提高其體內(nèi)穩(wěn)定性。

張芳等[11]以二氯甲烷為有機(jī)相、聚乙烯醇（PVA）和十八烷基季銨鹽為外水相，采用此法制備得到PEGPLGA/二油酰磷脂酰乙醇胺（DOPE）納米粒；其平均粒徑為138.9 nm，Zeta電位為+4.9m V。譚遠(yuǎn)貞等[12]以二氯甲烷為有機(jī)相、1%膽酸鈉溶液為外水相，采用此法制備得載H102肽的PEG-PLGA納米粒；其平均粒徑為137 nm，Zeta電位為－38mV，包封率為64%。何黎黎等[13]采用此法制備PEG-PLGA納米粒，按乙酸乙酯-丙酮體積比為9∶1配制有機(jī)相，經(jīng)過凍干處理后得納米粒。結(jié)果表明，此法所得納米粒大小均一，表面光滑，無(wú)皺縮，性質(zhì)良好，毒性低，生物相容性好，且易于保存。

該法不僅可包載1種藥物，也可包載2種藥物。韓杰等[14]制備同時(shí)包載2種藥物的PLGA-聚賴氨酸（PLL）-PEG納米粒，取漢防己甲素、活化的PLGA-PLL-PEG加入到丙酮與二氯甲烷（體積比為1∶1）混合溶劑中溶解，得油相；再取適量柔紅霉素加入到聚山梨酯80水溶液中溶解，得內(nèi)水相；將內(nèi)水相滴加到油相中超聲得初乳，再將初乳加到PVA水溶液中超聲得復(fù)乳；攪拌除去有機(jī)溶劑，經(jīng)高速冷凍離心得納米粒，其Zeta電位為－19.16 mV，平均粒徑為213.0 nm。Wang H等[15]也采用此法將紫杉醇和阿霉素共同包載于mPEG-PLGA中制備納米粒。此法同時(shí)包載2種藥物所得納米粒性質(zhì)穩(wěn)定，具有緩釋效果，并有優(yōu)良的協(xié)同性。

此法制備工藝復(fù)雜，影響因素多，對(duì)研究人員的操作技術(shù)要求較高。應(yīng)用此法包裹的藥物多為水溶性藥物，也可用于包裹在有機(jī)溶劑中易被破壞的蛋白、抗體以及多肽等生物大分子類藥物。復(fù)乳的穩(wěn)定性至關(guān)重要，由于復(fù)乳間的聚集、破裂易向單乳轉(zhuǎn)化，導(dǎo)致形成的復(fù)乳極其不穩(wěn)定成為其最大的缺點(diǎn)，可以通過實(shí)驗(yàn)摸索確定適宜的油水比例及篩選穩(wěn)定乳化劑等來(lái)解決。

2 沉淀法

沉淀法是將藥物和載體共同溶于適當(dāng)溶劑（如二氯甲烷、丙酮）中，再加入另一種聚合物的非溶劑（一般用水），當(dāng)兩相混溶時(shí)界面發(fā)生紊亂，藥物被溶解度降低而析出的聚合物包裹，最終形成納米粒。

王俊騰等[16]以熒光探針香豆素6為模型藥，以mPEG-PLGA嵌段共聚物為載體，采用此法制得納米粒，結(jié)果香豆素6的熒光標(biāo)記率大于80%，24 h內(nèi)香豆素6的泄漏率小于17%。Tang L等[17]采用此法并按照作用機(jī)制先制得PEG-PLGA溶液，滴入環(huán)孢素A水溶液中，磁力攪拌下形成環(huán)孢素A的PEG-PLGA納米粒；磁力攪拌6 h除去有機(jī)溶劑，室溫下離心，再低速離心收集納米粒并凍干。Paka GD等[18]采用此法制備PEG-PLGA-甲基丙烯醛（Mal）載姜黃素納米粒，將定量PEG-PLGAMal和姜黃素于丙酮中溶解，再將有機(jī)相加入到水相中，攪拌混合物，然后蒸發(fā)有機(jī)相形成納米粒；其平均粒徑為149～180 nm，多分散性指數(shù)小于0.3，包封率約56%。Han L等[19]采用此法制備銀杏內(nèi)酯A、銀杏內(nèi)酯B、銀杏內(nèi)酯C以及銀杏內(nèi)酯4種不同銀杏葉提取物的納米藥物傳遞系統(tǒng)；其總包封率為78%，總載藥量為11.90%，粒徑為123.3 nm，Zeta電位為－30.86mV。

采用此法所得納米粒具備長(zhǎng)循環(huán)和緩慢降解特性，粒徑較小，分布均勻，Zeta電位更趨于平穩(wěn)，包載穩(wěn)定性和體內(nèi)穩(wěn)定性均好，可使中藥材包含的多成分同步釋放，半衰期明顯延長(zhǎng)。此種載體可攜帶抗癌藥物進(jìn)入靶向組織，更好地降低藥物的毒副作用。

由于不是所有的脂溶性藥物采用此法制備所得納米粒的包封率都很理想，在制備時(shí)還需考慮一些影響因素，如藥物的溶解性，藥物、載體、有機(jī)溶劑三者之間作用的強(qiáng)弱及比例等。

3 自乳化溶劑擴(kuò)散法

自乳化溶劑擴(kuò)散法是對(duì)溶劑蒸發(fā)法作些細(xì)微的改進(jìn)，將水溶性的有機(jī)溶劑（如丙酮、甲醇）與水不溶性的有機(jī)溶劑（如二氯甲烷、氯仿）均勻混合作為有機(jī)相。由于水溶性溶劑是自發(fā)擴(kuò)散到水相中，此時(shí)水相和水不溶性有機(jī)溶劑兩相之間的界面是紊亂的，聚合物發(fā)生沉淀，因而形成納米粒[20]。

王俊騰等[21]采用此法制備m PEG-PLGA納米粒，通過實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步證實(shí)，mPEG比例的增加會(huì)導(dǎo)致納米粒的平均粒徑減小和Zeta電位的絕對(duì)值逐漸減小。謝鑫鑫等[22]以呋喃二烯為模型藥，以不同分子量的mPEG和不同含量的mPEG-PLGA為載體制備納米粒；采用此法所得納米粒分布均勻，外觀規(guī)整，通過調(diào)節(jié)PLGA與mPEG的比例，可對(duì)粒徑和Zeta電位產(chǎn)生影響。

此法操作簡(jiǎn)單，儀器設(shè)備要求較低，一般情況下實(shí)驗(yàn)室具備其所需條件。制備所得樣品粒徑均一，方法重現(xiàn)性好，適用于脂溶性藥物。與溶劑揮發(fā)法比較，此法制得樣品的粒徑較大、突釋較嚴(yán)重，包封率、專屬性、精密度、回收率等均較差，不利于工業(yè)化大生產(chǎn)。

4 鹽析法

鹽析法通過向溶解了聚合物的丙酮溶液中加入某種電解質(zhì)（如硫酸鈉飽和溶液）與一些非電解質(zhì)（如乙醇、異丙醇）的飽和聚乙烯醇水溶液形成O/W型乳液后，再向乳液中加入足量的水，在丙酮逐漸擴(kuò)散到水相的過程中會(huì)誘導(dǎo)聚合物的沉淀而制得納米粒[23-24]。此法適用于熱敏性藥物。采用此法制得的納米粒雖有較高的包封率，但鹽析法中使用的鹽溶液往往與生物活性分子不相容、使用有毒有機(jī)溶劑、僅適用于親脂性藥物等缺點(diǎn)[25]。因此，此法在實(shí)際應(yīng)用中也受到一定程度的限制。

除了上述這些方法，還有透析法、靜電作用法、化學(xué)結(jié)合法、相轉(zhuǎn)化法等制備方法在文獻(xiàn)[26-28]中有所提及，但報(bào)道不多、應(yīng)用較少，故本文不再一一闡述。

5 結(jié)語(yǔ)

隨著載藥納米粒制備方法的不斷發(fā)展優(yōu)化，已經(jīng)解決了一些操作、耗能及環(huán)境污染上的難題，例如沉淀法可避免有毒有機(jī)溶劑的使用、減少污染、操作簡(jiǎn)便、可放大至工業(yè)化生產(chǎn)。但是大多數(shù)方法在應(yīng)用上仍有一些問題，這些問題主要集中在兩個(gè)方面。一方面，PLGA易溶解非極性溶劑，在PEG-PLGA嵌段共聚物載藥納米粒制備時(shí)，常使用毒性較大的含氯有機(jī)溶劑。其解決辦法一是尋找毒性較小的有機(jī)溶劑（如丙酮、乙酸乙酯）來(lái)代替；二是通過對(duì)PLGA結(jié)構(gòu)修飾基團(tuán)或合成方法的改進(jìn)使其可溶于毒性較小的有機(jī)溶劑。另一方面，自乳化溶劑擴(kuò)散法、乳化溶劑揮發(fā)法僅適合于實(shí)驗(yàn)室，亟待解決工業(yè)化大生產(chǎn)的難題。其解決思路一是研發(fā)新型輔料，或是改進(jìn)制備工藝（如凍干）來(lái)改善納米粒的穩(wěn)定性；二是研發(fā)新型生產(chǎn)設(shè)備，以滿足工業(yè)化大生產(chǎn)的要求。

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（編輯：余慶華）

R944

A

1001-0408（2017）16-2274-04

2016-08-31

2017-04-07）

＊碩士研究生。研究方向：中藥新藥研究與開發(fā)、緩控釋制劑、外用制劑。電話：0451-87266907。E-mail：1468511065@qq.com

#通信作者：教授。研究方向：中藥新藥研究與開發(fā)、緩控釋制劑、外用制劑。電話：0451-87266906。E-mail：290471982@qq.com

DOI10.6039/j.issn.1001-0408.2017.16.31