王超綜述，趙海濱審校

自分泌/旁分泌效應(yīng)在缺血再灌注損傷心肌中活化單磷酸腺苷活化蛋白激酶的研究進展

王超綜述，趙海濱審校

單磷酸腺苷活化蛋白激酶(AMPK)是介導(dǎo)能量代謝的主要蛋白激酶，當(dāng)心肌發(fā)生缺血再灌注損傷時，細胞內(nèi)單磷酸腺苷/三磷酸腺苷(AMP/ATP)比例的變化可活化AMPK進而發(fā)揮心肌保護作用。此外，心臟的自分泌/旁分泌因子也與AMPK的活化密切相關(guān)。本文闡述了缺血再灌注發(fā)生時，心肌通過自分泌/旁分泌效應(yīng)活化AMPK的相關(guān)蛋白激酶及其部分作用機制。

綜述；AMP-活化蛋白激酶；缺血再灌注

單磷酸腺苷活化蛋白激酶（AMPK）是一種絲蘇氨酸激酶，是細胞應(yīng)激反應(yīng)中感知能量變化的感受器，參與維持細胞內(nèi)的能量穩(wěn)態(tài)[1]。AMPK是由α催化亞基，β、γ調(diào)節(jié)亞基組成的異源三聚體。每個亞基均含有2～3個亞型，分別由不同的基因編碼[2]。α亞基含有重要的磷酸化位點第172位的蘇氨酸（Thr172）。缺血缺氧發(fā)生時，細胞內(nèi)三磷酸腺苷（ATP）的濃度降低，二磷酸腺苷（ADP）和單磷酸腺苷（AMP）的濃度升高，AMP/ATP和ADP/ATP的比例升高，AMP與γ3結(jié)合可變構(gòu)磷酸化α亞基中Thr172位點，最終活化AMPK[3]。另有研究發(fā)現(xiàn)，缺血缺氧發(fā)生時心肌的自分泌/旁分泌效應(yīng)與AMPK的活化密切相關(guān)，其活化過程可能與催化Thr172活化的AMPK上游蛋白激酶相關(guān)[4]?；罨腁MPK可保護心肌免受損傷，維持心臟正常功能。本文以缺血再灌注發(fā)生時，活化AMPK的上游蛋白激酶及心肌自分泌/旁分泌效應(yīng)活化AMPK的相關(guān)蛋白進行綜述。

1 AMPK活化的上游蛋白激酶

研究顯示，肝臟激酶B1（LKB1），鈣調(diào)節(jié)蛋白依賴型激酶激酶2（CaMKK-2）和轉(zhuǎn)化生長因子β活化蛋白激酶1（TAK1）等上游蛋白激酶通過激活磷酸化Thr172位點而活化AMPK。

LKB1： 心臟中主要的上游激酶是LKB1，LKB1活化需要與它的輔助蛋白Ste20-related adaptor（STRAD）和Mouse protein 25（MO25）相結(jié)合。有研究證實LKB1缺失的小鼠心臟AMPKα2活化作用降低，缺血狀態(tài)時其活化程度也不增加，并伴有含有α2亞基的磷酸化AMPK復(fù)合物消失。同時，相比于LKB1正常表達的小鼠，LKB1缺失的小鼠心臟AMPKα1的活化程度明顯降低。此外，缺血發(fā)生時LKB1缺失的心臟ADP/ATP和AMP/ATP比例升高幅度大于LKB1正常表達的心臟。超聲心動圖提示LKB1缺失的心臟表現(xiàn)出功能異常，重量減少和心房擴大。因此，LKB1在活化AMPK中發(fā)揮關(guān)鍵作用。此外，LKB1缺失可通過調(diào)控CaMKK-2/ AMPK通路的活化引起細胞周期停滯[5,6]。

CaMKK-2 ：CaMKK-2在心肌細胞中的表達量相對較低，近期有研究發(fā)現(xiàn)它在AMPK的活化中發(fā)揮關(guān)鍵作用，CaMKK-2調(diào)控的AMPK Thr172位點的磷酸化是Dopachrome tautomerase（DDT）結(jié)合至CD74后活化AMPK的關(guān)鍵因子[7]。DDT是CD74的第二個配體，它和遷移抑制因子(MIF)有相同的局部序列和結(jié)構(gòu)同源性，能夠通過與CD74結(jié)合活化AMPK[8]。

TAK1：有研究從遺傳學(xué)和生物學(xué)角度證明了TAK1在體內(nèi)外均可活化snf1蛋白激酶，即哺乳動物AMPKα亞基的酵母同族體。另有研究顯示，細胞中缺失TAK1可干擾AMPK活化、損傷內(nèi)源性AMPK基質(zhì)乙酰輔酶A的磷酸化、并干預(yù)AMPK上游激酶LKB1的活化，阻斷Thr172位點磷酸化[9]。

2 缺血發(fā)生時心肌自分泌/旁分泌因子對AMPK的活化作用

作為細胞內(nèi)的能量傳感器，AMPK可被細胞內(nèi)腺嘌呤核苷酸的濃度改變所活化，同時也可應(yīng)答細胞外包括激素、細胞因子、脂肪因子和內(nèi)分泌/旁分泌因子的各種信號。研究證實，在心臟內(nèi)環(huán)境發(fā)生改變時，心臟的心肌細胞、纖維細胞、血管細胞以及祖細胞會分泌多種蛋白，雖然有些導(dǎo)致心肌細胞凋亡、心肌纖維化并誘發(fā)炎癥反應(yīng)，但是這些蛋白對維持心臟正常功能、抑制心室重構(gòu)發(fā)揮著關(guān)鍵作用[4,10-12]。這些由心臟分泌的具有保護作用的蛋白統(tǒng)稱為心臟激酶（cardiokines）[13]。其中最典型的有卵泡抑素樣蛋白1（Fstl1）、MIF、尿皮素2（Ucn2）、C1q/腫瘤壞死因子蛋白家族（C1q/TNF）、轉(zhuǎn)化生長因子β活化蛋白連接蛋白（TAB1）、Sestrin2和成纖維生長因子21（FGF21）。

Fstl1： Fstl1是卵泡抑素家族的一種分泌型糖蛋白，該家族蛋白可與轉(zhuǎn)化生長因子β（TGF-β）相互作用。但是由于Fstl1與卵泡抑素和Fstl3的同源性較低，故而它對TGF-β的調(diào)節(jié)作用較弱。研究證實，心力衰竭或心肌缺血發(fā)生時，血清Fstl1水平上升[14]。此外，F(xiàn)stl1可抑制因心臟負荷過重引起的心室重構(gòu)，而這一作用與Fstl1促進心肌細胞中的AMPK通路活化有關(guān)[15]。重組人Fstl1蛋白在嚙齒動物和豬的缺血再灌注損傷模型中亦可通過活化AMPK以抑制細胞凋亡并抑制心臟炎癥反應(yīng)發(fā)揮心臟保護作用[15]。

MIF與DDT：MIF是一種調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)和免疫應(yīng)答的巨噬細胞因子。MIF表達在心肌細胞中且受HIF-1α調(diào)控，心臟發(fā)生缺血再灌注損傷時表達增高。MIF通過兩種途徑發(fā)揮心臟保護作用：首先，MIF通過自分泌/旁分泌效應(yīng)激活細胞表面受體CD74，活化AMPK，促進心臟對葡萄糖的攝取。MIF缺乏導(dǎo)致心臟AMPK表達減弱以及葡萄糖攝取減少，最終導(dǎo)致缺血再灌注損傷后的心肌損傷。研究顯示老齡化的心臟發(fā)生缺血時AMPK活性降低，MIF表達降低，而加入外源性MIF可增強缺血誘導(dǎo)的AMPK活化并改善心臟功能。其次，MIF可抑制缺血再灌注時Jun氨基末端激酶（JNK）的活化，而JNK可導(dǎo)致缺血再灌注損傷。MIF缺乏可導(dǎo)致心臟功能障礙，細胞凋亡和JNK在缺血再灌注時的活化增強。以上研究提示在心肌梗死的治療時可著重于增強MIF-AMPK軸的作用[7]。

然而由于反應(yīng)時間窗相對較狹窄，盡管研究證實了MIF-AMPK軸在缺血再灌注時的心肌保護作用，其藥理作用效果受到了極大的限制[16]。此外，MIF可活化趨化因子受體CXCR4導(dǎo)致心肌收縮力減弱，又可增加嚴重缺血損傷后的炎癥反應(yīng)[17]。因此，高度選擇性的CD74可能會有更大的治療潛力。研究顯示，相比于MIF，CD74缺失將導(dǎo)致更為嚴重的心臟缺血再灌注損傷[7]。另有研究發(fā)現(xiàn)，除了MIF，CD74還有第二個配體DDT，它和MIF有相同的局部序列和結(jié)構(gòu)同源性[18]。DDT在哺乳動物體內(nèi)缺乏一個酶作用物，可被認為是一種功能殘缺的酶。DDT在心肌細胞中高表達，在心肌缺血發(fā)生時由心臟分泌[7]。DDT通過結(jié)合至MIF的受體CD74以觸發(fā)CaMKK-2調(diào)控的AMPK Thr172位點的磷酸化，進而活化AMPK[7]。作為CD74興奮劑，DDT相對于MIF顯示出更高的選擇性，且沒有MIF治療時出現(xiàn)的影響心肌收縮力等副作用[7]。研究顯示DDT可減輕小鼠離體心臟和在體完整心臟在缺血再灌注損傷后的收縮功能異常。

Ucn2：Ucn2是促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素（CRF）家族的一種肽類物質(zhì)，Ucn2可通過與心肌細胞上CRF2受體緊密結(jié)合以發(fā)揮缺血再灌注時對心肌保護作用。研究證實，內(nèi)源性Ucn2可通過自分泌/旁分泌效應(yīng)活化AMPK，繼而磷酸化下游的乙酰輔酶A羧化酶（acetyl-CoA carboxylase），增加心肌細胞對葡萄糖的攝取，最終減少小鼠心肌缺血再灌注后的心肌損傷和心功能異常。該過程可被蛋白激酶Cε（PKCε）遷移抑制肽（epsilonV1-2）阻斷。外源性的Ucn2也表現(xiàn)出了對離體心肌細胞AMPK通路的活化作用。因此，Ucn2對心肌的保護作用受細胞表面受體CRFR2的調(diào)節(jié)，并于PKCε遷移密切相關(guān)?？傊?，Ucn2-CRFR2-PKCε-AMPK通路可減輕心肌缺血再灌注損傷，但其中聯(lián)系PKCε和AMPK活化的機制尚不明確[19]。

C1q/TNF： C1q/腫瘤壞死因子相關(guān)蛋白家族（CTRPs）與脂聯(lián)素（APN）均屬C1q/TNF，該家族成員C-末端都具有與補體C1q高度相似的球形結(jié)構(gòu)域且在C1q/TNF蛋白家族中高度保守，該區(qū)域是與其他蛋白或受體發(fā)生反應(yīng)的位點[20]。

心臟的AMPK可被來自tat組織釋放入循環(huán)血漿中的脂肪因子活化。APN是脂肪因子原型，由脂肪細胞合成并分泌。APN基因敲除的小鼠表現(xiàn)出缺血時AMPK活化障礙，并增加了對缺血性損傷的易感性。相反，腺病毒轉(zhuǎn)染調(diào)控APN表達的小鼠AMPK活性增加，且能保護小鼠心肌不受缺血性再灌注損傷。離體細胞的研究證實APN的抗凋亡效應(yīng)部分受AMPK調(diào)控。另有研究證實APN可通過抑制炎癥反應(yīng)，細胞凋亡及氧化應(yīng)激反應(yīng)保護缺血再灌注豬模型的心肌[21]。

目前APN在缺血再灌注發(fā)生時保護心肌組織的作用機制尚未完全明確，多數(shù)研究認為脂聯(lián)素可能與其特異性受體AdipoR1和AdipoR2結(jié)合后發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)。另有研究證實由Cdh13編碼的T-鈣粘蛋白（T-cad）是APN的新受體。T-cad缺失跨膜區(qū)而由糖基磷脂酰肌醇附著于細胞膜上，并在心臟中高表達[22]。T-cad通過與APN結(jié)合而發(fā)揮缺血時的心肌保護作用。研究顯示T-cad缺失的APN不能與心肌組織結(jié)合，且T-cad缺失與APN缺失一樣可加重心力衰竭后的心室重構(gòu)，并可加大梗死面積。T-cad在APN依賴的AMPK磷酸化中起關(guān)鍵作用。重組病毒轉(zhuǎn)染的APN可減少APN缺失小鼠的心肌重構(gòu)并縮小梗死面積，并能重新磷酸化AMPK。但是當(dāng)轉(zhuǎn)染的APN缺乏T-cad時該效應(yīng)減弱。以上研究證明T-cad可通過與APN結(jié)合來激活A(yù)PN的心肌保護作用[23]。

CTRP9是一種新型脂肪細胞因子，屬于CTRP成員之一，CTRP9在進化過程中高度保守，且與APN同源性最高，其C-末端球形結(jié)構(gòu)域的氨基酸序列具有51%的一致性。CTRP9基因敲除小鼠缺血再灌注發(fā)生后心肌梗死面積增大，炎性因子表達增加。采用CTRP9因子處理心肌細胞可抑制脂多糖誘導(dǎo)的炎性因子表達，但是當(dāng)阻斷AMPK通路或脂聯(lián)素受體1（AdipoR1）時該抑制作用消失。CTRP9因子系統(tǒng)性給藥可抑制野生型小鼠脂多糖誘導(dǎo)的心功能不全，但是在AMPK通路顯性失活或脂聯(lián)素受體1基因敲除的小鼠中該效應(yīng)消失。以上研究證明CTRP9可通過脂聯(lián)素受體1/AMPK通路抑制急性心肌損傷后的炎癥反應(yīng)來保護缺血再灌注損傷時的心肌[24]。另有研究證實CTRP9可通過減少二硫鍵氧化還原酶類似蛋白（DsbA-L）來抑制內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激在糖尿病心臟中發(fā)生缺血再灌注損傷時的產(chǎn)生心肌保護作用。研究證實了活化的AMPK可通過抑制內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激減少細胞凋亡，從而保護缺血的心肌。但是CTRP9與AMPK在減少內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激方面關(guān)系如何尚未可知[25]。

網(wǎng)膜素：網(wǎng)膜素是由脂肪組織分泌的一種新的脂肪因子，特異性表達與網(wǎng)膜脂肪組織，包括網(wǎng)膜素1和網(wǎng)膜素2，血液循環(huán)中主要為網(wǎng)膜素1。研究顯示，將人網(wǎng)膜素系統(tǒng)性應(yīng)用于小鼠可減少缺血再灌注后的心肌梗死面積和細胞凋亡，同時伴有AMPK的活化增強，而阻斷AMPK則網(wǎng)膜素對心肌的保護作用消失。體外培養(yǎng)的細胞中，網(wǎng)膜素可抑制缺氧/再氧化導(dǎo)致的細胞凋亡，這一過程亦可被失活的AMPK阻斷。以上研究證明網(wǎng)膜素可通過AMPK通路在發(fā)生缺血再灌注損傷時保護心肌組織[26]。

TAB1：絲裂原激活蛋白激酶（MAPK）信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑是真核生物中普遍存在的重要信號機制之一， TAB1 所介導(dǎo)的p38α自我磷酸化是MAPK通路活化的重要信號。研究顯示，TAB1可誘導(dǎo)p38MAPK自磷酸化，而缺血可促進p38MAPK向TAB1募集以促進缺血心肌細胞對葡萄糖的攝取。此外，TAB1可與AMPK的α2催化亞基相結(jié)合，p38MAPK向TAB1/AMPK化合物募集需要AMPK的活化，該過程在AMPK缺失的轉(zhuǎn)基因小鼠中被抑制。因此，TAB1通過與AMPK相互作用誘導(dǎo)缺血心肌中的p38MAPK自磷酸化，以促進p38MAPK活化，并最終促進缺血心肌對葡萄糖的攝取而發(fā)揮心肌保護作用[27]。

Sestrin2： Sestrin是一類相對保守的應(yīng)激誘導(dǎo)型蛋白，Sestrin2是Sestrin家族PA26相關(guān)蛋白成員，它能被轉(zhuǎn)錄因子p53活化[28]，與細胞生長和存活相關(guān)。Sestrin2蛋白在成熟心肌細胞中表達并在缺血發(fā)生時表達增多。相比于野生型小鼠，Sestrin2敲除的小鼠在缺血時表現(xiàn)出梗死面積的顯著增大。Langendorff灌注心臟模型也證實了相比于野生型大鼠心臟，在Sestrin2基因敲除的心臟表現(xiàn)出明顯的缺血后收縮功能障礙。此外，Sestrin2基因敲除的心臟導(dǎo)致AMPK活化障礙，免疫沉淀反應(yīng)證明了Sestrin2與AMPK的相關(guān)性，且與AMPK通路的上游信號LKB1關(guān)系密切。因此，Sestrin2作為LKB1-AMPK的連接蛋白，在活化AMPK通路進而保護缺血心肌方面發(fā)揮重要作用[29]。

FGF21：FGF家族在調(diào)節(jié)細胞生長、細胞凋亡等方面發(fā)揮重要作用，F(xiàn)GF21可在糖尿病和肥胖人群中高表達，是一個關(guān)鍵的調(diào)節(jié)因子。此外，F(xiàn)GF21在冠心病合并高脂血癥人群中水平升高。近期研究發(fā)現(xiàn)FGF21、FGF21受體可表達在鼠科動物和人類心肌細胞中，心臟FGF21在缺氧環(huán)境下通過自分泌/旁分泌作用于心臟組織，在心肌缺血時表達量增加。成年大鼠心臟實驗證實了FGF21對活化AMPK通路的活化作用。在Langendorff灌注心臟模型中，F(xiàn)GF21可顯著增強心肌缺血后心臟保護作用并促進心功能恢復(fù)，而阻斷AMPK通路可抑制FGF21誘導(dǎo)的心肌保護作用[30]。

總之，活化后的AMPK在心肌發(fā)生缺血再灌注損傷時可通過多種途徑發(fā)揮心肌保護作用。一方面AMPK通過增加心肌對葡萄糖及脂肪酸的的攝取，促進糖酵解等途徑維持心肌內(nèi)的ATP供應(yīng)以保護心肌。另一方面AMPK可通過調(diào)節(jié)細胞的功能變化來保護心肌細胞。當(dāng)心肌缺血發(fā)生時，AMPK可誘導(dǎo)細胞自噬移除已經(jīng)受損的細胞器，例如通過移除功能失調(diào)的線粒體可減少心臟內(nèi)的氧化應(yīng)激反應(yīng)[31]。AMPK也可減弱心肌缺血時發(fā)生的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激來抑制細胞凋亡。此外，AMPK能夠使線粒體孔（mPTP）的開放，缺血再灌注后期mPTP的開放可觸發(fā)細胞死亡[32-34]。

綜上所述，AMPK是介導(dǎo)能量代謝的主要蛋白激酶，AMPK的活化與心肌自分泌/旁分泌作用關(guān)系密切，然而其中多數(shù)蛋白激酶與AMPK的作用機制尚未完全清晰。鑒于AMPK對缺血再灌注發(fā)生時心肌保護的關(guān)鍵作用，AMPK及其相關(guān)自分泌/旁分泌機制的闡明將為缺血時心肌保護開辟新途徑。

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2016-12-07)

（編輯：常文靜）

國家自然科學(xué)基金（ 81373590）

100029 北京市，北京中醫(yī)藥大學(xué)（王超）；北京中醫(yī)藥大學(xué)第三附屬醫(yī)院（趙海濱）

王超 博士研究生 研究方向為中醫(yī)藥防治心腦血管疾病 Email：wangchaozhongyi@sina.cn 通訊作者：趙海濱 Email：haibin999@126.com

R54

A

1000-3614（2017）08-0826-04

10.3969/j.issn.1000-3614.2017.08.024