張淑雯 馮同保 張曉航 戚春建

(南京醫(yī)科大學(xué)附屬常州市第二人民醫(yī)院中心實(shí)驗(yàn)室腫瘤研究所,常州213000)

·專(zhuān)題綜述·

micro-RNA對(duì)樹(shù)突狀細(xì)胞生物學(xué)功能的影響①

張淑雯 馮同保 張曉航 戚春建

(南京醫(yī)科大學(xué)附屬常州市第二人民醫(yī)院中心實(shí)驗(yàn)室腫瘤研究所,常州213000)

微小RNA(microRNA,miRNA)是一種小型、非編碼RNA分子，通過(guò)作用于目的基因調(diào)控相應(yīng)功能蛋白的表達(dá)從而參與各種生理反應(yīng)。近年來(lái)眾多文獻(xiàn)報(bào)道了特異性miRNA在免疫學(xué)方面的作用，而樹(shù)突狀細(xì)胞(Dendritic cell，DC)作為重要的抗原提呈細(xì)胞(Antigen presenting cell，APC)，連接著固有免疫應(yīng)答和適應(yīng)性免疫應(yīng)答，在免疫系統(tǒng)中具有重要的作用。本文總結(jié)了近年來(lái)miRNA和DC的研究進(jìn)展，綜述了miRNA對(duì)樹(shù)突狀細(xì)胞生物學(xué)功能的影響，包括其成熟過(guò)程、細(xì)胞因子釋放、抗原提呈能力等，為抗腫瘤免疫治療提供新的方向。

microRNA(miRNA)是一種小型的，大約22個(gè)核苷酸長(zhǎng)度的非編碼RNA[1]，它可以直接與mRNA的3′-非編碼區(qū)相互作用抑制蛋白質(zhì)的合成和蛋白質(zhì)翻譯或者加速mRNA的降解，從而對(duì)多種生物過(guò)程進(jìn)行調(diào)節(jié)[2]。miRNA在RNA聚合酶Ⅱ的作用下首先轉(zhuǎn)錄成含有一個(gè)或者多個(gè)發(fā)夾結(jié)構(gòu)的初級(jí)-miRNA。初級(jí)-miRNA隨后在胞核中的核糖核酸酶和DGCR8的作用下加工成為含有大約60 nt莖環(huán)結(jié)構(gòu)的前體-miRNA，前體-miRNA隨后在轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白-5的作用下轉(zhuǎn)運(yùn)到細(xì)胞質(zhì)中，并在Dicer RNaseⅢ酶的作用下進(jìn)一步加工成長(zhǎng)19～24 nt的成熟雙鏈miRNA。最后，雙鏈miRNA被打開(kāi)，形成單鏈成熟miRNA，成熟miRNA形成沉默復(fù)合體，并有輸出蛋白8轉(zhuǎn)運(yùn)至目的基因mRNA，與其靶向特定的mRNA的3′-非編碼區(qū)域相互作用，從而抑制蛋白的翻譯[3]。單個(gè)miRNA能夠抑制多個(gè)mRNA。事實(shí)上，一個(gè)miRNA能夠作用于超過(guò)100個(gè)基因，同時(shí)，多個(gè)miRNA也能夠靶向同一個(gè)mRNA[4]。同理，單個(gè)的miRNA能夠調(diào)節(jié)多種蛋白的表達(dá)，而一種蛋白的表達(dá)也能由多種miRNA來(lái)調(diào)節(jié)。miRNA的這種協(xié)同效應(yīng)在調(diào)節(jié)生物過(guò)程中扮演著一個(gè)重要的角色[5]。

miRNA在調(diào)節(jié)T細(xì)胞和B細(xì)胞免疫應(yīng)答，免疫平衡和調(diào)節(jié)獲得性免疫應(yīng)答中所發(fā)揮的關(guān)鍵作用已經(jīng)被報(bào)道。另外，miRNA能夠通過(guò)誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，影響細(xì)胞穩(wěn)態(tài)，改變樹(shù)突狀細(xì)胞產(chǎn)生的細(xì)胞因子，從而“微調(diào)”免疫應(yīng)答[6-8]。在樹(shù)突狀細(xì)胞中，不同的細(xì)胞亞型之間miRNA的表達(dá)模式也是各有特色，即使是同種類(lèi)型的DCs，在細(xì)胞活化的不同階段，miRNA的表達(dá)也是有差異的[6]。

樹(shù)突狀細(xì)胞(DC)是重要的抗原提呈細(xì)胞，能夠促進(jìn)機(jī)體對(duì)于細(xì)菌、病毒等病原體的免疫應(yīng)答作用，以及維持機(jī)體的自我免疫耐受[1,9,10]。這些細(xì)胞通過(guò)將抗原提呈給T細(xì)胞，提供抗原特異性T細(xì)胞活化所必需的共刺激分子和細(xì)胞因子來(lái)連接先天性免疫系統(tǒng)和獲得性免疫系統(tǒng)[4,11]。

1 miRNA調(diào)節(jié)DC的成熟

人和鼠的DC在TLR活化(如dsRNA)，細(xì)胞因子(如IL-1b、TNF-α、IFN-γ )，脂類(lèi)物質(zhì)(如氧化低密度脂蛋白、低密度脂蛋白)作用下誘導(dǎo)成熟后，miR-155的表達(dá)顯著增加[12]，miR-155的表達(dá)對(duì)于人和鼠DC的成熟和功能發(fā)揮著截然不同的作用。miR155在人體外周血單核細(xì)胞來(lái)源DC(monocyte-derived DC， moDC)的成熟過(guò)程中起到了負(fù)面作用[13]，但是在鼠moDC成熟過(guò)程中miR-155起著積極作用[14]。而在骨髓間充質(zhì)細(xì)胞(Bone marrow mesenchymal stem cell,BMSC)和DC共培養(yǎng)體系中，Wu等[10]發(fā)現(xiàn)過(guò)量表達(dá)miR-23b能顯著抑制DC的成熟，其機(jī)制是過(guò)量表達(dá)的miR-23b抑制了p50/p56的表達(dá)，從而阻斷了NK-κB信號(hào)通路的激活。另有研究發(fā)現(xiàn)，骨肉瘤患者的DC高表達(dá)miR-133a，而低表達(dá)RBP-J。實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)通過(guò)下調(diào)由miR-133a介導(dǎo)的RBP-J，會(huì)抑制骨肉瘤患者的DC的成熟及其功能。因此，由miR-133a介導(dǎo)的RBP-J可能會(huì)促進(jìn)DC的成熟和活化，從而抑制腫瘤的惡化，成為一種新型抗癌手段[15]。

miRNA能調(diào)節(jié)DC的成熟，同時(shí)成熟的DC也能調(diào)節(jié)miRNA的表達(dá)。例如miR-142表達(dá)于不成熟骨髓源性DC(bone marrow-derived DC,BMDC)，而在抗原刺激DC成熟的同時(shí)，miR-142的表達(dá)顯著下降。有研究報(bào)道，下調(diào)的miR-142并不影響DC表面活化標(biāo)志物 CD40、CD80和CD86等的表達(dá)。然而,與正常DC相比，從miR-142不足的小鼠體內(nèi)分離出來(lái)的DC卻不能誘導(dǎo)CD4+T細(xì)胞產(chǎn)生免疫應(yīng)答。這是由于miR-142直接靶向作用于IL-6 mRNA，而IL-6的產(chǎn)生又是伴隨著抗原刺激[16]。

2 miRNA抑制DC的分化

miRNA不僅能調(diào)節(jié)DC的成熟，在DC的分化中也起著重要作用。Zhou等[17]在研究中發(fā)現(xiàn)DC能夠維持腸道穩(wěn)態(tài)，而協(xié)調(diào)腸道DC分化和功能的關(guān)鍵分子是miR-233，CD103+DC在miR-233缺乏時(shí)表現(xiàn)強(qiáng)烈的促炎作用。此外，miR-233不足時(shí)單核細(xì)胞更傾向于分化成moDC，產(chǎn)生更多的促炎細(xì)胞因子，因此miR-233不足會(huì)導(dǎo)致更嚴(yán)重的腸炎。

3 miRNA調(diào)控DC的細(xì)胞因子和表面標(biāo)志物

NOD2是一種與免疫防御和炎癥有關(guān)的胞內(nèi)傳感器。人體在應(yīng)對(duì)NOD2信號(hào)時(shí)，DC表達(dá)的miR-29顯著增加，并調(diào)節(jié)多種免疫介質(zhì)的表達(dá)。miR-29可以直接靶向作用于IL-12p40和間接作用于IL-23p19，通過(guò)減少ATF2從而下調(diào)IL-23的表達(dá)。相關(guān)實(shí)驗(yàn)證明，失去miR-29介導(dǎo)的免疫調(diào)節(jié)，DC細(xì)胞會(huì)產(chǎn)生過(guò)量的IL-23，從而加重炎癥性疾病的進(jìn)程[18]。系統(tǒng)性紅斑狼瘡是一種復(fù)雜的多器官損害的自身免疫性疾病，近年來(lái)有研究報(bào)道DC功能的改變參與了該疾病的發(fā)病機(jī)制。Wang等[2]研究發(fā)現(xiàn)，miR-142-3p能夠部分地調(diào)節(jié)系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者體內(nèi)moDC的促炎功能。過(guò)表達(dá)miR-142-3p的moDC能增加細(xì)胞因子和趨化因子的產(chǎn)生，吸引更多的CD4+T細(xì)胞，并抑制Tregs的比例。因此，miR-142-3p可能是系統(tǒng)性紅斑狼瘡發(fā)病機(jī)制的一個(gè)重要因素，成為一個(gè)新型的治療靶標(biāo)。而Yan等[19]在對(duì)系統(tǒng)性紅斑狼瘡NZB/W F1小鼠的研究中發(fā)現(xiàn)，上調(diào)有癥狀鼠的漿細(xì)胞樣DC(plasmacytoid DC，pDC)中miR-155含量能夠刺激TLR7，而在無(wú)癥狀鼠的PDC中轉(zhuǎn)染了miR-155類(lèi)似物，其表面分子CD40的表達(dá)大大增加，這也與有癥狀鼠的pDC高表達(dá)CD40一致。因此miR-155也能參與調(diào)節(jié)系統(tǒng)性紅斑狼瘡pDC功能性異常。過(guò)度活化的經(jīng)典DC(classical DC，cDC)能夠促進(jìn)系統(tǒng)性紅斑狼瘡的進(jìn)展，cDC表達(dá)的TREM-1是一個(gè)潛在的炎癥反應(yīng)促進(jìn)因素，能夠放大TLR4的功能而加強(qiáng)炎癥反應(yīng)。Gao等[20]實(shí)驗(yàn)證明，在系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者，TREM-1信號(hào)通路可能作為一個(gè)治療性靶標(biāo)，能阻止炎癥性DC的功能，而miR-150能夠抑制TREM-1的表達(dá)，在此過(guò)程中擔(dān)任著重要的調(diào)節(jié)器作用。Lin等[21]在其研究中發(fā)現(xiàn)miRNA能影響DC提呈抗原的能力和AIV感染宿主和復(fù)制的能力，miR-29c能夠上調(diào)DC表面標(biāo)志物MHC-Ⅱ、CD40的表達(dá)，促進(jìn)IL-6、TNF-α等細(xì)胞因子的分泌，靶向抑制 Tarbp1和Rfx7 ，從多個(gè)方面調(diào)節(jié)DC的功能。

4 miRNA調(diào)控DC的抗原提呈能力

除了調(diào)節(jié)細(xì)胞因子的產(chǎn)生和共刺激分子水平，miRNA能夠影響DC的抗原提呈能力。朗格漢斯細(xì)胞(Langerhans cell，LC)是來(lái)源于單核細(xì)胞的樹(shù)突狀細(xì)胞中的一種，并且高表達(dá)miR-146a。有研究報(bào)道，LC通過(guò)高表達(dá)miR-146a，阻斷TLR2依賴(lài)的 NF-κB信號(hào)，使機(jī)體對(duì)于細(xì)菌感染的敏感性降低[22]。 miR-150 缺陷的小鼠表皮LC對(duì)于可溶性抗原的交叉呈遞能力下降，然而該小鼠LC的抗原吞噬能力卻并不受影響，表明miR-150可能只影響抗原提呈能力。另外，敲除miR-223能夠增加LC的交叉提呈能力，然而，這兩種miRNA是如何相互作用的機(jī)制尚未闡明[23,24]。此外 miRNA在 FcR介導(dǎo)的細(xì)胞吞噬中起著至關(guān)重要的作用，并且與固有免疫有著很大的聯(lián)系。miR-24、miR-30b和miR-142-3p能夠靶向作用于Fc受體從而調(diào)節(jié)初始巨噬細(xì)胞和DC對(duì)于抗體依賴(lài)型抗原的攝取[25]?？乖岢始?xì)胞(APC)對(duì)抗原的攝取、加工、提呈是一系列緊密耦合的過(guò)程，并由此激活固有性免疫和特異性免疫應(yīng)答。而miRNA在這一系列信號(hào)通路中擔(dān)任著重要的調(diào)節(jié)作用。NaqviAR研究發(fā)現(xiàn)，過(guò)表達(dá)miR-24、miR-30b和miR-142-3p會(huì)弱化人初始巨噬細(xì)胞和DC對(duì)OVA抗原的攝取、加工能力。而轉(zhuǎn)染了miR-24、miR-30b和miR-142-3p的DC則在抗原呈遞方面出現(xiàn)缺陷，并誘導(dǎo)產(chǎn)生PD-L1抑制T細(xì)胞的活化與增殖，降低Th-1分化相關(guān)細(xì)胞因子的分泌[25,26]。

5 miRNA調(diào)控DC激發(fā)T細(xì)胞的能力

Gupta等[7]研究發(fā)現(xiàn)在 C57BL/6小鼠中，骨髓來(lái)源的樹(shù)突狀細(xì)胞 (Bone marrow-derived dendritic cell，BMDC)中miR-155和脾臟中抗原特異性CD4+T細(xì)胞中miR-182的表達(dá)顯著上升。通過(guò)相關(guān)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)miR-155對(duì)于衣原體感染BMDC的活化起到了促進(jìn)作用。miR-155過(guò)表達(dá)的BMDC和miR-182過(guò)表達(dá)的抗原特異性CD4+T細(xì)胞共培養(yǎng)后，以及 miR-155KOBMDC 和 miR-182抑制劑處理過(guò)的抗原特異性CD4+T細(xì)胞共培養(yǎng)后，分別與從衣原體感染后分離出的抗原特異性CD4+T細(xì)胞相比，發(fā)現(xiàn)IFN-γ的表達(dá)量有明顯的差異。Gupta等[17]還通過(guò)小鼠鼻飼疫苗和相關(guān)體內(nèi)實(shí)驗(yàn)證實(shí)，miR-155、miR-182與IFN-γ的產(chǎn)生及抗原特異性免疫有著緊密聯(lián)系。這也是關(guān)于miR-155 (在衣原體感染的DC)和miR-182 (在CD4+T細(xì)胞中)在抗原特異性免疫應(yīng)答中相互作用的首次研究報(bào)道。

6 腫瘤源性的miRNA對(duì)DC功能的影響

新的研究證據(jù)表明，一些特殊的miRNA能夠影響DC細(xì)胞的抗原交叉提呈作用，如腫瘤源性的miRNA(omco-miRs)，此類(lèi)miRNA能通過(guò)腫瘤細(xì)胞分泌的外泌體，傳遞并進(jìn)入DC，影響DC的功能[27]。miR-203被認(rèn)為是胰腺癌細(xì)胞外泌體的一種成分，在胰腺外泌體刺激的DC中，miR-203和TLR4呈反比關(guān)系。該miRNA通過(guò)靶向TLR4介導(dǎo)調(diào)節(jié)DC的功能，并減少相關(guān)細(xì)胞因子TNF-α、IL-12的產(chǎn)生。而TNF-α能強(qiáng)有力地促進(jìn)DC成熟，并加強(qiáng)DC的抗原交叉提呈能力，IL-12在成熟DC中顯著上調(diào)，并在啟動(dòng)CD8+T細(xì)胞時(shí)起著關(guān)鍵性作用[28]。腫瘤還能通過(guò)影響內(nèi)源性miRNA的表達(dá)來(lái)調(diào)節(jié)DC細(xì)胞的抗原提呈能力。Mycko等[29]的實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)活體小鼠中miRNA-301a的表達(dá)受肺癌細(xì)胞的影響，miRNA-301a過(guò)表達(dá)能抑制DC分泌IL-12，減少抗原特異性細(xì)胞毒性T細(xì)胞產(chǎn)生IFN-γ。因此肺癌細(xì)胞能誘導(dǎo)產(chǎn)生免疫抑制性miRNA-301a，抑制DC的抗腫瘤免疫效應(yīng)，促成免疫逃逸。miR-301a還能通過(guò)靶向作用于負(fù)調(diào)節(jié)器PIAS3，放大STAT3活性，而STAT3信號(hào)通路能指導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的免疫抑制級(jí)聯(lián)反應(yīng)，抑制DC成熟，顯著降低IL-12的產(chǎn)生[29,30]。

很明顯，miRNA通過(guò)對(duì)DC各方面的調(diào)節(jié)，積極參與機(jī)體的免疫應(yīng)答，在調(diào)節(jié)固有性免疫和獲得性免疫過(guò)程中都有重要的作用。miRNA家族龐大，而目前對(duì)這方面的研究還很少，很多機(jī)制未能明確闡述，相信通過(guò)對(duì)miRNA的研究，積極探索其與DC，與人體免疫系統(tǒng)之間的關(guān)系，可以找到一種新的治療手段。

[1] Slezak-prochazka I,Durmus S,Kroesen BJ,etal.MicroRNAs,macrocontrol:regulation of miRNA processing [J].RNA,2010,16(6):1087-1095.

[2] Wang Y,Liang J,Qin H,etal.Elevated expression of miR-142-3p is related to the pro-inflammatory function of monocyte-derived dendritic cells in SLE [J].Arthritis Res Therapy,2016,18(1):263.

[3] Tang R,Li L,Zhu D,etal.Mouse miRNA-709 directly regulates miRNA-15a/16-1 biogenesis at the posttranscriptional level in the nucleus:evidence for a microRNA hierarchy system [J].Cell Res,2012,22(3):504-515.

[4] Smyth LA,Boardman DA,Tung SL,etal.MicroRNAs affect dendritic cell function and phenotype [J].Immunology,2015,144(2):197-205.

[5] Xue Q,Yu C,Wang Y,etal.miR-9 and miR-124 synergistically affect regulation of dendritic branching via the AKT/GSK3beta pathway by targeting Rap2a [J].Scientific Reports,2016,6：26781.

[6] Zhan Y,Wu L.Functional regulation of monocyte-derived dendritic cells by microRNAs [J].Protein Cell,2012,3(7):497-507.

[7] Gupta R,Arkatkar T,Keck J,etal.Antigen specific immune response in Chlamydia muridarum genital infection is dependent on murine microRNAs-155 and-182 [J].Oncotarget,2016,7(40)：64726-64742

[8] Chen CZ,Schaffert S,Fragoso R,etal.Regulation of immune responses and tolerance:the microRNA perspective [J].Immunological Rev,2013,253(1):112-128.

[9] Anguille S,Smits EL,Lion E,etal.Clinical use of dendritic cells for cancer therapy [J].Lancet Oncol,2014,15(7):e257-e67.

[10] Wu J,Ji C,Jia Q,etal.Bone marrow mesenchymal stem cells inhibit dendritic cells differentiation and maturation by microRNA-23b [J].Bioscience Reports,2017,37(2):BSR20160436.

[11] Belz GT,Smith CM,Eichner D,etal.Cutting edge:conventional CD8+dendritic cells are generally involved in priming CTL immunity to viruses [J].J Immunol,2004,172(4):1996-2000.

[12] Dunand-sauthier I,Irla M,Carnesecchi S,etal.Repression of arginase-2 expression in dendritic cells by microRNA-155 is critical for promoting T cell proliferation [J].J Immunol,2014,193(4):1690-1700.

[13] Wang J,Iwanowycz S,Yu F,etal.microRNA-155 deficiency impairs dendritic cell function in breast cancer [J].Oncoimmunology,2016,5(11):e1232223.

[14] Martinez-nunez RT,Louafi F,Friedmann PS,etal.MicroRNA-155 modulates the pathogen binding ability of dendritic cells (DCs) by down-regulation of DC-specific intercellular adhesion molecule-3 grabbing non-integrin (DC-SIGN) [J].J Biol Chemistry,2009,284(24):16334-16342.

[15] Gao X,Han D,Fan W.Down-regulation of RBP-J mediated by microRNA-133a suppresses dendritic cells and functions as a potential tumor suppressor in osteosarcoma [J].Exp Cell Res,2016,349(2):264-272.

[16] Sun Y,Sun J,Tomomi T,etal.PU.1-dependent transcriptional regulation of miR-142 contributes to its hematopoietic cell-specific expression and modulation of IL-6 [J].J Immunol,2013,190(8):4005-4013.

[17] Zhou H,Xiao J,Wu N,etal.MicroRNA-223 regulates the differentiation and function of intestinal dendritic cells and macrophages by targeting C/EBPbeta [J].Cell Reports,2015,13(6):1149-1160.

[18] Brain O,Owens BM,Pichulik T,etal.The intracellular sensor NOD2 induces microRNA-29 expression in human dendritic cells to limit IL-23 release [J].Immunity,2013,39(3):521-536.

[19] Yan S,Yim LY,Tam RC,etal.MicroRNA-155 mediates augmented CD40 expression in bone marrow derived plasmacytoid dendritic cells in symptomatic lupus-prone NZB/W F1 mice [J].Int J Mol Sci,2016,17(8):1282.

[20] Gao S,Yuan L,Wang Y,etal.Enhanced expression of TREM-1 in splenic cDCs in lupus prone mice and it was modulated by miRNA-150 [J].Mol Immunol,2017,81：127-134.

[21] Lin J,Xia J,Chen YT,etal.H9N2 avian influenza virus enhances the immune responses of BMDCs by down-regulating miR29c [J].Vaccine,2017,35(5):729-737.

[22] Jurkin J,Schichl YM,Koeffel R,etal.miR-146a is differentially expressed by myeloid dendritic cell subsets and desensitizes cells to TLR2-dependent activation [J].J Immunol,2010,184(9):4955-4965.

[23] Mi QS,Xu YP,Wang H,etal.Deletion of microRNA miR-223 increases Langerhans cell cross-presentation [J].Int J Biochem Cell Biol,2013,45(2):395-400.

[24] MI QS,Xu YP,Qi RQ,etal.Lack of microRNA miR-150 reduces the capacity of epidermal Langerhans cell cross-presentation [J].Exp Dermatol,2012,21(11):876-877.

[25] Naqvi AR,Fordham JB,Ganesh B,etal.miR-24,miR-30b and miR-142-3p interfere with antigen processing and presentation by primary macrophages and dendritic cells [J].Scientific Reports,2016,6：32925.

[26] Daneshmandi S,Pourfathollah AA,Karimi MH,etal.PDL-1/PDL-2 blockade in mice dendritic cells by RNAi techniques to induce antitumor immunity [J].Immunotherapy,2015,7(11):1145.

[27] Kikete S,Chu X,Wang L,etal.Endogenous and tumour-derived microRNAs regulate cross-presentation in dendritic cells and consequently cytotoxic T cell function [J].Cytotechnology,2016,68(6):2223-2233.

[28] Zhou M,Chen J,Zhou L,etal.Pancreatic cancer derived exosomes regulate the expression of TLR4 in dendritic cells via miR-203 [J].Cell Immunol,2014,292(1-2):65-69.

[29] Mycko MP,Cichalewska M,Machlanska A,etal.MicroRNA-301a regulation of a T-helper 17 immune response controls autoimmune demyelination [J].Proc Natl Acad Sci U S A,2012,109(20):E1248-E1257.

[30] Wang T,Niu G,Kortylewski M,etal.Regulation of the innate and adaptive immune responses by Stat-3 signaling in tumor cells [J].Nat Med,2004,10(1):48-54.

[收稿2017-03-01 修回2017-04-17]

(編輯 倪 鵬)

10.3969/j.issn.1000-484X.2017.09.028

①本文為國(guó)家自然科學(xué)基金項(xiàng)目(81672799)和國(guó)家自然科學(xué)青年基金項(xiàng)目(31601156)。

張淑雯(1990年-)，女，在讀碩士，主要從事腫瘤免疫學(xué)基礎(chǔ)和臨床方面研究，E-mail：zsw20151858@163.com。

及指導(dǎo)教師：戚春建(1978年-)，男，博士，研究員，博士生導(dǎo)師，主要從事腫瘤免疫學(xué)方面的研究，E-mail：qichunjian@njmu.edu.cn。

R392.12

A

1000-484X(2017)09-1408-04