陳 征，徐亞運，葛金芳

(安徽醫(yī)科大學藥學院，安徽 合肥 230032)

快感缺失及測量方法的研究進展

陳 征，徐亞運，葛金芳

(安徽醫(yī)科大學藥學院，安徽 合肥 230032)

快感缺失是抑郁癥的核心癥狀之一?？旄腥笔в煞▏睦韺W家Ribot提出，近一個世紀關(guān)于其發(fā)生機制及其在抑郁癥診斷及抗抑郁藥物療效評價中的作用得到越來越多的重視，并且在動物實驗和人群研究中已經(jīng)建立了多種測量方法。該文就快感缺失的神經(jīng)生物學機制及其測量方法的研究進展做一綜述。

抑郁癥；快感缺失；神經(jīng)生物學機制；多巴胺；測量方法；診斷

快感缺失，即體驗快樂的能力缺失[1]。有研究估計，約37%被確診為抑郁癥的患者存在快感缺失的臨床癥狀。精神疾病的診斷和統(tǒng)計手冊第3版(DSM-Ⅲ)將情緒低落和快感缺失列為重癥抑郁障礙的兩大核心癥狀?？旄腥笔г谝钟舭Y的精神病理學中發(fā)揮著重要的作用，研究快感缺失的神經(jīng)生物學機制和測量方法有助于了解抑郁癥的病理機制，為抑郁癥的診斷提供更精準的工具，并且可為抗抑郁藥的研究和開發(fā)提供新的療效判定依據(jù)。

1 快感缺失的發(fā)展

快感缺失最早由Haslam[2]在1809年提出，認為其是神經(jīng)病理學的癥狀之一。直到1896年，Ribot[1]才將快感缺失定義為“無法體驗快樂”。然而在隨后很長一段時間，快感缺失并沒有得到重視，神經(jīng)病理學家更傾向于將心境低落作為抑郁癥的特征病征。直到1974年Klein在對內(nèi)源性抑郁癥的描述中重新提到快感缺失這一概念[3]，將其定義為“體驗或期待快樂的能力喪失”。隨后在1980年DSM-Ⅲ將快感缺失定義為“失去了對慣?；顒拥呐d趣和快樂”，并指出其可作為抑郁癥的核心癥狀之一[2]。

其后，對快感缺失的研究更加深入，越來越多的證據(jù)指出獎勵可由喜歡、欲望和學習3個部分構(gòu)成，并且Kringelbach等[4]提出這些構(gòu)成部分可能與快樂周期的食欲、滿足感及飽腹感有關(guān)。在此基礎(chǔ)上，R?mer Thomsen[5]于2015年重新定義快感缺失為“追求、體驗和學習快樂的能力受損，經(jīng)常但并不總是與潛意識有關(guān)”，并認為獎勵過程的任一部分發(fā)生損傷均可能產(chǎn)生快感缺失。在對快感缺失的研究過程中發(fā)現(xiàn)，除了快樂體驗減少外，尋求快樂體驗的動機和在過去經(jīng)驗上做出合理的決策在快感缺失中也同樣重要[6]。因此，可將快感缺失分為期待性快感缺失(失去對獎勵愉悅體驗的動機)、消費性快感缺失(失去對獎勵愉悅的體驗)和決策性快感缺失(在面對多個選擇時，個體選擇最優(yōu)化成本-效益的能力下降)，分別對應(yīng)獎勵系統(tǒng)的欲望、喜歡和學習成分[6-7]。

2 快感缺失的神經(jīng)生物學機制

快感缺失的發(fā)生與獎賞評價、決策、期望和動機的神經(jīng)環(huán)路密切聯(lián)系。典型的獎賞過程包括:① 感覺快樂刺激；② 計算獎賞價值和相關(guān)成本；③ 決定得到刺激物所需的努力；④ 決定得到刺激物；⑤ 期待并增加得到刺激物的動機。盡管特定的神經(jīng)腦區(qū)編碼獨立的獎賞過程，但這些腦區(qū)的神經(jīng)環(huán)路聯(lián)系是獎賞過程的神經(jīng)生物學基礎(chǔ)。對于獎賞的快樂感覺主要由伏隔核(nucleus accumbens, NAc)，腹側(cè)蒼白球(ventral pallidum, VP)，前額葉皮層(prefrontal cortex, PFC)的內(nèi)源性阿片物質(zhì)，γ-氨基丁酸(γ-aminobutyric acid, GABA)及內(nèi)源性大麻素系統(tǒng)介導(dǎo)。PFC和腹側(cè)紋狀體(ventral striatum, VS)接受感覺皮層的投射并計算獎賞的價值。PFC投射纖維將獎賞價值信息傳至NAc，NAc整合成本、效益并調(diào)動歷史信息決定不同可能的行為所需的努力。NAc再發(fā)出投射至腹內(nèi)側(cè)前額葉皮層(ventromedial prefrontal cortex, VmPFC)和背外側(cè)前額葉皮層(dorsolateral prefrontal cortex, DLPFC)，VmPFC和DLPFC整合信息后形成以獎賞價值、努力和歷史信息為基礎(chǔ)的決定。谷氨酸能神經(jīng)元傳出纖維釋放信號至NAc，NAc接受從腹側(cè)被蓋區(qū)(ventral tegmental area,VTA)和杏仁核(amygdala)發(fā)出的多巴胺和谷氨酸能纖維投射，并經(jīng)過信息整合執(zhí)行由PFC作出的目標導(dǎo)向行動。神經(jīng)回路系統(tǒng)的任何損傷都會引發(fā)不同類型的獎勵缺陷。

2.1 期待性快感缺失的神經(jīng)基礎(chǔ)——獎勵“欲望”反應(yīng) 目前普遍認為，從VTA投射至VS的多巴胺(dopamine, DA)能神經(jīng)元可能參與了期待性獎賞系統(tǒng)[8-9]。人類研究發(fā)現(xiàn)[2]，在健康人群和抑郁患者大腦中，VS體積減少或活性降低與快感缺失的發(fā)生密切相關(guān)。同理，動物研究發(fā)現(xiàn)選擇性地阻斷TH-IRES-Cre小鼠VTA中DA神經(jīng)元可誘發(fā)抑郁樣行為，包括快感缺失[10]。

研究表明[7,11]，DA的特定處理信號無法將“喜歡”反應(yīng)轉(zhuǎn)換成穩(wěn)定的快樂,但卻證明了DA在“欲望”過程中的主要作用。SD(Sprague-Dawley)大鼠NAc中DA水平的增加促使其更急切地跑向有糖水的方向，增加食物的消耗，增加動物努力獲得食物獎勵的意愿，而DA的減少或阻斷會產(chǎn)生相反效果。與此相一致，人類影像學研究表明[7]，左旋多巴可提高人們VS中的DA水平，也會增強人們獲得獎賞的欲望水平，而非增強獲得獎賞后愉悅體驗的水平。這些證據(jù)均可表明，DA神經(jīng)元主要介導(dǎo)獎勵過程中的“欲望”反應(yīng)，而非“喜歡”反應(yīng)。

2.2 消費性快感缺失的神經(jīng)生物學基礎(chǔ)——獎勵“喜歡”反應(yīng) 參與愉悅和享樂反應(yīng)的主要神經(jīng)區(qū)域是VS和眶額葉皮層(orbitofrontal cortex, OFC)，尤其是在NAc和VP中的μ阿片類受體可調(diào)節(jié)獎勵的愉悅感覺，這些受體的激活增加了對高度美味食物的情感反應(yīng)，如蔗糖[11]。以往的研究表明，在阿片獎賞效應(yīng)中，μ受體作為阿片作用的起始位點，發(fā)揮著重要的作用。人類行為學研究發(fā)現(xiàn)[12]，通過注射嗎啡提高阿片受體濃度可增加人們努力工作以獲得獎勵的意愿，而給予μ阿片拮抗劑納洛酮后，則由于降低阿片濃度而產(chǎn)生相反的結(jié)果。這證實了內(nèi)源性阿片類物質(zhì)在愉悅感中的作用。

除了阿片類，動物研究發(fā)現(xiàn)VP在主觀愉快體驗中扮演重要作用[13]。臨床上也發(fā)現(xiàn)有患者左右側(cè)蒼白球的損傷對食物和藥物的獎賞反應(yīng)降低[14]。因此，VP可能是消費性快感缺失的重要神經(jīng)生物學基礎(chǔ)。人類神經(jīng)影像學研究證明愉悅的主觀評價也可由OFC協(xié)調(diào)[2]，盡管并不清楚OFC是調(diào)節(jié)快樂還是編碼快樂。

除此之外，杏仁核也參與了獎勵的評估，位于基底側(cè)杏仁核(basal lateral amygdala, BLA)的內(nèi)源性阿片受體一定程度上可調(diào)節(jié)獎勵的刺激特性。注射納洛酮到BLA可在不影響蔗糖口味的情況下，降低LE(Long Evans)大鼠在食物匱乏時對糖水的偏愛程度[15]。然而杏仁核能否作為抑郁癥獎賞加工減弱的機制之一,仍需要神經(jīng)影像學的研究來檢驗。

2.3 決策性快感缺失的神經(jīng)生物學基礎(chǔ)——獎勵“學習”反應(yīng) 決策行為與前扣帶回皮層(anterior cingulate cortex, ACC)和PFC有關(guān)，ACC和PFC在成本-效益和決定其中發(fā)揮了重要的作用[16-17]。動物實驗表明[18]，ACC紊亂的大鼠在賭博任務(wù)(the rat gambling task, RGT)中,會傾向于做出錯誤的決定。臨床研究表明[19]重癥抑郁癥患者其前扣帶回皮層的神經(jīng)活動明顯減弱。

而獎勵價值和努力則由前VmPFC和DLPFC產(chǎn)生，負責在獎勵價值和努力的基礎(chǔ)上做出決定，以促進目標引導(dǎo)行為。人類研究發(fā)現(xiàn)[2]，對難治性抑郁患者的PFC區(qū)域進行深部腦刺激(deep brain stimulation, DBS)可減緩其抑郁癥狀。動物研究發(fā)現(xiàn)[17]，腦部前扣帶回膝部(perigenual anterior cingulate cortex, pgACC)和PFC區(qū)域病變的狨猴對應(yīng)激行為的反應(yīng)力下降，而正常組則無明顯變化。以上結(jié)果表明ACC和PFC的功能失?？赡苁菦Q策性快感缺失的神經(jīng)生物學基礎(chǔ)。

上述神經(jīng)回路并不能完全代表快感缺失調(diào)節(jié)的神經(jīng)生物學基礎(chǔ)，其他的神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)也參與多種獎勵過程的調(diào)節(jié)。比如，齒狀回神經(jīng)元的減少會降低小鼠對糖水的偏愛程度，逆轉(zhuǎn)選擇性5-羥色胺重攝取抑制劑氟西汀的抗抑郁效果[20]。因此，深入研究這些腦區(qū)間的相互聯(lián)系會為抑郁癥快感缺失行為發(fā)生的神經(jīng)機制提供更為詳實和合理的解釋。

3 快感缺失的測量方法

3.1 臨床前測量方法

3.1.1 糖水偏愛實驗(sucrose preference test, SPT) SPT是最早用于評價抑郁癥模型和抗抑郁藥物療效的行為學實驗方法之一。通過動物對糖水的偏噬程度，反映其對食物的欣快感，而當動物出現(xiàn)抑郁樣行為時，對中樞獎賞的反應(yīng)性下降，對糖水的攝取量降低。在該實驗中，動物在禁食禁水一段時間后，可自由選擇糖水或自來水，通過比較動物飲用糖水的數(shù)量和比例來判定其快感缺失的狀態(tài)。相對于正常組動物來說，抑郁癥模型組的動物對糖水的偏愛程度明顯降低。然而，人類研究發(fā)現(xiàn)[21]，與健康對照組比較，抑郁患者對糖水的偏愛勝過普通水。這表明SPT不能完全模擬人類快感缺失，且人類的快感缺失行為并不僅僅涉及享樂能力的下降。

3.1.2 條件性位置偏愛實驗(conditioned place preference,CPP) CPP是在獎賞效應(yīng)與特定刺激條件相結(jié)合的基礎(chǔ)上形成的條件反射。對處于特定環(huán)境中的動物反復(fù)給予某種獎賞刺激，如食物，動物可獲得性地產(chǎn)生獎賞效應(yīng)，即使在撤去該刺激后，動物仍會停留在曾經(jīng)給予過刺激的環(huán)境中，而抑郁模型的動物因?qū)Κ勝p的敏感性下降則無此行為。CPP可評估動物對獲取獎勵的動機是否強烈，但也有研究[22]提出該實驗僅能反映動物對獎賞記憶的強化學習行為。迄今為止，該實驗仍是評估成癮性藥物藥效及神經(jīng)機制的主要方法。

3.1.3 顱內(nèi)自我刺激(intracranial self-stimulation, ICSS) ICSS是一種檢測實驗動物是否具有欣快感的實驗方法。鑒于中樞獎賞系統(tǒng)可產(chǎn)生欣快感，刺激中樞獎賞部位可使動物獲得欣快感，改變行為。該實驗中，將與杠桿相連的電極植入動物的中樞獎賞部位，而電源開關(guān)安裝于杠桿中，動物通過壓動杠桿對大腦獎賞區(qū)域進行電刺激，從而產(chǎn)生某種愉悅體驗，繼而增加壓桿的次數(shù)。而當動物產(chǎn)生抑郁樣行為時，對獎賞的反應(yīng)力下降，壓動杠桿的次數(shù)減少，電閾值升高。ICSS作為區(qū)別刺激獎勵屬性(獎賞或懲罰)的度量方法，至今仍是用于評估藥物潛在依賴性的實驗方法[23]。

3.2 臨床測量方法

3.2.1 快感缺失測量的傳統(tǒng)量表 臨床研究中，測量人類快感缺失多采用主觀自我報告評價量表。傳統(tǒng)上測量快感缺失的傳統(tǒng)量表主要有SHAPS量表(Snaith Hamilton Pleasure Scale)、FCPS量表(Fawcett Clark Pleasure Capacity Scale)、CPAS量表(Revised Chapman Physical Anhedonia Scale)和CSAS量表(Chapman Social Anhedonia Scale)。這4種量表在臨床上都有測量快樂時間的能力，但在測量快感缺失的方面[24]卻各有差異。

SHAPS 量表[3]由14個條目組成，被試者需要在當前愉悅條件下對快樂反應(yīng)的同意程度做出評價。測量范圍涵蓋興趣，社交活動，感覺經(jīng)驗，飲食這4個方面，評估的是被試者最近一段時間的狀態(tài)。因素分析[24]結(jié)果顯示，SHAPS 量表因其條目簡單可避免文化偏向的影響，能充分反映快樂能力，所以在正常人群及臨床人群中的應(yīng)用更加廣泛。但SHAPS 量表僅限于測量消費性快感缺失，無法區(qū)分消費性快感缺失和期待性快感缺失。

FCPS量表[7]由36個條目構(gòu)成，被試者需要在假定的愉悅條件下想象自己的快樂反應(yīng)，并對快樂反應(yīng)做出適當?shù)脑u價。測量范圍包括社會活動、感覺體驗、掌握困難任務(wù)時的感覺等方面，評價的是被試者當前的狀態(tài)。FCPS量表雖與快樂能力相關(guān)，卻不能充分反映快樂能力。FCPS量表和SHAPS 量表一樣，只能測量消費性快感缺失，無法區(qū)分消費性快感缺失和期待性快感缺失。

CPAS量表[7]由61條目組成，CSAS量表[25]由40條目組成。被試者需要在某些愉悅刺激或當前正在進行的快樂活動下，對他們的感覺做出“是”與“否”的評價。測量范圍包括興趣愛好, 感覺體驗, 休閑活動, 社會交往和飲食等幾個快樂體驗的領(lǐng)域，反映的是快感缺失的特性而非快樂能力的特定方面。與FCPS量表和SHAPS量表不同的是，CPAS 量表和 CSAS量表可以區(qū)分消費性快感缺失和期待性快感缺失。但CPAS量表與快樂能力無明顯相關(guān)性，而與抑郁相關(guān)，這可能與CPAS 量表或CSAS量表中存在的文化偏向有關(guān)。

除此之外，這4種量表的效度也有所不同。SHAPS 量表和FCPS量表有良好的聚合效度和分歧效度，它們與抑郁的嚴重程度相關(guān)，與焦慮程度無關(guān)。而CPAS 量表和CSAS量表卻和精神障礙疾病密切相關(guān)，其原因可能與它們用于精神分裂癥的測量有關(guān)。

3.2.2 快感缺失測量的改進量表 隨著對快感缺失的深入研究，在將快感缺失分為期待性、消費性、決策性這3種成分的基礎(chǔ)上，需要制定出新的量表以區(qū)分不同成分快感缺失以及將獎勵功能的不同因素考慮進去。

3.2.2.1 TEPS量表(Temporal Experience of Pleasure Scale) TEPS量表由Gard 等[25]設(shè)計，是能區(qū)分期待性快感缺失和消費性快感缺失的量表，包括10條目的期待性快樂表和8條目的消費性快樂表，其分值越高，代表個人快感缺失的程度越高。TEPS量表可區(qū)分期待性和消費性快感缺失，這是TEPS量表最明顯的優(yōu)勢。但由于是近年才發(fā)展出來的，所以TEPS量表更廣泛地用于測量精神分裂患者的陰性和陽性癥狀，很少用于研究抑郁癥。

3.2.2.2 MAP-SR量表(Motivation and Pleasure Scale Self Report) MAP-SR量表[26]由15個問題組成，包括社會快樂，娛樂和工作快樂，對親密關(guān)系的感覺和動機，參與活動的動機和努力4個區(qū)域，且每個區(qū)域都涉及到問題的程度和頻率(“本周你所經(jīng)歷的最快樂的事是什么？”，“在與人相處時，你多長時間能感受到快樂？”)。分數(shù)越高，快感缺失的程度越低。而MAP-SR量表最明顯的特點在于它具有預(yù)測未來獎勵的能力，同時具有較高的內(nèi)部一致性和良好的聚合效度、分歧效度，但目前為止，只在精神分裂的測量中得到驗證。最近的研究[27-28]也發(fā)現(xiàn)MAP-SR量表在不同國家的測量結(jié)果都顯示其能測量精神分裂癥的陰性癥狀，這表明MAP-SR量表可以避免文化差異。

3.2.2.3 ACIPS量表(Anticipatory and Consummatory Interpersonal Pleasure Scale) ACIPS量表[29]由17條目構(gòu)成，包括7條目的期待性快樂表和10條目的消費性快樂表，旨在測量與社會關(guān)系有關(guān)的快感缺乏。量表所測的分數(shù)越低，代表社會性快感缺失的水平越高，該量表設(shè)計初衷是社會性快感缺失已經(jīng)成為精神分裂障礙患者的高危因素。雖然CSAS量表也可以測量社會性快感缺失，它卻不能區(qū)分期待性和消費性快感缺失，也不清楚因年齡差異其是否適用于青少年人群，但ACIPS量表卻可以克服這種缺陷[30]，因而更適用于臨床人群。

3.2.2.4 DARS量表(Dimensional Anhedonia Rating Scale) DARS量表[31]是由17條目組成的自我評價問卷量表，涵蓋興趣、社交活動、飲食、感覺經(jīng)驗四個領(lǐng)域，在每個區(qū)域里，受試者要求提供至少兩個他們覺得有趣的例子，隨后，受試者就提供的例子回答一系列關(guān)于欲望、動機、努力和消費性快樂的標準問題，用于評估快感缺失。研究證實[31]DARS量表和SHAPS 量表一樣有良好的聚合效度和分歧效度，但多元素回歸分析結(jié)果顯示DARS量表在預(yù)測獎賞功能與區(qū)分抑郁患者抑郁表型等方面比SHAPS量表更具有實用性。這些結(jié)果為DARS量表的信度和效度提供了依據(jù)。然而，其重測信度以及所測快感缺失的成分還需要進一步探索。

4 總結(jié)與展望

綜上所述，快感缺失并不僅指享樂能力的下降，也包括追求獎勵能力和決策能力的缺陷，調(diào)控這3種快感缺失的神經(jīng)環(huán)路既相互獨立又互相影響，使得快感缺失的神經(jīng)生物學機制更加復(fù)雜。動物實驗中的行為學檢測方法及人類研究的重點自我評價量表雖可評價快感缺失的不同成分，但其可信度和效度仍有待探索。此外，快感缺失也是精神分裂癥的陰性癥狀，并且帕金森綜合征等其他一些障礙性和功能失調(diào)性疾病患者也可表現(xiàn)出快感缺失癥狀。因此研究快感缺失在不同疾病中的癥狀表現(xiàn)及其在不同疾病中的診斷和測量方法，也是未來研究的重要內(nèi)容之一。

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Research progress on anhedonia and its measurement methods

CHEN Zheng, XU Ya-yun, GE Jin-fang

(SchoolofPharmacy,AnhuiMedicalUniversity,Hefei230032,China)

Anhedonia, or markedly diminished interest or pleas-ure, is a hallmark symptom of depression. As a psychopathologi-cal symptom, anhedonia was first noted in the early 19th century. The neurobiological mechanisms that underline anhedonia and its role in diagnosing depression disorder or evaluating antidepressant response have long been aroused attention for nearly a century. Consequently, there are many measuring methods established in both the animal study and human research, which would be reviewed in the present study.

depression; anhedonia; neurobiological mechanisms; dopamine; measurement methods; diagnosis

時間：2017-5-25 17:44 網(wǎng)絡(luò)出版地址：http://kns.cnki.net/kcms/detail/34.1086.R.20170525.1744.006.html

2017-01-13,

2017-02-07

國家自然科學基金資助項目(No 81401122)；教育部高等學校博士點基金資助項目(No 20133420120005)

陳 征(1994-)，女，碩士生，研究方向：藥學，E-mail:2498652728@qq.com； 葛金芳(1975-)，女，博士，副教授，研究方向：神經(jīng)藥理學，通訊作者，E-mail: aygif@mail.ustc.edu.cn

10.3969/j.issn.1001-1978.2017.06.003

A

1001-1978(2017)06-0749-05

R-05；R322.81；R395；R749.42