袁雪璐，祝祥云，李 玲

·新進展·

慢性胰腺炎與3c型糖尿病相關(guān)性的研究進展

袁雪璐，祝祥云，李 玲*

3c型糖尿病是一種與胰腺外分泌疾病相關(guān)的其他特殊類型糖尿病，慢性胰腺炎是其最常見的病因。同時，糖尿病也加重了慢性胰腺炎的病變程度。近年研究發(fā)現(xiàn)，3c型糖尿病由于胰島素、胰多肽的分泌和功能受損，表現(xiàn)出明顯的葡萄糖耐量降低和肝臟胰島素抵抗。研究兩者的相關(guān)性能更充分地了解繼發(fā)于慢性胰腺炎的3c型糖尿病的發(fā)病機制，對其診治具有重要意義。本文將對慢性胰腺炎與3c型糖尿病的相關(guān)性研究進展進行綜述，以期阻斷慢性胰腺炎進展，減少3c型糖尿病發(fā)生，提高患者生活質(zhì)量，預防胰腺癌等嚴重并發(fā)癥。

胰腺炎,慢性；糖尿病；相關(guān)性；綜述

袁雪璐，祝祥云，李玲.慢性胰腺炎與3c型糖尿病相關(guān)性的研究進展[J].中國全科醫(yī)學，2017，20(25)：3184-3186.[www.chinagp.net]

YUAN X L,ZHU X Y，LI L.Research progress of the correlation of chronic pancreatitis and type 3c diabetes mellitus[J].Chinese General Practice，2017，20(25)：3184-3186.

3c型糖尿病(type 3c diabetes mellitus,T3cDM)是指繼發(fā)于胰腺外分泌疾病的糖尿病(diabetes mellitus,DM)[1]。隨著發(fā)病率的上升，T3cDM已成為近年研究的熱點。研究發(fā)現(xiàn)，T3cDM的發(fā)生與胰腺癌、慢性胰腺炎(chronic pancreatitis,CP)、急性胰腺炎和胰腺囊性纖維化等有關(guān)[2]。其中CP是最常見的病因，占T3cDM病因的75.0%～78.5%[2-3]。但是CP與T3cDM的相關(guān)機制仍未完全明確。因此，繼發(fā)于CP的T3cDM(CP-DM)值得深入研究。本文將對CP與T3cDM的相關(guān)性研究進展進行綜述，以期阻斷CP進展，減少T3cDM發(fā)生，提高患者生活質(zhì)量，預防胰腺癌等遠期并發(fā)癥。

1 T3cDM的流行病學和發(fā)病機制

ABU-BAKARE等[4]和 BARMAN等[5]分別于1986年和2003年報道，T3cDM在印度及東南亞的患病率為15%～20%，而在北美的患病率僅為0.5%～1.2%。2012年EWALD等[6]發(fā)現(xiàn)，歐洲T3cDM的患病率為5%～10%?？梢?，T3cDM的患病具有明顯的地區(qū)性。但由于既往對T3cDM的認識不夠，加上影像學技術(shù)及胰腺外分泌功能篩查方法不夠成熟[2]，T3cDM易被誤診或漏診。EWALD等[3]對172例T3cDM患者進行回顧性研究發(fā)現(xiàn)，僅有51.2%的患者被正確診斷為T3cDM，多數(shù)被誤診為2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus,T2DM)。由此推測，T3cDM患病率遠不止于此。

CP、急性胰腺炎和胰腺癌等各種病變均會造成胰島的炎性化和纖維化，進而影響內(nèi)分泌功能。胰腺內(nèi)分泌即胰島主要由4類細胞組成，包括β細胞、α細胞、胰多肽(PP)細胞和δ細胞。β細胞占胰島細胞的絕大多數(shù)，通過分泌胰島素抑制肝糖分解，增加肝臟葡萄糖攝取和糖原合成[7]。T3cDM患者的β細胞數(shù)量銳減，胰島素分泌受損，表現(xiàn)出明顯的高血糖癥。PP細胞主要位于胰頭部，通過分泌PP負反饋調(diào)節(jié)血糖。PP抑制胃的興奮、刺激胃分泌、延緩胃排空[8]。同時，PP也能通過減少肝糖生成，減少胰島素抵抗。T3cDM患者的PP細胞受損，抑制胃腸蠕動的能力下降，肝臟對胰島素敏感性也下降，表現(xiàn)出明顯的肝臟胰島素抵抗。而α細胞通過分泌胰高血糖素介導肝糖分解和糖異生[7]。T3cDM患者的α細胞受損后，胰高血糖素分泌受限，患者低血糖的發(fā)生率較高，癥狀較重，恢復較難。而δ細胞在T3cDM中扮演的角色目前還不明確[7]。T3cDM患者的胰島細胞受損，導致體內(nèi)胰島素分泌受限、肝臟胰島素抵抗以及對低血糖的調(diào)控能力下降，易形成高血糖與低血糖交替發(fā)生的現(xiàn)象。同時，由于外分泌損傷伴隨的疼痛、嘔吐等不適，使得患者3餐難以正常進食。加上碳水化合物的吸收不良，使T3cDM的血糖控制不佳，被稱作“脆性DM”[2]。綜上可知，T3cDM 血糖調(diào)控較1型糖尿病(type 1 diabetes mellitus,T1DM)、T2DM難度加大，所以需要更加特殊的治療方案。

2 T3cDM和CP-DM的診斷

2003年歐洲D(zhuǎn)M協(xié)會(ESAD)和2011年美國DM協(xié)會(ADA)制定了DM診斷和分類標準，其中明確指出繼發(fā)于胰腺疾病的DM稱為胰源性DM或T3cDM[1，9]。EWALD等[6]在2013年首次提出了CP-DM的診斷標準：主要標準(必須符合)：(1)胰腺外分泌功能不全(糞彈性蛋白酶測定或直接胰腺外分泌功能試驗陽性)；(2)超聲內(nèi)鏡(EUS)﹑ 磁共振成像(MRI)﹑CT提示胰腺病理性改變；(3)排除T1DM。次要標準：(1)PP分泌不足；(2)腸促胰島素分泌受損；(3)胰島素抵抗；(4)β細胞功能受損；(5)血清脂溶性維生素A、D、E、K降低。CP-DM診斷標準的提出為CP與T3cDM的后續(xù)研究提供了大量信息。

3 T3cDM的治療

2012年P(guān)ancreas Fest會議提出，T3cDM需要個體化的治療方案[10]?？刂颇繕藶槭固腔t蛋白水平低于7%，這能將DM的大血管及微血管并發(fā)癥風險降到最低，還能有效減緩胰腺癌的發(fā)生發(fā)展[2]。各種降糖藥在T3cDM患者中的使用存在差異。二甲雙胍可作為治療T3cDM的一線藥物[2]，而胰島素是T3cDM治療的核心[7]。目前暫時不推薦其他口服降糖藥用于T3cDM治療[7]。胰島細胞移植本是T1DM的重要治療手段[11]，近年也用于T3cDM的治療[12]。隨著胰腺癌及胰腺炎等胰腺疾病手術(shù)治療需求增加，胰島細胞移植越來越多用于術(shù)后的輔助治療，以保留外分泌功能[13]。特別是β細胞移植，可明顯改善因β細胞缺失造成的血糖升高。BELLIN等[14]對27例接受胰腺全切除術(shù)的CP-DM患者移植胰島細胞后發(fā)現(xiàn)，其中半數(shù)患者的C肽可維持在正常范圍內(nèi)，表明這些患者的新生胰島細胞數(shù)量接近甚至超過正常水平。PP作為最新的治療方法受到越來越多的關(guān)注。BRUNICARDI等[15]對5例酒精性CP患者持續(xù)輸注PP 8 h后發(fā)現(xiàn)，患者口服葡萄糖耐量試驗(oral glucose tolerance test,OGTT)中的血糖水平明顯降低。這是因為持續(xù)的PP輸注可增加肝臟胰島素受體的表達[7]，增強胰島素敏感性，提高糖耐量水平[16]，減少胰島素用量。

4 CP與T3cDM的相關(guān)性

越來越多的研究證實CP患者T3cDM發(fā)生率增加。動物實驗顯示，患有CP的犬較未患CP的犬更容易并發(fā)內(nèi)分泌疾病，特別是DM[17]。王偉等[18]對354例腹痛性CP患者研究顯示，16.1%的患者于CP發(fā)病后出現(xiàn)T3cDM，且隨著CP病程延長，T3cDM的累積發(fā)生率逐年增加。MALKA等[19]進行的一項500人規(guī)模的前瞻性研究報道顯示，CP患者的T3cDM 10年累積發(fā)生率為50%，25年累積發(fā)生率為83%。其中，T3cDM的發(fā)生率每年增加3.5%，胰島素需求每年增加2.2%。

同時，DM也加重了CP的病變程度。DAVISON[17]報道患有DM的犬分泌更多炎性因子，而抗炎因子的生成并未改變[20]。ZINI等[21]對5只貓高糖灌注10 d后發(fā)現(xiàn)，胰腺組織中的白細胞明顯增多，說明持續(xù)高糖狀態(tài)在胰腺炎發(fā)病中起重要作用。SINGH等[22]通過隨機對照試驗發(fā)現(xiàn)，相對于不并發(fā)DM的患者，CP并發(fā)DM患者的抗氧化能力更低。以鐵離子(Fe2+)作為衡量血清抗氧化能力的指標，試驗對104例不并發(fā)和23例并發(fā)DM的CP患者進行血清Fe2+水平測量。結(jié)果顯示，后者的平均血清Fe2+水平為92.4 μmol，遠遠低于前者的128.6 μmol。這表明并發(fā)DM的CP患者抗氧化能力較低，DM增加了CP患者氧化應激風險。研究發(fā)現(xiàn)，DM加重了CP維生素E不足，降低了機體的抗氧化能力[22]。而氧化應激與CP的病理生理過程相關(guān)，推測DM加重了CP的病變程度。

5 CP影響T3cDM發(fā)病的可能機制

目前的研究認為，胰島細胞如β、α、PP細胞等大量被破壞是CP進展為T3cDM的主要原因[23]，其中又以β細胞被破壞為主[7]。MEIER等[24]通過觀測胰腺形態(tài)發(fā)現(xiàn)，CP患者的胰島β細胞約減少29%。β細胞受損后，胰島素分泌減少，當殘存的β細胞總數(shù)低于正常值40%時就出現(xiàn)糖代謝異常[24]。同時，CP患者的α細胞也會受到破壞。在胰腺病變初期，胰島素分泌減少，對腸高血糖素的抑制作用減弱，腸高血糖素水平會反應性上升。但隨著胰島不斷被破壞，日益減少的α細胞分泌的腸高血糖素持續(xù)降低，調(diào)節(jié)低血糖的能力嚴重受限[7]。一旦發(fā)生低血糖，由于體內(nèi)沒有足夠的腸高血糖素產(chǎn)生升糖作用，低血糖往往嚴重且難以糾正。此外，近期的研究一致認為，PP分泌受損是T3cDM的重要標志[24]。CP患者血中PP水平降低，提示PP分泌障礙[25]。早在葡萄糖穩(wěn)態(tài)被破壞前，CP患者PP細胞分泌功能紊亂就已經(jīng)出現(xiàn)[7]。研究證實，PP通過調(diào)控肝臟胰島素受體基因表達和效能來調(diào)節(jié)肝臟胰島素敏感性，在葡萄糖的代謝過程中發(fā)揮重要作用[16]。RABIEE等[16]發(fā)現(xiàn)PP既不是促分泌素，也不是細胞葡萄糖代謝的介導者，而是影響肝糖生成過程中遞質(zhì)的翻譯與轉(zhuǎn)錄。CP患者由于PP細胞受損，胰島素受體數(shù)量減少、表達降低，葡萄糖耐量明顯下降。PP受損同時還會導致肝臟胰島素抵抗。CP患者PP分泌減少，肝臟胰島素抵抗明顯，肝糖生成增加、利用及儲存減少，胰島素需求量相應增加[7]。同時，由于機械梗阻導致胰腺的有效灌注血量減少，胰島素敏感性降低[7]。另有實驗顯示，CP的δ細胞數(shù)量并未減少，其分泌的生長激素抑制素水平卻有升高[7]。CP-DM中δ細胞的病理生理機制仍不清楚。

6 總結(jié)與展望

綜上所述，CP和T3cDM兩者緊密相關(guān)。CP加速T3cDM的發(fā)病，而DM會加重CP的病變程度。迄今為止，兩者之間的聯(lián)系仍不明確，其相互作用機制也有待進一步研究。隨著CP和T3cDM的相關(guān)性受到越來越多的關(guān)注，深入探究CP及T3cDM的相互關(guān)系，可以明確CP加速T3cDM發(fā)病的作用靶點，以期為臨床防治CP-DM尋求新突破。

作者貢獻：李玲進行文章的構(gòu)思與設(shè)計、文章的可行性分析，負責文章的質(zhì)量控制及審校，對文章整體負責，監(jiān)督管理；袁雪璐進行文章的構(gòu)思與設(shè)計、文獻/資料收集與整理、撰寫論文、中英文修訂；祝祥云撰寫論文并進行論文的修訂。

本文無利益沖突。

[1]Expert Committee on the Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus.Report of the expert committee on the diagnosis and classification of diabetes mellitus[J].Diabetes Care,2003,26(Suppl 1):S5-20.

[2]CUI Y,ANDERSEN D K.Pancreatogenic diabetes:special considerations for management[J].Pancreatology,2011,11(3):279-294.DOI:10.1159/000329188.

[3]EWALD N,KAUFMANN C,RASPE A,et al.Prevalence of diabetes mellitus secondary to pancreatic diseases(type 3c)[J].Diabetes/Metabolism Research & Reviews,2012,28(4):338.DOI:10.1002/dmrr.2260.

[4]ABU-BAKARE A,GILL G V,TAYLOR R,et al.Tropical or malnutrition-related diabetes:a real syndrome?[J].Lancet,1986,1(8490):1135-1138.

[5]BARMAN K K,PREMALATHA G,MOHAN V.Tropical chronic pancreatitis[J].Postgraduate Medical Journal,2003,36(4):337.DOI:10.1136/pmj.79.937.606.

[6]EWALD N,HARDT P D.Diagnosis and treatment of diabetes mellitus in chronic pancreatitis [J].World Journal of Gastroenterology,2013,19(42):7276-7281.DOI:10.3748/wjg.v19.i42.7276.

[7]LIN Y K,JOHNSTON P C,ARCE K,et al.Chronic pancreatitis and diabetes mellitus [J].Current Treatment Options in Gastroenterology,2015,13(3):319-331.DOI:10.1007/s11938-015-0055-x.

[8]SLIWINSKA-MOSSON M,MILNEROWICZ H.Distribution of pancreatic polypeptide-secreting endocrine cells in nondiabetic and diabetic cases[J].Applied Immunohistochemistry & Molecular Morphology Aimm,2016.DOI:10.1097/PAI.0000000000000310.

[9]American Diabetes Association.Diagnosis and classification of diabetes mellitus [J].Diabetes Care,2011,34(Suppl 1):S62-69.DOI:10.2337/dc11-S062.

[10]RICKELS M R,BELLIN M,TOLEDO F G,et al.Detection,evaluation and treatment of diabetes mellitus in chronic pancreatitis:recommendations from PancreasFest 2012[J].Pancreatology,2013,13(4):336-342.DOI:10.1016/j.pan.2013.05.002.

[11]SUO G J,ZHAO Z X.Xenogeneic islet transplantation of Ad5F35-SOCS1 infected islets for therapy of diabetes.[J].Exp Clin Endocrinol Diabetes,2013,121(9):521-525.DOI:10.1055/s-0033-1353165.

[12]白亦燾,劉斌,蔡曉蓓,等.自體胰島細胞移植治療慢性胰腺炎的研究[J].昆明醫(yī)學院學報,2012,33(S1):S220-223. BAI Y T，LIU B，CAI X B，et al.The treatment of chenic pancreatitis with islet auto transplantation[J].Journal of Kunming Medical University,2012,33(S1):S220-223.

[13]THAKOR A S,SANGHA B S,HO S G,et al.Percutaneous autologous pancreatic islet cell transplantation for traumatic pancreatic injury [J].The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism,2015,100(4):1230-1233.DOI:10.1210/jc.2014-4165.

[14]BELLIN M D,BEILMAN G J,DUNN T B,et al.Islet autotransplantation to preserve beta cell mass in selected patients with chronic pancreatitis and diabetes mellitus undergoing total pancreatectomy[J].Pancreas,2013,42(2):317-321.DOI:10.1097/MPA.0b013e3182681182.

[15]BRUNICARDI F C,CHAIKEN R L,RYAN A S,et al.Pancreatic polypeptide administration improves abnormal glucose metabolism in patients with chronic pancreatitis [J].The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism,1996,81(10):3566-3572.

[16]RABIEE A,GALIATSATOS P,SALAS-CARRILLO R,et al.Pancreatic polypeptide administration enhances insulin sensitivity and reduces the insulin requirement of patients on insulin pump therapy[J].Journal of Diabetes Science and Technology,2011,5(6):1521-1528.DOI:10.1177/193229681100500629.

[17]DAVISON L J.Diabetes mellitus and pancreatitis——cause or effect? [J].The Journal of Small Animal Practice,2015,56(1):50-59.DOI:10.1111/jsap.12295.

[18]王偉,廖專,李兆申,等.慢性胰腺炎糖尿病的發(fā)生率及其風險因素分析[J].中華消化雜志,2009,29(6):365-369.DOI:10.3760/cma.j.issn.0254-1432.2009.06.002. WANG W，LIAO Z，LI Z S,et al.Risk factors for diabetes mellitus in patients with chronic pancreatitis[J].Chinese Journal of Digestion,2009,29(6):365-369.DOI:10.3760/cma.j.issn.0254-1432.2009.06.002.

[19]MALKA D,HAMMEL P,SAUVANET A,et al.Risk factors for diabetes mellitus in chronic pancreatitis [J].Gastroenterology,2000,119(5):1324-1332.

[20]DECLUE A E,NICKELL J,CHANG C H,et al.Upregulation of proinflammatory cytokine production in response to bacterial pathogen-associated molecular patterns in dogs with diabetes mellitus undergoing insulin therapy[J].Journal of Diabetes Science and Technology,2012,6(3):496-502.DOI:10.1177/193229681200600303.

[21]ZINI E,OSTO M,MORETTI S,et al.Hyperglycaemia but not hyperlipidaemia decreases serum amylase and increases neutrophils in the exocrine pancreas of cats [J].Research in Veterinary Science,2010,89(1):20-26.DOI:10.1016/j.rvsc.2010.01.006.

[22]SINGH N,BHARDWAJ P,PANDEY R M,et al.Oxidative stress and antioxidant capacity in patients with chronic pancreatitis with and without diabetes mellitus[J].Indian Journal of Gastroenterology,2012,31(5):226-231.DOI:10.1007/s12664-012-0236-7.

[23]王瑞星，吳萬春.繼發(fā)于慢性胰腺炎的3c型糖尿病的診斷與治療[J].國際消化病雜志,2015,53(1):39-41.DOI:10.3969/j.issn.1673-534X.2015.01.12. WANG R X,WU W C.Diagnosis and treatment of type 3c diabetes mellitus secondary to chronic pancreatitis[J].International Journal of Digestive Diseases,2015,53(1):39-41.DOI:10.3969/j.issn.1673-534X.2015.01.12.

[24]MEIER J J,GIESE A.Diabetes associated with pancreatic diseases[J].Current Opinion in Gastroenterology,2015,31(5):400-406.DOI:10.1097/MOG.0000000000000199.

[25]宋璐璐,楊文英.胰源性糖尿病的研究進展[J].中華糖尿病雜志,2013,5(4):238-241.DOI:10.3760/cma.j.issn.1674-5809.2013.04.012. SONG L L,YANG W Y.Advances in pancreatic diabetes research[J].Chinese Journal of Diabetes Mellitus,2013,5(4):238-241.DOI:10.3760/cma.j.issn.1674-5809.2013.04.012.

(本文編輯：崔沙沙)

ResearchProgressoftheCorrelationofChronicPancreatitisandType3cDiabetesMellitus

YUANXue-lu,ZHUXiang-yun，LILing*

DepartmentofEndocrinology,ZhongdaHospitalSoutheastUniversity,Nanjing210009,China

*Correspondingauthor:LILing,Associateprofessor,Chiefphysician,Doctoralsupervisor;E-mail：li-ling76@hotmail.com

Type 3c diabetes mellitus(T3cDM) is a special diabetes mellitus(DM) associated with the diseases of exocrine pancreas,and chronic pancreatitis(CP) is the most common pathogenesis of T3cDM.At the same time,DM has also exacerbated the CP.Recent studies have shown that T3cDM is related to glucose intolerance and hepatic insulin resistance because of the insulin deficiency and pancreatic polypeptide deficiency.Studies on the relationship between T3cDM and CP will reveal the pathogenesis of CP-associated DM roundly and be helpful to the diagnosis and treatment of these diseases.In this paper the correlation of chronic pancreatitis and type 3c diabetes mellitus is reviewed in order to block the progress of chronic pancreatitis,lower the incidence of type 3c diabetes mellitus,improve the quality of patient′s life and prevent the serious complications like pancreatic cancer.

Pancreatitis,chronic;Diabetes mellitus;Correlation;Review

國家自然科學基金資助項目(81270010、81570739)

R 576.2

A

10.3969/j.issn.1007-9572.2017.06.y19

2017-03-10；

2017-07-24)

210009江蘇省南京市，東南大學附屬中大醫(yī)院內(nèi)分泌科

*通信作者：李玲，副教授，主任醫(yī)師，博士生導師；

E-mail：li-ling76@hotmail.com