李其響，張 配，劉 浩

(蚌埠醫(yī)學(xué)院藥學(xué)院，安徽 蚌埠 233030)

腫瘤細(xì)胞能量代謝特點(diǎn)及其研究進(jìn)展

李其響，張 配，劉 浩

(蚌埠醫(yī)學(xué)院藥學(xué)院，安徽 蚌埠 233030)

腫瘤細(xì)胞能量代謝依賴(lài)于糖酵解和氧化磷酸化，腫瘤細(xì)胞由于其生長(zhǎng)迅速，常常出現(xiàn)葡萄糖等營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)攝取增多、糖酵解增加等現(xiàn)象。近年來(lái)，針對(duì)腫瘤細(xì)胞能量代謝的研究受到了廣泛的關(guān)注。該文總結(jié)了腫瘤細(xì)胞能量代謝過(guò)程中所需要的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)、調(diào)控網(wǎng)絡(luò)以及治療靶點(diǎn)，為后續(xù)研究和臨床治療提供重要參考。

腫瘤細(xì)胞；能量代謝；營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)；調(diào)控網(wǎng)絡(luò)；治療靶點(diǎn)；瓦博格效應(yīng)

能量代謝是指有機(jī)體在物質(zhì)代謝過(guò)程中能量的產(chǎn)生、釋放、轉(zhuǎn)換及利用的過(guò)程。細(xì)胞的能量主要來(lái)源于葡萄糖的轉(zhuǎn)化。正常細(xì)胞主要以葡萄糖的有氧氧化作為供能方式，而腫瘤細(xì)胞的能量代謝特點(diǎn)則明顯有別于正常細(xì)胞，即使在氧氣充足的情況下，腫瘤細(xì)胞仍以糖酵解作為主要的產(chǎn)能方式，這就是瓦博格效應(yīng)[1]。雖然糖酵解產(chǎn)能效率低，但它能為腫瘤細(xì)胞快速提供ATP，還能提供許多大分子物質(zhì)，滿(mǎn)足快速增殖的腫瘤細(xì)胞對(duì)于能量和物質(zhì)的需求。雖然腫瘤細(xì)胞偏好于利用糖酵解作為主要的產(chǎn)能方式，但是線(xiàn)粒體氧化磷酸化為一種高效的產(chǎn)能方式，在氧氣充足情況下，腫瘤細(xì)胞依然會(huì)以氧化磷酸化為能量供應(yīng)的主要方式，只是不同腫瘤細(xì)胞糖酵解和氧化磷酸化產(chǎn)生的ATP比例不同[2]。本文著重對(duì)腫瘤細(xì)胞能量代謝所需要的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)、調(diào)控網(wǎng)絡(luò)以及治療靶點(diǎn)進(jìn)行總結(jié)，為靶向能量代謝治療腫瘤的基礎(chǔ)研究和臨床治療提供參考。

1 腫瘤細(xì)胞能量代謝所需的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)

1.1葡萄糖葡萄糖是自然界分布最廣且最重要的一種單糖，其在生命活動(dòng)中不可缺少，并在人體內(nèi)能直接參與新陳代謝。血液中的葡萄糖含量豐富，是腫瘤細(xì)胞最主要的能量來(lái)源。葡萄糖進(jìn)入細(xì)胞主要依賴(lài)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(glucose transporters, GLUTs)的參與，而在眾多的轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白中，以GLUT1發(fā)揮的作用最為重要[3]。葡萄糖進(jìn)入細(xì)胞后，首先經(jīng)己糖激酶(hexokinase, HK)催化生成6-磷酸葡萄糖，后經(jīng)磷酸果糖激酶-1(phosphofructokinase-1, PFK-1)、丙酮酸激酶(pyruvate kinase, PK)、乳酸脫氫酶(lactate dehydrogenase, LDH)等催化，進(jìn)行糖酵解和有氧氧化等過(guò)程來(lái)產(chǎn)生能量，供給腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)增殖過(guò)程。

1.2谷氨酰胺谷氨酰胺是細(xì)胞增殖過(guò)程中重要的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)之一，它的氨基氮是己糖胺和核酸生物合成的必需底物。同時(shí)，谷氨酰胺也能經(jīng)過(guò)三羧酸循環(huán)來(lái)產(chǎn)生能量。Lai等[4]證實(shí)，在晚期癌癥病人血液中谷氨酰胺水平有所升高。在有氧條件下，腫瘤細(xì)胞可將糖酵解產(chǎn)生的丙酮酸作為三羧酸循環(huán)最重要的代償?shù)孜飦?lái)產(chǎn)生能量。在缺氧細(xì)胞或者缺氧誘導(dǎo)因子-1α(hypoxia inducible factor-1α, HIF-1α)被激活的細(xì)胞中，谷氨酰胺能充當(dāng)脂肪酸合成的底物[5]。另外，谷氨酰胺對(duì)于谷胱甘肽的合成是極其重要的，谷胱甘肽是腫瘤細(xì)胞中主要的抗氧化劑，維持腫瘤細(xì)胞的氧化還原平衡和氧化應(yīng)激[6]。

1.3乳酸大多數(shù)腫瘤細(xì)胞在缺氧的環(huán)境下都能產(chǎn)生乳酸，而大量的乳酸使腫瘤細(xì)胞處于酸性環(huán)境中，這可能與病人體內(nèi)腫瘤細(xì)胞的遠(yuǎn)處器官轉(zhuǎn)移和較短的總體生存期具有相關(guān)性。腫瘤細(xì)胞通常利用乳酸作為生長(zhǎng)增殖和線(xiàn)粒體代謝的物質(zhì)，并可生成丙氨酸和谷氨酰胺[7]。缺氧的癌細(xì)胞產(chǎn)生的乳酸可通過(guò)單羧酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(monocarboxylate transporters, MCTs)轉(zhuǎn)運(yùn)到氧供充足的癌細(xì)胞內(nèi)被利用。因此，阻斷乳酸的轉(zhuǎn)運(yùn)或可成為腫瘤治療一種可能的方法。

1.4丙酮酸丙酮酸是糖酵解途徑的終產(chǎn)物，在缺氧條件下，可被LDH催化成乳酸。氧供應(yīng)充足條件下，可被丙酮酸脫氫酶催化生成乙酰輔酶A，而后乙酰輔酶A與草酰乙酸縮合形成檸檬酸，進(jìn)入三羧酸循環(huán)供能，檸檬酸也可通過(guò)細(xì)胞質(zhì)中ATP檸檬酸裂解酶的作用，為脂肪從頭合成、乙?；磻?yīng)、酮體合成等的原料。丙酮酸能促進(jìn)線(xiàn)粒體氧消耗并增強(qiáng)其儲(chǔ)備呼吸能力，線(xiàn)粒體代謝的增加與細(xì)胞體增殖和侵襲性相關(guān)[8]。因此，根據(jù)丙酮酸在ATP生成和生物合成反應(yīng)中的重要作用，有望成為抗腫瘤治療的另一關(guān)鍵點(diǎn)。

1.5酮體酮體包括丙酮、β-羥基丁酸和乙酰乙酸，后兩者為腫瘤細(xì)胞的分解代謝底物。缺氧和營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)應(yīng)激可增加細(xì)胞對(duì)醋酸鹽和酮體的依賴(lài)，β-羥基丁酸酯和乙酰乙酸在自噬或自消化的細(xì)胞中產(chǎn)生，自噬和自消化主要發(fā)生于腫瘤細(xì)胞中[9]。在人體血漿中，β-羥基丁酸和乙酰乙酸的含量是醋酸鹽的數(shù)十倍，這些都為腫瘤的發(fā)生發(fā)展提供了重要的物質(zhì)基礎(chǔ)。但腫瘤細(xì)胞以酮體為靶向的治療尚需進(jìn)一步研究。

1.6脂肪酸脂肪酸是腫瘤細(xì)胞分解代謝途徑的底物，每摩爾脂肪酸氧化產(chǎn)生的ATP是每摩爾葡萄糖氧化磷酸化生成ATP的2.5倍。所以，即使在營(yíng)養(yǎng)充足的情況下，腫瘤細(xì)胞也會(huì)選擇脂肪酸氧化作為細(xì)胞生長(zhǎng)的主要能量來(lái)源方式。脂肪酸氧化在葡萄糖缺乏的癌細(xì)胞觸發(fā)的代謝應(yīng)激過(guò)程中有重要作用，腫瘤細(xì)胞通常從周?chē)奈h(huán)境中攝取脂肪酸[10]。這說(shuō)明脂肪酸可作為腫瘤細(xì)胞的能量供應(yīng)物質(zhì)。

2 腫瘤細(xì)胞能量代謝的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)

2.1HIF-1αHIF-1是在缺氧時(shí)誘導(dǎo)產(chǎn)生的一類(lèi)核轉(zhuǎn)錄因子，由α亞基和β亞基構(gòu)成的異源二聚體。β亞基主要表達(dá)在細(xì)胞核內(nèi)，不受氧濃度的影響；α亞基主要存在細(xì)胞質(zhì)中，其活性隨氧濃度的變化而改變。HIF-1α作為活性亞基和功能亞基，通過(guò)轉(zhuǎn)錄調(diào)控低氧反應(yīng)基因及其下游靶基因的表達(dá)，并可增強(qiáng)GLUTs的表達(dá)和多種糖酵解酶的活性，如HKⅡ、丙酮酸脫氫酶激酶1(pyruvate dehydrogenase kinase 1, PDK1)、丙酮酸激酶2(pyruvate kinase 2, PKM2)等[11]。

2.2K-RasRas基因是首個(gè)被鑒定的人類(lèi)原癌基因，主要調(diào)節(jié)細(xì)胞的分化增殖，并具有GTP酶活性。K-Ras、H-Ras和N-Ras是Ras家族中與人類(lèi)腫瘤發(fā)生相關(guān)的3個(gè)成員。Ras蛋白與GTP結(jié)合并處于活性狀態(tài)Ras-GTP時(shí)，能調(diào)控細(xì)胞周期、促進(jìn)細(xì)胞的增殖，同時(shí)還具有調(diào)控細(xì)胞分化、血管生成等作用。原癌基因Ras的突變是導(dǎo)致腫瘤發(fā)生的另一重要因素，大部分突變發(fā)生于K-Ras基因，Ras突變使 Ras-GTP 持續(xù)在較高水平，導(dǎo)致細(xì)胞過(guò)度增殖。K-Ras的突變能導(dǎo)致線(xiàn)粒體功能失調(diào)，促使腫瘤細(xì)胞從氧化磷酸化轉(zhuǎn)換到糖酵解；也可增加GLUT1的表達(dá)以及葡萄糖的攝取，并增強(qiáng)糖酵解和乳酸生成[12]。

2.3p53p53是目前研究最廣泛的抑癌基因之一，野生型的p53能參與修復(fù)損傷的DNA、細(xì)胞周期調(diào)控、細(xì)胞凋亡、抑制血管生成等過(guò)程。p53基因的突變使得這些功能喪失，從而促進(jìn)腫瘤的形成。p53能通過(guò)調(diào)節(jié)GLUTs和糖酵解酶來(lái)抑制細(xì)胞糖酵解：直接抑制GLUT1和GLUT4的表達(dá)；并可間接下調(diào)GLUT3[13]。而且，p53可調(diào)控葡萄糖-6-磷酸脫氫酶(glucose-6-phosphate dehydrogenase, G6PD)的活性和PI3K-Akt-mTOR途徑來(lái)調(diào)節(jié)葡萄糖代謝。抑制 PI3K/Akt/GSK-3β通路可激活p53信號(hào)通路，促進(jìn)結(jié)腸癌細(xì)胞的凋亡[14]。

2.4AMPK腺苷磷酸激活蛋白激酶(adenosine phosphate activates protein kinase, AMPK)是一種高度保守的絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，由α-催化亞基、β-調(diào)節(jié)亞基和γ-調(diào)節(jié)亞基組成的異源三聚體復(fù)合物，能夠感受細(xì)胞的能量代謝變化，調(diào)節(jié)細(xì)胞的葡萄糖、脂肪酸代謝等過(guò)程。AMPK作為真核細(xì)胞的能量傳感器，可以檢測(cè)ATP產(chǎn)生和消耗之間的平衡[15]。一旦發(fā)生能量應(yīng)激反應(yīng)，AMPK將使代謝過(guò)程從消耗ATP的合成代謝狀態(tài)改變?yōu)楫a(chǎn)生ATP的分解代謝，同時(shí)AMPK能抑制mTOR依賴(lài)性mRNA翻譯來(lái)減弱蛋白質(zhì)合成，包括HIF-1α和糖酵解過(guò)程需要的酶和轉(zhuǎn)運(yùn)體的表達(dá)[16]。

2.5c-MycMyc基因家族是一種核蛋白類(lèi)的原癌基因，它編碼的產(chǎn)物可與核內(nèi)DNA特異性結(jié)合，對(duì)細(xì)胞核內(nèi)信息的傳遞起著重要作用。c-Myc作為Myc基因家族的一員，能參與控制細(xì)胞的增殖、分化和凋亡。c-Myc可上調(diào)GLUT1和相關(guān)糖酵解酶的表達(dá)，增加葡萄糖攝取和糖酵解過(guò)程。

2.6PI3K-Akt-mTOR通路PI3K-Akt-mTOR是參與癌癥發(fā)生發(fā)展的主要信號(hào)通路，其在調(diào)節(jié)有氧糖酵解和腫瘤生長(zhǎng)過(guò)程中具有關(guān)鍵的作用。許多酪氨酸激酶受體(tyrosine kinase receptors, RTKs)如表皮生長(zhǎng)因子受體(epidermal growth factor receptor, EGFR)、血小板衍生生長(zhǎng)因子受體(platelet-derived growth factor receptor, PDGFR)能激活細(xì)胞膜表面的PI3K，然后使信號(hào)級(jí)聯(lián)放大。PI3K被激活后，Akt將被募集到細(xì)胞膜并被激活。mTOR是PI3K-Akt下游的絲氨酸/蘇氨酸激酶，在腫瘤發(fā)生發(fā)展和能量代謝方面發(fā)揮關(guān)鍵作用。

2.7Wnt信號(hào)通路Wnt信號(hào)通路與細(xì)胞的分化密切相關(guān)，在機(jī)體內(nèi)調(diào)控參與細(xì)胞增殖、分化、遷移和凋亡的多種相關(guān)基因的表達(dá)，因其啟動(dòng)蛋白為Wnt蛋白而得名。Wnt信號(hào)通路的開(kāi)啟和關(guān)閉直接控制著大量與生長(zhǎng)和代謝相關(guān)的基因表達(dá)水平，同時(shí)，這一信號(hào)通路通過(guò)與其它信號(hào)通路(如PI3K、RTK等)相互作用，間接影響這些信號(hào)通路下游的基因表達(dá)。因此，Wnt信號(hào)通路參與了多種生物學(xué)過(guò)程的調(diào)控，包括胚胎的生長(zhǎng)和形態(tài)發(fā)育、組織的穩(wěn)定以及能量代謝的平衡。Wnt信號(hào)能通過(guò)PDK1調(diào)節(jié)糖酵解和血管生成，干擾結(jié)腸癌細(xì)胞中的Wnt信號(hào)能減少糖酵解代謝和抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)[17]。

3 腫瘤細(xì)胞能量代謝的治療靶點(diǎn)

3.1GLUTsGLUTs能將葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)到腫瘤細(xì)胞內(nèi)，經(jīng)過(guò)糖酵解或者有氧氧化為細(xì)胞提供生長(zhǎng)增殖所需的能量。葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白家族共有14個(gè)亞型，其中GLUT1發(fā)揮著較為重要的作用，也是目前研究的熱點(diǎn)。根皮素、STF-31和WZB117均能抑制GLUT1的活性[18]。抑制GLUT1能減弱糖酵解作用，并明顯降低腫瘤細(xì)胞存活率和ATP水平。因此，GLUT1有望成為抗腫瘤的治療靶點(diǎn)。

3.2己糖激酶Ⅱ(HKⅡ) HKs 是糖酵解過(guò)程的第1個(gè)限速酶，其4種亞型(Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ)在正常細(xì)胞中通常低表達(dá)，而在多種腫瘤細(xì)胞中呈現(xiàn)高表達(dá)，靶向作用HKⅡ能有效抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)[19]。一些小分子化合物，如2-脫氧葡萄糖(2-deoxyglucose, 2-DG)、3-溴丙酮酸(3-bromopyruvate, 3-BrPA)、氯尼達(dá)明、FV-429均能抑制HK Ⅱ的活性，且被研究證實(shí)具有較好的抗腫瘤作用[18]。

3.3丙酮酸激酶(PK) PK是糖酵解途徑最后一步反應(yīng)的催化酶，能將磷酸烯醇式丙酮酸催化生成丙酮酸和ATP，也是瓦博格效應(yīng)和腫瘤代謝的主要調(diào)控因素之一。PKM1和PKM2是其主要的2種亞型，是轉(zhuǎn)錄過(guò)程中由前體mRNA選擇性剪切的產(chǎn)物。研究表明[20]，PKM2在多種腫瘤細(xì)胞中表達(dá)是上調(diào)的，且能夠促進(jìn)腫瘤的發(fā)生發(fā)展。因此，抑制PKM2的活性有利于腫瘤治療，但PKM2作為糖酵解中重要的代謝酶，低活性的PKM2會(huì)促進(jìn)癌細(xì)胞增殖過(guò)程中必需中間產(chǎn)物的積累，有利于腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)增殖。盡管抑制 PKM2活性能夠抑制癌細(xì)胞增殖這一觀點(diǎn)得到了實(shí)驗(yàn)證實(shí) ，但在體內(nèi)實(shí)驗(yàn)中，用具有組成型活性的 PKM1 代替PKM2后，減少了糖酵解中間產(chǎn)物的積累，可以大大降低癌細(xì)胞的增殖[20]。因此，具體在何種情況下增強(qiáng)或者抑制PKM2的活性能抑制腫瘤的生長(zhǎng)，仍需進(jìn)一步研究。

3.4乳酸脫氫酶A(LDHA) LDH是糖酵解過(guò)程最后一步反應(yīng)的催化酶，能夠?qū)⒈徂D(zhuǎn)化為乳酸。LDH有5種同工酶，其中LDHA與腫瘤的發(fā)生最為密切，也與腫瘤的侵襲和預(yù)后相關(guān)。c-Myc 上調(diào)LDHA 基因的表達(dá)，使得腫瘤細(xì)胞進(jìn)行高效有氧糖酵解，并可促進(jìn)腫瘤的生長(zhǎng)[21]。而LDHA 的高表達(dá)在人乳腺癌細(xì)胞對(duì)曲妥珠單抗和紫杉醇的耐藥中起重要作用，下調(diào)LDHA 的表達(dá)可增加耐藥細(xì)胞株對(duì)這兩個(gè)抗癌藥物的敏感性[22]。目前已發(fā)現(xiàn)的 LDH 抑制劑環(huán)聚乳酸鹽、草氨酸鹽、棉酚等均有一定的抗腫瘤效應(yīng)。抑制LDHA活性或可成為抗腫瘤治療一大可行的策略。

3.5單羧酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(MCTs) MCTs是廣泛分布在哺乳動(dòng)物細(xì)胞膜上的一類(lèi)跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白。MCTs家族共包含14位成員，均由SLC16A基因家族編碼，其主要通過(guò)調(diào)控乳酸、丙酮酸、脂肪酸等一元羧酸類(lèi)物質(zhì)的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)來(lái)發(fā)揮其生物學(xué)功能。在惡性腫瘤的發(fā)生和發(fā)展過(guò)程中，MCTs主要通過(guò)參與調(diào)控腫瘤細(xì)胞能量代謝和腫瘤微環(huán)境酸堿度兩方面，來(lái)影響腫瘤細(xì)胞的生物學(xué)行為。MCTs 既能將細(xì)胞糖酵解代謝產(chǎn)生的乳酸排出胞外，又能將細(xì)胞外的乳酸攝入胞內(nèi)以補(bǔ)充糖酵解底物；同時(shí)，MCTs通過(guò)介導(dǎo)乳酸等的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)來(lái)保持腫瘤微環(huán)境處于弱酸化狀態(tài)[23]。因此，抑制MCTs會(huì)達(dá)到抑制乳酸代謝的效果，從而增強(qiáng)抗腫瘤的免疫反應(yīng)，降低腫瘤細(xì)胞的遷移能力。綜上，靶向MCTs有望成為腫瘤靶向治療的可行措施。

3.6谷氨酰胺酶(glutaminase,GLS) GLS是谷氨酰胺分解的限速酶，與腫瘤的生長(zhǎng)增殖、血管的形成有重要關(guān)系，增加谷氨酰胺可刺激腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)。谷氨酰胺進(jìn)入細(xì)胞后，在GLS的作用下水解生成谷氨酸和氨，谷氨酸能轉(zhuǎn)變成α-酮戊二酸進(jìn)入三羧酸循環(huán)，為細(xì)胞提供能量和代謝產(chǎn)物。GLS拮抗劑阿西維辛能有效抑制GLS的活性，抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)，并用于治療急性淋巴白血病[24]。CB-839是一種新型強(qiáng)效選擇性GLS抑制劑，能有效抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)和存活[25]。

4 問(wèn)題與展望

研究腫瘤能量代謝的最終目標(biāo)是為腫瘤的臨床治療提供思路和方法，盡管目前對(duì)于腫瘤細(xì)胞的能量來(lái)源和能量代謝的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)仍存在許多未知，單一或同時(shí)抑制腫瘤細(xì)胞的能量來(lái)源或生物合成途徑可能并不能在體能達(dá)到足夠的抗腫瘤效果，但通過(guò)靶向腫瘤能量代謝來(lái)干預(yù)腫瘤的發(fā)生發(fā)展和臨床治療已取得一些不錯(cuò)的成果，如靶向抑制GLUTs、HKⅡ、PK、LDHA、MCTs等能降低腫瘤細(xì)胞的糖酵解產(chǎn)能，抑制腫瘤的生長(zhǎng)增殖。相信在不久的將來(lái)，靶向腫瘤細(xì)胞能量代謝的治療方案將會(huì)在腫瘤治療領(lǐng)域占據(jù)重要地位。

[1] Warburg O. On the origin of cancer cells[J].Science, 1956,123(3191): 309-14.

[2] Guerra F, Arbini A A, Moro L. Mitochondria and cancer chemoresistance[J].BiochimBiophysActa, 2017,2728(17) :30020-8.

[3] 余蘇云，劉兆國(guó)，賈 琦，等. 葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1與腫瘤能量代謝關(guān)系的研究進(jìn)展[J]. 中國(guó)藥理學(xué)通報(bào), 2016,32(7): 906-9.

[3] Yu S Y, Liu Z G, Jia Q, et al. Research progress on relationship between glucose transporter 1 and tumor energy metabolism[J].ChinPharmacolBull, 2016,32(7): 906-9.

[4] Lai H S, Lee J C, Lee P H, et al. Plasma free amino acid profile in cancer patients[J].SeminCancerBiol, 2005,15(4): 267-76.

[5] Metallo C M, Gameiro P A, Bell E L, et al. Reductive glutamine metabolism by IDH1 mediates lipogenesis under hypoxia[J].Nature, 2011,481(7381): 380-4.

[6] Diehn M, Cho R W, Lobo N A, et al. Association of reactive oxygen species levels and radioresistance in cancer stem cells[J].Nature, 2009,458(7239): 780-3.

[7] Kennedy K M, Scarbrough P M, Ribeiro A, et al. Catabolism of exogenous lactate reveals it as a legitimate metabolic substrate in breast cancer[J].PLoSOne, 2013,8(9): e75154.

[8] Diers A R, Broniowska K A, Chang C F, et al. Pyruvate fuels mitochondrial respiration and proliferation of breast cancer cells: effect of monocarboxylate transporter inhibition[J].BiochemJ, 2012,444(3): 561-71.

[9] Rabinowitz J D, White E. Autophagy and metabolism[J].Science, 2010,330(6009): 1344-8.

[10] Jeon S M, Chandel N S, Hay N. AMPK regulates NADPH homeostasis to promote tumour cell survival during energy stress[J].Nature, 2012,485(7400): 661-5.

[11] Rempel A, Mathupala S P, Griffin C A, et al. Glucose catabolism in cancer cells: amplification of the gene encoding type II hexokinase[J].CancerRes, 1996,56(11): 2468-71.

[12] Yun J, Rago C, Cheong I, et al. Glucose deprivation contributes to the development of KRAS pathway mutations in tumor cells[J].Science, 2009,325(5947): 1555-9.

[13] Schwartzenberg-Bar-Yoseph F, Armoni M, Karnieli E. The tumor suppressor p53 down-regulates glucose transporters GLUT1 and GLUT4 gene expression[J].CancerRes, 2004,64(7): 2627-33.

[14] 石雪萍，李 靜， 冉建華，等. 人參皂苷Rh2調(diào)控PI3K/AKT/GSK-3β信號(hào)通路誘導(dǎo)人結(jié)腸癌細(xì)胞凋亡[J]. 中國(guó)藥理學(xué)通報(bào), 2017,33(1): 114-9.

[14] Shi X P, Li J, Ran J H, et al. Ginsenoside Rh2 induced human colorectal cancer cell apoptosis through PI3K/AKT/GSK-3β pathway[J].ChinPharmacolBull, 2017,33(1): 114-9.

[15] Oakhill J S, Steel R, Chen Z P, et al. AMPK is a direct adenylate charge-regulated protein kinase[J].Science, 2011,332(6036): 1433-5.

[16] Gwinn D M, Shackelford D B, Egan D F, et al. AMPK phosphorylation of raptor mediates a metabolic checkpoint[J].MolCell, 2008,30(2): 214-26.

[17] Pate K T, Stringari C, Sprowl-Tanio S, et al. Wnt signaling directs a metabolic program of glycolysis and angiogenesis in colon cancer[J].EMBOJ, 2014,33(13): 1454-73.

[18] Martinez-Outschoorn U E, Peiris-Pages M, Pestell R G, et al. Cancer metabolism: a therapeutic perspective[J].NatRevClinOncol, 2017,14(2): 113-33.

[19] Wolf A, Agnihotri S, Micallef J, et al. Hexokinase 2 is a key mediator of aerobic glycolysis and promotes tumor growth in human glioblastoma multiforme[J].JExpMed, 2011,208(2): 313-26.

[20] Christofk H R, Vander Heiden M G, Harris M H, et al. The M2 splice isoform of pyruvate kinase is important for cancer metabolism and tumour growth[J].Nature, 2008,452(7184): 230-3.

[21] Shim H, Dolde C, Lewis B C, et al. c-Myc transactivation of LDH-A: implications for tumor metabolism and growth[J].ProcNatlAcadSciUSA, 1997,94(13): 6658-63.

[22] Zhao Y, Liu H, Liu Z, et al. Overcoming trastuzumab resistance in breast cancer by targeting dysregulated glucose metabolism[J].CancerRes, 2011,71(13): 4585-97.

[23] Gatenby R A, Gillies R J. Why do cancers have high aerobic glycolysis[J].NatRevCancer, 2004,4(11): 891-9.

[24] Murnin M, Kumar A, Li G D, et al. Effects of glutamine isomers on human(Caco-2) intestinal epithelial proliferation, strain-responsiveness, and differentiation[J].JGastrointestSurg, 2000,4(4): 435-42.

[25] Gross M I, Demo S D, Dennison J B, et al. Antitumor activity of the glutaminase inhibitor CB-839 in triple-negative breast cancer[J].MolCancerTher, 2014,13(4): 890-901.

Characteristicsandprogressofenergymetabolismoftumorcells

LI Qi-xiang, ZHANG Pei, LIU Hao

(SchoolofPharmacy,BengbuMedicalCollege,BengbuAnhui233030,China)

Tumor cell energy metabolism is dependent on glycolysis and oxidative phosphorylation. Tumor cells, because of its rapid growth, often show increased intake of glucose and other nutrients, increased glycolysis and so on. In recent years, the study on energy metabolism of tumor cells has

extensive attention. This paper summarizes the required nutrients, regulatory networks and therapeutic targets in the energy metabolism of tumor cells, and provides important reference for future research and clinical treatment.

tumor cells; energy metabolism; nutrients; regulatory networks; therapeutic targets; Warburg effect

A

1001-1978(2017)11-1499-04

R-05；R329.24；R333.6；R343；R730.25

時(shí)間：2017-10-10 10:05 網(wǎng)絡(luò)出版地址：http://kns.cnki.net/kcms/detail/34.1086.R.20171010.1005.012.html

10.3969/j.issn.1001-1978.2017.11.006

2017-06-03,

2017-07-05

國(guó)家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(No 81372899,81603155)；安徽省教育廳重大項(xiàng)目(No KJ2016SD39)；安徽省國(guó)際合作交流項(xiàng)目(No 1503062024)；安徽省自然科學(xué)青年基金項(xiàng)目(No 1708085QH212)

李其響(1993-)，男，碩士生，研究方向：生化藥理學(xué)，E-mail:915082607@qq.com； 劉 浩(1979-)，男，博士，教授，碩士生導(dǎo)師，研究方向：生化藥理學(xué)，通訊作者，E-mail:liuhao6886@foxmail.com