張景怡，鮑翠玉，李 晶

(糖尿病心腦血管病變湖北省重點實驗室，湖北科技學(xué)院醫(yī)藥研究院，湖北 咸寧 437100)

AMPK信號通路在糖尿病心肌病中的研究進展

張景怡，鮑翠玉，李 晶

(糖尿病心腦血管病變湖北省重點實驗室，湖北科技學(xué)院醫(yī)藥研究院，湖北 咸寧 437100)

AMP依賴的蛋白激酶(AMPK)是調(diào)節(jié)生物能量恒定性的重要傳感分子，能激活上游激酶LKB1、CaMKKβ和Tak1等。AMP/ATP比值可調(diào)節(jié)AMPK的活性，從而控制能量代謝的分解與合成通路，骨骼肌收縮與心肌缺血時能夠激活A(yù)MPK，調(diào)節(jié)脂肪細胞的代謝和血管功能，促進葡萄糖轉(zhuǎn)運和脂肪酸氧化。排除動脈粥樣硬化、高血壓及其他潛在病因，由糖尿病引發(fā)的心肌結(jié)構(gòu)與功能異常的一種獨立的原發(fā)病，稱之為糖尿病心肌病，可引起患者死亡。由于血糖水平、脂肪酸氧化和糖原代謝受AMPK的調(diào)節(jié)，因此，在DCM形成過程中AMPK起著至關(guān)重要的作用。該文綜述了AMPK信號通路在糖尿病心肌病發(fā)生、發(fā)展過程中的作用。

AMPK; 能量代謝; 心肌缺血; 葡萄糖; 脂肪酸; 糖尿病性心肌病

糖尿病是在全世界有較大影響的慢性疾病，其并發(fā)癥也威脅到越來越多人的健康。與糖尿病相關(guān)的代謝環(huán)境有如高血糖癥，可增加循環(huán)脂肪酸和甘油三酯水平，出現(xiàn)心肌細胞糖脂代謝異常、脂質(zhì)堆積；如高胰島素血癥，可增強炎性細胞因子表達，改變多個心肌細胞內(nèi)的分子通路，損害心臟的收縮性，促使心肌細胞功能障礙，引起細胞死亡[1]。其中，舒張功能不全被描述為早期在糖尿病心肌病(diabetic cardiomyopathy, DCM)中心肌功能的改變，收縮功能障礙主要在疾病后期出現(xiàn)；產(chǎn)生過多的活性氧(reactive oxygen species, ROS)無法有效去除所致的氧化應(yīng)激反應(yīng)，致使細胞出現(xiàn)炎癥反應(yīng)、凋亡、纖維化損傷等。就目前來看，DCM專用藥極少，因此，對新的治療DCM的作用靶點——AMP激活的蛋白激酶(adenosine 5′-monophosphate-activated protein kinase，AMPK)通路的更深層次的研究，可促進系統(tǒng)綜合、安全高效的DCM治療藥物研發(fā)。氧自由基的增加通常是DCM發(fā)生的常見原因，當(dāng)ROS達到一定量時就可激活A(yù)MPK信號通路，提高下游的絲氨酸磷酸化水平，抑制胰島素的正常信號通路[2]，從而發(fā)生胰島素抵抗(insulin resistance, IR)。心肌細胞在IR狀況下，可導(dǎo)致產(chǎn)能和儲存環(huán)節(jié)障礙，所以AMPK信號通路在DCM的發(fā)生、發(fā)展過程中起著重要的作用，對其通路在體內(nèi)的傳導(dǎo)和調(diào)控進行有目的地干預(yù)，可以為臨床上治療DCM開辟新的路徑，并為進一步科學(xué)研究提供依據(jù)。

1 AMPK的構(gòu)造特性

AMPK是調(diào)控新陳代謝的一種蛋白質(zhì)，已經(jīng)成為治療與糖尿病相關(guān)心血管疾病的戰(zhàn)略靶點，其也可能成為臨床保護紫紺先心病患者心肌的新思路。AMPK是以α、β、γ三亞基的形式存在，Sestrin1與Thr 172相互作用直接激活A(yù)MPK，這種交互作用在心肌細胞已被證實，當(dāng)AMPK被激活時，可保護心血管系統(tǒng)功能。AMPK-α1主要分布在腎臟、心臟、肝臟、肺部和腦；AMPK-α2大部分分布在心臟、肝臟、骨骼肌和腦部神經(jīng)叢中。AMPK-β1主要存在于肝臟中，而AMPK-β2主要分布于骨骼肌和心肌中，β亞基主要與糖原合成酶結(jié)合，參與糖原對AMPK的調(diào)節(jié)。γ亞基活性主要受AMPK連接AMP的影響，AMPK-γ1、γ2在肝腎、心肺、骨骼肌和胰腺中均有分布，AMPK-γ3僅在骨骼肌中分布，與細胞中葡萄糖的攝取和線粒體的功能有關(guān)，AMPK-γ3是否能成為2型糖尿病治療的組織特異性靶點，目前還沒有明確的研究結(jié)果。

2 AMPK與其相應(yīng)靶分子

2.1肝激酶B1肝激酶 B1(liver kinase B1, LKB1)被認為能在體內(nèi)多種細胞內(nèi)磷酸化和活化AMPK，是AMPK的上游激酶之一，在組織中p-LKB1的表達與AMPK活性呈正相關(guān)。因此，為了進一步研究活化AMPK在DCM中的作用機制，我們可通過對LKB1的蛋白表達及其磷酸化水平來說明。抵抗素是一種脂肪因子分泌的肽激素，越來越多的證據(jù)表明，抵抗素會誘發(fā)心臟肥大。然而，在很大程度上，由抵抗素引起的心臟肥大的潛在機制仍然未知。但抵抗素治療可提升心肌細胞腦鈉素(brain natriuretic factor，BNF)和β-主要組織相容性復(fù)合體(β-major histocompatibility complex，β-MHC)mRNA表達，增加細胞表面積和蛋白質(zhì)合成，阻止LKB1和AMPK磷酸化水平。這些結(jié)果表明，抵抗素通過失活LKB1/AMPK信號通路，誘發(fā)心臟肥大[3]。所以預(yù)防抵抗素并提高心肌組織中LKB1表達，可能治療心臟肥大。

2.2過氧化物酶體增殖物活化受體協(xié)同刺激因子1α過氧化物酶體增殖活化受體γ輔助活化因子1α (α subunit of peroxisome proliferators-activated receptor-γ coactivator-1，PGC-1α)是AMPK的下游靶分子，也是核-線粒體調(diào)控的關(guān)鍵因子，在心臟中的含量較高。PGC-1α可通過多種途徑間接調(diào)節(jié)糖脂代謝通路，減少氧化應(yīng)激等。動物實驗研究顯示，PGC-1α在肥胖大鼠心肌中的表達明顯低于正常組，而加強運動可以明顯增加大鼠LKB1及PGC-1α的表達，這可能與AMPK的活性調(diào)節(jié)相關(guān)。值得注意的是，增加AMPK目的基因GLUT4的表達完全依賴于PGC-1α。糖尿病的心臟損傷時，炎性反應(yīng)和慢性氧化應(yīng)激會引起細胞凋亡，AMPK的下游靶分子PGC-1α控制了ROS形成，對維持生存有重要意義。可見，AMPK可以影響PGC-1α的表達，但是AMPK并不是PGC-1α表達的唯一調(diào)控因子。目前可能調(diào)控PGC-1α的表達因子有待進一步研究。

2.3磷酸果糖激酶2磷酸果糖激酶2(6-phosphofructo-2 kinase，PFK-2)是AMPK下游靶分子，是一個雙功能酶。在細胞中，磷酸果糖激酶活性與其變構(gòu)調(diào)節(jié)物ATP呈負相關(guān)，而AMPK又受AMP/ATP調(diào)節(jié)。有研究指出，PFK-2在心肌組織中可被AMPK磷酸化并激活其活性，而PFK-2在高脂肥胖大鼠的心肌組織中的磷酸化水平降低，并且PFK-2磷酸化的降低很可能是源于AMPK活性的降低[4]。因此，AMPK介導(dǎo)的PFK-2活性的下調(diào)可能參與抑制了實驗大鼠心肌組織糖酵解。

3 線性B螺旋表面肽

線性B螺旋表面肽(helix B surface peptide, HBSP)是一個來源于紅細胞生成素(erythropoietin，EPO)領(lǐng)域的β-螺旋束表面疏水段。研究表明，HBSP通過AMPK介導(dǎo)的自噬可明顯改善DCM小鼠心臟功能，減弱心肌間質(zhì)纖維化，抑制心肌細胞凋亡，改善線粒體超微結(jié)構(gòu)[5]，增加 p-AMPK(Thr 172)的水平。所以，其可能是一個干預(yù)治療DCM的潛在因素。

4 激活A(yù)MPK信號對DCM的影響

4.1調(diào)節(jié)高血糖葡萄糖是機體能量代謝的組成部分，當(dāng)細胞內(nèi)糖代謝異常時，會導(dǎo)致機體內(nèi)各臟器的功能障礙。高血糖是DCM發(fā)生發(fā)展的重要因素，可使正常心肌細胞出現(xiàn)變性、肥大、壞死等。腺苷二磷酸聚合酶通過攔截GAPDH和誘導(dǎo)核糖對蛋白質(zhì)修飾，使葡萄糖發(fā)生糖原分解級聯(lián)反應(yīng)，參與高糖誘導(dǎo)的細胞損害[6]。人Ras相關(guān)蛋白Rab-10(Ras-related protein Rab-10，RAB10)是由胰島素刺激的調(diào)節(jié)器，調(diào)節(jié)脂肪細胞中胰島素刺激的葡萄糖載體GLUT4向質(zhì)膜轉(zhuǎn)運，然后吸收葡萄糖[7]。GLUT4在體內(nèi)與葡萄糖分子的親和力差異有顯著性，AMPK增加GLUT4的轉(zhuǎn)位而增強肌肉對胰島素的反應(yīng)。此外，AMPK活化對肝臟中有關(guān)糖異生的因子表達起抑制作用，使肝糖原輸出減少。AMPK可能通過調(diào)控細胞存活、代謝及血糖代謝相關(guān)的PI3K信號通路，活化GLUT4，進而促進葡萄糖的轉(zhuǎn)運。

4.2調(diào)節(jié)高血脂，防治脂毒性在臨床上，對高脂血癥和高胰島素血癥的預(yù)防和治療可在很大程度上降低DCM對患者的干擾。高血脂引起心肌功能障礙的機制目前尚未清楚，但潛在機制已被證實，如長鏈脂肪酸可改變血漿中的磷脂成分和線粒體膜結(jié)構(gòu)，進而改變心肌細胞結(jié)構(gòu)。高胰島素血癥與高血脂密切相關(guān)，高胰島素血癥時，胰島素介導(dǎo)的脂肪酸進入心肌細胞增多，葡萄糖利用度降低，脂肪酸的氧化成為心肌細胞能量代謝的主要來源，當(dāng)細胞氧化達到一定量后，就會產(chǎn)生脂毒性。脂聯(lián)素是一種脂肪細胞衍生的血管活性肽，其在血漿中的濃度較高，具有抗炎、保護心肌內(nèi)皮細胞的作用[8]，與胰島素抵抗、高血脂等關(guān)系密切。與其他脂肪因子不同的是，脂聯(lián)素已被證明是代謝綜合征和心血管疾病的治療靶點[9]。最近，許多報道表明，胰高血糖素樣肽-1(glucagon-like peptide 1，GLP-1)受體激動劑和對心血管功能具有保護作用的二肽基肽酶Ⅳ(dipeptidyl peptidase 4，DPP-4)抑制劑可促進脂聯(lián)素的分泌，并激活A(yù)dipo R1/2受體與其相互作用的蛋白質(zhì)APPL1，通過AMPK介導(dǎo)的信號通路能夠使脂肪酸合成的調(diào)節(jié)重點酶乙酰輔酶A羧化酶(acetyl CoA carboxylase，ACC)磷酸化，從而失去活性，有助于游離脂肪酸(free fatty acid，F(xiàn)FA)氧化并減少其進入肝臟、限制膽固醇和脂質(zhì)生成、減輕胰島素抵抗、改善糖原代謝，使肝臟中糖的產(chǎn)生降低、極低密度脂蛋白合成減少，抑制核轉(zhuǎn)錄因子κB(nuclear factor kappa B，NF-κB)，從而達到保護心肌細胞的目的。當(dāng)AMPK信號受阻，也會致脂聯(lián)素受限。所以，激活脂聯(lián)素相關(guān)蛋白和發(fā)揮AMPK信號作用是防治脂毒性和治療DCM的關(guān)鍵。

4.3改善心臟功能，調(diào)節(jié)新陳代謝DCM患者可有心臟缺血、缺氧，早期可出現(xiàn)心臟肥大、心肌肥厚等癥狀[10]。激活A(yù)MPK不僅可以調(diào)節(jié)糖脂代謝，也可在一定程度上抑制血管緊張素Ⅱ誘導(dǎo)的細胞外信號調(diào)節(jié)蛋白激酶(ERK1/2)的激活，從而改善心肌細胞纖維化引起的心臟肥大，保護心肌損傷。通過AMPK來調(diào)節(jié)的Omi/HtrA2絲氨酸蛋白酶特異性抑制劑在改善心肌收縮、舒張功能異常方面也起重要作用。

4.4抑制蛋白質(zhì)合成胞質(zhì)內(nèi)的雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin，mTOR)是調(diào)控單鏈核糖核酸信使RNA翻譯的啟動因子，可調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)的合成，參與細胞的增殖過程。蛋白質(zhì)合成需消耗大量能量，AMPK可能通過調(diào)節(jié)mTOR通路，抑制蛋白質(zhì)合成。

4.5減輕炎癥反應(yīng)糖尿病患者中，死于心血管疾病的占多數(shù)，因此，控制炎癥反應(yīng)是其有效防治中的關(guān)鍵。炎癥信號通路因子NF-κB參與了疾病的發(fā)展。我們通過免疫組織化學(xué)檢測了APPL1、p-AMPK/T-AMPK、PPARα，發(fā)現(xiàn)當(dāng)NF-κB在2型糖尿病大鼠模型中有較高表達時，APPL1、p-AMPK/T-AMPK、PPARα表達較低。因此，激活A(yù)MPK相關(guān)因子，可減輕在脂質(zhì)和多糖復(fù)合物介導(dǎo)下的NF-κB活化所引起的炎癥反應(yīng)。

4.6其他蛋白激酶-C(protein kinase C，PKC)是依賴磷脂和鈣的絲氨酸/蘇氨酸激酶家族酶，通過參與磷酸肌醇信號通路，調(diào)節(jié)多種細胞進程[11]，可調(diào)控基因的表達，還可調(diào)節(jié)細胞周期并增加白細胞的黏附作用。其中，傳統(tǒng)型PKC亞型β1與糖尿病血管功能障礙水平相關(guān)聯(lián)，高血糖和高游離脂肪酸都可以使二酰甘油的產(chǎn)生增多，激活PKC下的氧化應(yīng)激。此外，腫瘤壞死因子-α、胰島素樣生長因子、瘦素、自噬、激活腎素-血管緊張素系統(tǒng)等可能和AMPK相互作用，參與了DCM發(fā)病機制過程。

5 AMPK信號通路相關(guān)的DCM代表性治療藥物

5.1二甲雙胍降糖藥有助于機體對糖的代謝吸收，二甲雙胍常用于2型糖尿病，能夠改善IR并減少肝糖輸出，有利于控制機體血糖。同時，也能增加H9c2細胞活力，降低細胞內(nèi)ROS水平，和吡格列酮有協(xié)同作用[12]，能更好地改善2型糖尿病患者的胰島素敏感性[13]，和西他列汀合用效果明顯。研究表明，二甲雙胍的作用歸因于AMPK[14]，其誘導(dǎo)激活A(yù)MPK和下游PPARα，保護H9c2細胞免受氧化應(yīng)激[15]。其激活A(yù)MPK，還可調(diào)節(jié)血管周圍脂肪組織(perivascular adipose tissue，PVAT)活性，從而有助于心血管代謝疾病[16]。二甲雙胍并不是直接活化AMPK，而是通過抑制線粒體呼吸鏈的合成，從而升高AMP/ATP比值，限制脂肪酸氧化和氧化應(yīng)激來保護細胞。因此，早期使用能夠降低血糖，同時改善氧化應(yīng)激水平的藥物，對于減少心肌細胞凋亡、改善心室重構(gòu)及心功能不全具有十分重要的意義[17]。

5.2AMPK直接激動劑A-769662與AMP異曲同工，別構(gòu)調(diào)節(jié)激活A(yù)MPK，并抑制Thr-172在AMPK α亞基的脫磷酸化，且不與AMPK亞單位的任何位點相互作用[18]。動物實驗研究顯示，A-769662能夠調(diào)節(jié)脂肪酸的合成和利用，降低血糖水平，但其口服生物利用度并不理想。最近，研發(fā)的可調(diào)節(jié)胰島素和糖酯代謝水平的關(guān)于Ⅱ型糖尿病的小分子AMPK直接激動劑CNX-012-570，進入臨床前研究階段[19]。

6 展望

綜上所述，由于AMPK在DCM發(fā)病的多個環(huán)節(jié)中的重要調(diào)控作用，其功能遠遠超出了它的能量傳感器和調(diào)節(jié)功能，使其在臨床各個學(xué)科中都受到了高度關(guān)注，尤其在DCM中的重要性更是不言而喻。AMPK的激活不但可以改善糖尿病的心肌損傷，減少脂肪酸的合成，增加葡萄糖的攝入與代謝，減少肝臟葡萄糖的產(chǎn)生，還可調(diào)節(jié)線粒體功能和細胞增殖。體外實驗及臨床證據(jù)已經(jīng)證明AMPK在DCM中可以作為治療靶點，這就需要在闡明疾病分子病理學(xué)的基礎(chǔ)上，開發(fā)出能夠在靶組織中激活或抑制AMPK活性的高選擇性、高特異性藥物應(yīng)用于臨床，最終實現(xiàn)基礎(chǔ)研究向臨床治療的轉(zhuǎn)化。

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ResearchprogressofAMPKpathwayindiabeticcardiomyopathy

ZHANG Jing-yi, BAO Cui-yu, LI Jing

(HubeiProvinceKeyLabonCardiovascular,CerebrovascularandMetabolicDisorders,MedicineResearchInstitute,HubeiUniversityofScienceandTechnology,XianningHubei437100,China)

AMP-activated protein kinase (AMPK) is one of the most important sensor molecules which regulates biological energy homeostasis, activating the upstream kinase LKB1 and CaMKK beta and Tak1 and so on. AMP/ATP ratio can modulate AMPK activity, controlling the decomposition and synthesis pathway of energy metabolism, activating AMPK during skeletal muscle contraction and myocardial ischemia, adjusting metabolism of fat cells and blood vessel function, promoting glucose transport and fatty acid oxidation. With atherosclerosis, hypertension and other potential causes ruled out, diabetic cardiomyopathy (DCM) is an independent primary disease resulted from abnormal structure and function of myocardium induced by diabetes, and DCM even brings about death in patients. Due to its regulation of blood sugar levels, fatty acid oxidation and glycogen metabolism, AMPK may play a vital role in the process of DCM. Based on literature review, this paper summarizes the role of AMPK pathway in the process of DCM.

AMPK; energy metabolism; myocardial ischemia; glucose; fatty acids; diabetic cardiomyopathy

國家自然科學(xué)基金資助項目(No 51703055)；湖北省自然科學(xué)基金資助項目(No 2017CFB699,2015CFC773)；湖北省教育廳科學(xué)研究計劃項目(No B201696)；湖北科技學(xué)院糖尿病專項基金項目(No 2016-18XZ09，14ZX-02)

A

1001-1978(2017)11-1496-04

R-05；R345.57 R542.2；R587.2

時間：2017-10-10 10:05 網(wǎng)絡(luò)出版地址：http://kns.cnki.net/kcms/detail/34.1086.R.20171010.1005.010.html

2017-07-19,

2017-08-20

張景怡(1991-)，女，碩士生，研究方向：心血管藥理學(xué)，E-mail：15997946131@163.com； 李 晶(1979-)，女，博士，副教授，研究方向：糖尿病心腦血管病變，通訊作者，E-mail：lijing790629@163.com

10.3969/j.issn.1001-1978.2017.11.005