魏華民綜述，花寶金審校

1.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院中醫(yī)科， 北京 100050；2.中國中醫(yī)科學(xué)院廣安門醫(yī)院腫瘤科，北京100053

髓源性抑制細(xì)胞在構(gòu)筑轉(zhuǎn)移前微環(huán)境促腫瘤轉(zhuǎn)移中的作用

魏華民1綜述，花寶金2審校

1.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院中醫(yī)科， 北京 100050；2.中國中醫(yī)科學(xué)院廣安門醫(yī)院腫瘤科，北京100053

腫瘤細(xì)胞持續(xù)存活是腫瘤轉(zhuǎn)移過程中的主要限速環(huán)節(jié)。與腫瘤微環(huán)境類似，轉(zhuǎn)移前器官的局部微環(huán)境(轉(zhuǎn)移前微環(huán)境)為腫瘤細(xì)胞的存活提供了適宜的環(huán)境，是腫瘤細(xì)胞在遠(yuǎn)端器官持續(xù)存活、增殖的重要條件。髓源性抑制細(xì)胞(myeloid-derived suppressor cells，MDSCs)是這一環(huán)境中的關(guān)鍵成分，其構(gòu)筑的促增殖、炎癥、免疫抑制及血管重塑的轉(zhuǎn)移前微環(huán)境在腫瘤細(xì)胞的種殖、轉(zhuǎn)移灶的形成過程中具有重要作用，是抗腫瘤轉(zhuǎn)移治療的潛在靶點(diǎn)。該研究主要介紹MDSCs構(gòu)筑轉(zhuǎn)移前微環(huán)境的機(jī)制及相關(guān)信號通路，為干預(yù)轉(zhuǎn)移前微環(huán)境的抗腫瘤轉(zhuǎn)移研究提供參考。

髓源性抑制細(xì)胞；轉(zhuǎn)移前微環(huán)境；腫瘤轉(zhuǎn)移

荷瘤機(jī)體骨髓組織在腫瘤細(xì)胞分泌的多種腫瘤源性分泌因子作用下，骨髓源性細(xì)胞(bone marrow-derived cells，BMDCs)大量擴(kuò)增并動(dòng)員入血作用于遠(yuǎn)端靶器官，于腫瘤細(xì)胞達(dá)到之前在靶器官局部形成適宜腫瘤生長的微環(huán)境即為轉(zhuǎn)移前微環(huán)境。目前，轉(zhuǎn)移前微環(huán)境的研究模型以肺為主，近期的研究表明，構(gòu)成BMDCs的重要亞群髓源性抑制細(xì)胞(myeloid-derived suppressor cells，MDSCs)是轉(zhuǎn)移前微環(huán)境的關(guān)鍵細(xì)胞群，MDSCs先于腫瘤細(xì)胞到達(dá)轉(zhuǎn)移前肺臟并大量聚集，不僅通過介導(dǎo)免疫抑制發(fā)揮促腫瘤轉(zhuǎn)移效應(yīng)，還在轉(zhuǎn)移前微環(huán)境的炎癥微環(huán)境形成、血管高滲、腫瘤細(xì)胞種植及轉(zhuǎn)移灶形成過程中發(fā)揮重要的生物學(xué)效應(yīng)，在轉(zhuǎn)移前微環(huán)境構(gòu)筑中發(fā)揮了不可替代的作用［1-5］。

1 荷瘤機(jī)體MDSCs的動(dòng)員及亞群

轉(zhuǎn)移前微環(huán)境中MDSCs來源主要有兩方面：①造血干/祖細(xì)胞介導(dǎo)的MDSCs遷移。造血干/祖細(xì)胞在腫瘤轉(zhuǎn)移前微環(huán)境中扮演了啟動(dòng)因子的角色。在小鼠Lewis肺癌模型中發(fā)現(xiàn)，表達(dá)血管內(nèi)皮生長因子受體1(vascular endothelial growth factor receptor 1，VEGFR1)的BMDCs回巢到特異的轉(zhuǎn)移前位點(diǎn)，并同時(shí)高表達(dá)整聯(lián)蛋白α4β1，特異性的與靶器官纖維連接蛋白表位結(jié)合，在靶器官中聚集為BMDCs簇，不僅形成一個(gè)對于播散腫瘤細(xì)胞(disseminated tumor cells，DTCs)強(qiáng)有力的“停泊位點(diǎn)”［6］，而且特異性的誘導(dǎo)肺實(shí)質(zhì)內(nèi)炎性蛋白S100A8/A9和鈴蟾多樣性肽8(Bombina variegate peptide，Bv8)的表達(dá)，從而進(jìn)一步誘導(dǎo)MDSCs遷移共同構(gòu)建轉(zhuǎn)移前微環(huán)境［7-9］。而其遷移的來源可能與荷瘤機(jī)體MDSCs受粒細(xì)胞集落刺激因子、Bv8或前動(dòng)力蛋白2等因子刺激，在骨髓、脾臟及外周血中大量擴(kuò)增有關(guān)［10］。②由造血干/祖細(xì)胞分化而來。最新的研究證實(shí)，轉(zhuǎn)移前微環(huán)境中MDSCs由荷瘤機(jī)體骨髓中造血干/祖細(xì)胞分化而來，在原位腫瘤生長的同時(shí)，骨髓造血干/祖細(xì)胞擴(kuò)增并動(dòng)員入血，在轉(zhuǎn)移前微環(huán)境中分化為MDSCs［11］。

MDSCs是一群處于不同分化階段的異質(zhì)表型未成熟髓樣細(xì)胞，包括尚未完全成熟的粒細(xì)胞、單核細(xì)胞及樹突狀細(xì)胞的骨髓祖細(xì)胞。按照表面標(biāo)志物不同，小鼠MDSCs主要分為Gr1和CD11b兩種亞群，并根據(jù)表達(dá)不同的Gr1表位，分為粒細(xì)胞亞群(G-MDSCs)和單細(xì)胞亞群(M-MDSCs)，其表型分別為CD11b+Gr-1+［Ly6G+Ly6Clow/med/+］和CD11b+Gr-1+［Ly6Chigh/+Ly6G-］［7］。人MDSCs表現(xiàn)出更強(qiáng)的異質(zhì)性，通常認(rèn)為lin-CD11b+CD33+HLADR-細(xì)胞、CD14-CD15+CD66b+嗜中性粒細(xì)胞表型和CD14+CD15-CD66b-單核細(xì)胞表型均屬于MDSCs［12］。

2 MDSCs在轉(zhuǎn)移前微環(huán)境中持續(xù)增殖與1-磷酸鞘氨醇受體(sphingosine-1-phosphate receptor 1，S1PR1)-信號傳導(dǎo)與轉(zhuǎn)錄激活因子3(signal transducer and activator of transcription 3，STAT3)信號通路激活相關(guān)

MDSCs進(jìn)入到轉(zhuǎn)移前微環(huán)境之后，需要在轉(zhuǎn)移前微環(huán)境中持續(xù)生存并進(jìn)一步擴(kuò)增，這樣才能起到促進(jìn)腫瘤轉(zhuǎn)移的作用，S1PR1-STAT3是促進(jìn)轉(zhuǎn)移前微環(huán)境中MDSCs持續(xù)擴(kuò)增的重要信號通路。

STAT3是S1PR1基因的轉(zhuǎn)錄因子，是與MDSCs擴(kuò)增最為相關(guān)的轉(zhuǎn)錄因子［13-14］。研究數(shù)據(jù)顯示，荷瘤小鼠中的STAT3磷酸化水平明顯高于野生型小鼠，敲除荷瘤小鼠體內(nèi)STAT3或選擇性地抑制STAT3表達(dá)能夠顯著地下調(diào)的MDSCs聚集而增強(qiáng)細(xì)胞的免疫應(yīng)答，STAT3的活化能夠延長BMDCs的存活時(shí)間并促進(jìn)其增殖，其機(jī)制可能與上調(diào)細(xì)胞周期蛋白D1、MYC和BCL-XL有關(guān)［13,15-16］。因此，STAT3的持續(xù)活化能夠抑制BMDCs向成熟的髓系細(xì)胞分化，進(jìn)而促進(jìn)MDSCs的擴(kuò)增。

S1PR1是溶血磷脂1-磷酸鞘氨醇的G蛋白偶聯(lián)受體，在STAT3陽性的腫瘤中表達(dá)升高。S1pr1基因表達(dá)上調(diào)可激活STAT3，促進(jìn)腫瘤生長及轉(zhuǎn)移，而在腫瘤細(xì)胞或免疫細(xì)胞中沉默S1pr1基因可抑制腫瘤STAT3的活性，進(jìn)一步抑制腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移。有研究表明，S1PR1是導(dǎo)致STAT3持續(xù)激活的因子，而STAT3又可以誘導(dǎo)S1pr1基因的表達(dá)，兩者相互促進(jìn)導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞持續(xù)表達(dá)STAT3，對腫瘤進(jìn)展起到重要作用［17］。腫瘤細(xì)胞中S1PR1-STAT3表達(dá)上調(diào)可產(chǎn)生一系列生物活性因子，進(jìn)一步激活轉(zhuǎn)移前器官中多種細(xì)胞S1PR1-STAT3信號通路，從而形成轉(zhuǎn)移前微環(huán)境。在肺轉(zhuǎn)移前微環(huán)境中MDSCs的擴(kuò)增和累積依賴于S1PR1-STAT3信號通路的持續(xù)激活，無論針對髓系細(xì)胞表達(dá)的S1PR1還是STAT3進(jìn)行干預(yù)，都可破壞已存在的轉(zhuǎn)移前微環(huán)境，減少轉(zhuǎn)移的發(fā)生。

S1PR1-STAT3信號通路對轉(zhuǎn)移前微環(huán)境中的MDSCs具有維持長期生存及增殖的重要作用，對MDSCs向循環(huán)系統(tǒng)滲入和轉(zhuǎn)移前微環(huán)境溢出也有促進(jìn)作用［18］。有研究證實(shí)，在荷瘤小鼠模型中，MDSCs的S1PR1-STAT3信號通路激活可以增強(qiáng)其穿透內(nèi)皮細(xì)胞進(jìn)行遷移的能力，還可以產(chǎn)生一些因子如IL-6、IL-10對遠(yuǎn)端器官的STAT3及纖連蛋白表達(dá)進(jìn)行調(diào)控，也可通過過表達(dá)血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)和低氧誘導(dǎo)因子1α mRNA及提高分泌型VEGF的水平起到促腫瘤轉(zhuǎn)移作用。而MDSCs的S1PR1-STAT3信號通路激活可能通過自分泌刺激作用使MDSCs分泌更多的SA1008/9復(fù)合體，促進(jìn)MDSCs的進(jìn)一步分化并增強(qiáng)其免疫抑制功能［19］。綜上，MDSCs在肺轉(zhuǎn)移前微環(huán)境中大量擴(kuò)增和持續(xù)生存依賴于S1PR1-STAT3的持續(xù)激活。當(dāng)然，從現(xiàn)代分子生物學(xué)的發(fā)展來看，人體的調(diào)控是一個(gè)復(fù)雜的信號網(wǎng)絡(luò)，MDSCs在轉(zhuǎn)移前微環(huán)境中的生存涉及到復(fù)雜環(huán)境網(wǎng)絡(luò)調(diào)控，而不是單一的信號通路，這需要更多的研究證實(shí)。

此外，持續(xù)激活的MDSCs還可通過多種途徑，改變轉(zhuǎn)移前微環(huán)境炎癥及免疫組分，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞種植及轉(zhuǎn)移灶形成。

3 MDSCs對轉(zhuǎn)移前微環(huán)境中炎癥/免疫組分的作用

荷瘤小鼠模型中轉(zhuǎn)移前微環(huán)境中MDSCs的數(shù)量隨著腫瘤時(shí)間增長而不斷增加，在形成轉(zhuǎn)移灶時(shí)高達(dá)50%，而肺轉(zhuǎn)移前微環(huán)境中MDSCs的數(shù)量也已達(dá)到30%［20］。MDSCs通過抑制免疫應(yīng)答和分泌炎性因子改變荷瘤機(jī)體轉(zhuǎn)移前器官的宿主炎癥和免疫抑制微環(huán)境，以利于DTCs的黏附、生存和增殖［21-22］。

3.1 MDSCs介導(dǎo)的轉(zhuǎn)移前微環(huán)境中的炎性組分改變

轉(zhuǎn)移前微環(huán)境中MDSCs亞型不同其功能亦存在差異，CD11b+Gr-1+(Ly6G+Ly6C+)由粒細(xì)胞集落刺激因子從骨髓動(dòng)員遷移至轉(zhuǎn)移靶器官，并分泌MMP9、S100A8、S100A9和趨化因子Bv8，這些因子可以促進(jìn)腫瘤細(xì)胞歸巢和CD11b+Gr-1+(Ly6G+Ly6C+)的募集，另外S100A8/9還可以在轉(zhuǎn)移前肺臟中誘導(dǎo)SAA3，進(jìn)一步通過TLR-4依賴的方式激活NF-κB信號通路，從而構(gòu)建局部炎癥微環(huán)境［9,23］。CD11b+/ Gr-1+細(xì)胞還可分泌一些促炎因子如IL-1β、單核細(xì)胞趨化蛋白-1、基質(zhì)細(xì)胞衍生因子-1及巨噬細(xì)胞源趨化因子等共同營造炎癥微環(huán)境［3］。

3.2 MDSCs介導(dǎo)的轉(zhuǎn)移前微環(huán)境中的免疫抑制組分改變

MDSC抑制免疫細(xì)胞功能主要有4個(gè)機(jī)制：① 消耗淋巴細(xì)胞所需的氨基酸；② 通過產(chǎn)生活性氧(reactive oxygen species，ROS)及活性氮而誘發(fā)的氧化應(yīng)激反應(yīng)；③ 干擾淋巴細(xì)胞的遷移及生存；④ 激活并使調(diào)節(jié)性T細(xì)胞擴(kuò)增［24］。單核細(xì)胞和粒細(xì)胞MDSCs亞群有不同的免疫抑制功能，粒細(xì)胞MDSC可通過產(chǎn)生ROS而抑制CD8+T細(xì)胞功能，而單核細(xì)胞MDSC則通過產(chǎn)生精氨酸酶1、誘導(dǎo)型一氧化氮合酶(inducible nitric oside synthase，iNOS)和ROS抑制淋巴細(xì)胞的激活?；谀壳暗难芯拷Y(jié)果，轉(zhuǎn)移前器官的免疫監(jiān)視功能顯著降低可能與降低自然殺傷細(xì)胞(natural killer cell，NK)細(xì)胞毒作用、抑制T細(xì)胞增殖及分泌免疫抑制相關(guān)因子、減少巨噬細(xì)胞分泌IFN-γ有關(guān)。

CD11b+/Ly6Cmed/Ly6G+粒細(xì)胞亞型的髓系細(xì)胞是構(gòu)成轉(zhuǎn)移前微環(huán)境的主要髓系細(xì)胞，可通過抑制穿孔素依賴的NK細(xì)胞毒作用而抑制抗腫瘤免疫，增加肺臟轉(zhuǎn)移［25］。轉(zhuǎn)移前微環(huán)境中MDSC抑制NK細(xì)胞的具體機(jī)制尚不明確，可能和接觸性抑制有關(guān)，既往通過構(gòu)建腺病毒載體進(jìn)行的粒細(xì)胞MDSC的免疫治療研究顯示，粒細(xì)胞MDSC可通過產(chǎn)生ROS而抑制NK細(xì)胞；而荷瘤機(jī)體的MDSC可通過抑制IL-2激活和減少穿孔素的產(chǎn)生而抑制NK細(xì)胞活性［26-27］。

無論在轉(zhuǎn)移灶還是轉(zhuǎn)移前微環(huán)境中，MDSCs對T細(xì)胞均有抑制作用。在肺的微轉(zhuǎn)移灶中存在CD3+T細(xì)胞和CD11b+/Gr-1+細(xì)胞簇，通過轉(zhuǎn)移前微環(huán)境中STAT3抑制而降低髓系細(xì)胞功能后，CD3+T細(xì)胞發(fā)生增殖［22,28］，間接證實(shí)了MDSC對T細(xì)胞增殖的抑制作用。有研究證實(shí)，MDSCs對T細(xì)胞有直接抑制作用，通過從轉(zhuǎn)移前微環(huán)境中分選出CD11b+Gr-1+的髓系細(xì)胞和T細(xì)胞共培養(yǎng)，發(fā)現(xiàn)MDSCs有較強(qiáng)的免疫抑制功能，對anti-CD3/anti-CD28激活的T細(xì)胞增殖抑制率高達(dá)50%，其機(jī)制可能與iNOS有關(guān)［11］。

關(guān)于MDSCs是否在轉(zhuǎn)移前微環(huán)境中通過Treg起到免疫抑制的作用存在爭議，部分研究并未發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移前微環(huán)境中Treg細(xì)胞數(shù)目變化［3,11］，但是基于腫瘤微環(huán)境中MDSCs可促進(jìn)Treg細(xì)胞的擴(kuò)增，使初始CD4+T細(xì)胞轉(zhuǎn)化為Treg細(xì)胞，有學(xué)者推測轉(zhuǎn)移前微環(huán)境中MDSCs的聚集也可能間接的通過Treg細(xì)胞的功能而抑制T及NK細(xì)胞的功能［29］。

此外，MDSCs通過對轉(zhuǎn)移前微環(huán)境中細(xì)胞因子的影響，也起到一定的免疫抑制作用，有研究通過對比分析正常肺臟和荷瘤14天肺臟，發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移前微環(huán)境中Th2細(xì)胞因子白細(xì)胞介素-4(interleukin-4，IL-4)、IL-5、IL-9和IL-10均顯著升高，由于這些因子具有免疫抑制的作用，認(rèn)為和IFN-γ的減少共同營造了轉(zhuǎn)移前免疫抑制微環(huán)境［3］。

關(guān)于肝臟轉(zhuǎn)移前微環(huán)境的研究顯示，肝臟浸潤的MDSCs可通過上調(diào)陰性T細(xì)胞共刺激分子程序性死亡受體-配體1的表達(dá)或抑制T細(xì)胞的增殖而導(dǎo)致轉(zhuǎn)移前微環(huán)境的免疫抑制；也可導(dǎo)致肝臟的輕微損傷，從而導(dǎo)致一些因子的釋放和肝細(xì)胞的凋亡從而促進(jìn)肝臟轉(zhuǎn)移。

綜上，MDSCs受到腫瘤分泌因子的作用，動(dòng)員并招募到靶器官，通過分泌相關(guān)因子和蛋白，構(gòu)筑了炎性和免疫抑制的轉(zhuǎn)移前微環(huán)境。另外，MDSCs對轉(zhuǎn)移前微環(huán)境中血管成分也有一定作用。

4 MDSCs對轉(zhuǎn)移前微環(huán)境中血管的作用

有研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤細(xì)胞到達(dá)靶器官之前，CD11b+/Gr-1+髓系細(xì)胞可通過分泌MMP9等因子減少周細(xì)胞覆蓋，破壞血管內(nèi)皮的VE-鈣黏蛋白連接，造成轉(zhuǎn)移前微環(huán)境中血管的高滲透性［3］。這可能為腫瘤細(xì)胞的靶向性轉(zhuǎn)移提供條件，因?yàn)槠淇梢源偈鼓[瘤細(xì)胞移出血管并和髓系細(xì)胞及活化的血小板聚集成團(tuán)，促進(jìn)轉(zhuǎn)移灶形成［6］。

5 MDSCs在轉(zhuǎn)移前微環(huán)境中聚集促進(jìn)腫瘤細(xì)胞黏附、增殖及生存

在腫瘤細(xì)胞招募方面，CD11b+/Gr-1+髓系細(xì)胞中表面標(biāo)記為Ly6G+/Ly6C+的粒細(xì)胞亞群可通過分泌MMP9、S100A8、S100A9及趨化因子Bv8，增加腫瘤細(xì)胞的遷移和歸巢，同時(shí)也可進(jìn)一步正反饋促使更多的Ly6G+/Ly6C+細(xì)胞向轉(zhuǎn)移前微環(huán)境聚集形成惡性循環(huán)，進(jìn)而招募更多的腫瘤細(xì)胞［8］。

此外，MDSCs在轉(zhuǎn)移前微環(huán)境中獲得內(nèi)皮細(xì)胞特性，可通過高表達(dá)特定基因或分泌某些蛋白促進(jìn)腫瘤細(xì)胞在轉(zhuǎn)移前微環(huán)境中的生存。一方面，CD11b+/Gr-1+髓系細(xì)胞可在腫瘤細(xì)胞分泌的多功能蛋白聚糖刺激下產(chǎn)生TNFα，招募白細(xì)胞形成促炎的轉(zhuǎn)移前微環(huán)境，從而提高腫瘤細(xì)胞的生存［22］，一方面，CD11b+/Gr-1+髓系細(xì)胞的CD11b+/Ly6Chigh單核成分還可通過分泌多功能蛋白聚糖減弱Smad2的磷酸化水平，促進(jìn)轉(zhuǎn)移前微環(huán)境中腫瘤細(xì)胞的間質(zhì)-上皮轉(zhuǎn)化，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的增殖，加速轉(zhuǎn)移［20］。最近的研究證實(shí)，轉(zhuǎn)移前微環(huán)境中CD11b+/Gr-1+髓系細(xì)胞TGFβ通路激活，高表達(dá)CCL9，促進(jìn)了腫瘤細(xì)胞在轉(zhuǎn)移微環(huán)境中的生存，為轉(zhuǎn)移灶的形成提供基礎(chǔ)［34］。而既往的研究證實(shí)，TGFβ是一個(gè)雙效性分子，具有抑制腫瘤或促腫瘤轉(zhuǎn)移作用［20,34］，說明不同的環(huán)境中，TGFβ的激活對腫瘤細(xì)胞有不同的作用，提示我們在轉(zhuǎn)移前微環(huán)境的研究中，應(yīng)明確不同分子的作用，不能把腫瘤微環(huán)境中的信號通路簡單的套用在轉(zhuǎn)移前微環(huán)境中。

6 結(jié)論

MDSCs在腫瘤細(xì)胞分泌的多種因子作用下，本身S1PR1-STAT3、TGFβ等信號通路激活并被招募至轉(zhuǎn)移前微環(huán)境，分泌多種促增殖、促炎及免疫抑制因子并使得局部血管高滲透以構(gòu)筑轉(zhuǎn)移前微環(huán)境，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的招募、種植及擴(kuò)增，為轉(zhuǎn)移灶的形成提供條件。干預(yù)MDSCs在轉(zhuǎn)移前微環(huán)境中的聚集可抑制早期腫瘤轉(zhuǎn)移，這是腫瘤治療理念及手段的創(chuàng)新，對腫瘤患者的長期生存有重大意義。

［參考文獻(xiàn)］

［1］ OTSUBO D, YAMASHITA K, FUJITA M, et al. Earlyphase treatment by low-dose 5-fluorouracil or primary tumor resection inhibits MDSC-mediated lung metastasis formation［J］. Anticancer Res, 2015, 35(8): 4425-4431.

［2］ HORLAD H, FUJIWARA Y, TAKEMURA K, et al. Corosolic acid impairs tumor development and lung metastasis by inhibiting the immunosuppressive activity of myeloid-derived suppressor cells［J］. Mol Nutr Food Res, 2013, 57(6): 1046-1054.

［3］ YAN H H, PICKUP M, PANG Y, et al. Gr-1+CD11b+myeloid cells tip the balance of immune protection to tumor promotion in the premetastatic lung［J］. Cancer Res, 2010, 70(15): 6139-6149.

［4］ CONDAMINE T, RAMACHANDRAN I, YOUN J I, et al. Regulation of tumor metastasis by myeloid-derived suppressor cells［J］. Annu Rev Med, 2015, 66: 97-110.

［5］ TALMADGE J E, GABRILOVICH D I. History of myeloidderived suppressor cells［J］. Nat Rev Cancer, 2013, 13(10): 739-752.

［6］ PSAILA B, LYDEN D. The metastatic niche: adapting the foreign soil［J］. Nat Rev Cancer, 2009, 9(4): 285-293.

［7］ SCENEAY J, SMYTH M J, MOLLER A. The pre-metastatic niche: finding common ground［J］. Cancer Metastasis Rev, 2013, 32(3-4): 449-464.

［8］ KOWANETZ M, WU X, LEE J, et al. Granulocytecolony stimulating factor promotes lung metastasis through mobilization of Ly6G+Ly6C+granulocytes［J］. Proc Natl Acad Sci U S A, 2010, 107(50): 21248-21255.

［9］ HIRATSUKA S, WATANABE A, ABURATANI H, et al. Tumour-mediated upregulation of chemoattractants and recruitment of myeloid cells predetermines lung metastasis［J］. Nat Cell Biol, 2006, 8(12): 1369-1375.

［10］ YANG L, DEBUSK L M, FUKUDA K, et al. Expansion of myeloid immune suppressor Gr+CD11b+cells in tumor-bearing host directly promotes tumor angiogenesis［J］. Cancer Cell, 2004, 6(4): 409-421.

［11］ GILES A J, REID C M, EVANS J D, et al. Activation of hematopoietic stem/progenitor cells promotes immunosuppression within the premetastatic niche［J］. Cancer Res, 2016, 76(6): 1335-1347.

［12］ ZHANG H, MARIC I, DIPRIMA M J, et al. Fibrocytes represent a novel MDSC subset circulating in patients with metastatic cancer［J］. Blood, 2013, 122(7): 1105-1113.

［13］ KUJAWSKI M, KORTYLEWSKI M, LEE H, et al. Stat3 mediates myeloid cell-dependent tumor angiogenesis in mice［J］. J Clin Invest, 2008, 118(10): 3367-3377.

［14］ VASQUEZ D D, PAN F, ZENG Q, et al. STAT3 regulates arginase-I in myeloid-derived suppressor cells from cancer patients［J］. J Clin Invest, 2013, 123(4): 1580-1589.

［15］ LEE H, PAL S K, RECKAMP K, et al. STAT3: a target to enhance antitumor immune response［J］. Curr Top Microbiol Immunol, 2011, 344: 41-59.

［16］ ABAD C, NOBUTA H, LI J, et al. Targeted STAT3 disruption in myeloid cells alters immunosuppressor cell abundance in a murine model of spontaneous medulloblastoma［J］. J Leukoc Biol, 2014, 95(2): 357-367.

［17］ WENDT M K, BALANIS N, CARLIN C R, et al. STAT3 and epithelial-mesenchymal transitions in carcinomas［J］. JAKSTAT, 2014, 3(1): e28975.

［18］ LEE H, DENG J, KUJAWSKI M, et al. STAT3-induced S1PR1 expression is crucial for persistent STAT3 activation in tumors［J］. Nat Med, 2010, 16(12): 1421-1428.

［19］ SIDO J M, YANG X, NAGARKATTI P S, et al. Δ9-Tetrahydrocannabinol-mediated epigenetic modifications elicit myeloid-derived suppressor cell activation via STAT3/ S100A8［J］. J Leukoc Biol, 2015, 97(4): 677-688.

［20］ GAO D, JOSHI N, CHOI H, et al. Myeloid progenitor cells in the premetastatic lung promote metastases by inducing mesenchymal to epithelial transition［J］. Cancer Res, 2012, 72(6): 1384-1394.

［21］ CHAFE S C, LOU Y, SCENEAY J, et al. Carbonic anhydraseⅨ promotes myeloid-derived suppressor cell mobilization and establishment of a metastatic niche by stimulating G-CSF production［J］. Cancer Res, 2015, 75(6): 996-1008.

［22］ KIM S, TAKAHASHI H, LIN W W, et al. Carcinomaproduced factors activate myeloid cells through TLR2 to stimulate metastasis［J］. Nature, 2009, 457(7225): 102-106.

［23］ HIRATSUKA S, WATANABE A, SAKURAI Y, et al. The S100A8-serum amyloid A3-TLR4 paracrine cascade establishes a pre-metastatic phase［J］. Nat Cell Biol, 2008, 10(11): 1349-1355.

［24］ GABRILOVICH D I, OSTRAND R S, BRONTE V. Coordinated regulation of myeloid cells by tumours［J］. Nat Rev Immunol, 2012, 12(4): 253-268.

［25］ MAUTI L A, LEBITOUX M A, BAUMER K, et al. Myeloidderived suppressor cells are implicated in regulating permissiveness for tumor metastasis during mouse gestation［J］. J Clin Invest, 2011, 121(7): 2794-2807.

［26］ ZHU J, HUANG X, YANG Y. Myeloid-derived suppressor cells regulate natural killer cell response to adenovirusmediated gene transfer［J］. J Virol, 2012, 86(24): 13689-13696.

［27］ LIU C, YU S, KAPPES J, et al. Expansion of spleen myeloid suppressor cells represses NK cell cytotoxicity in tumorbearing host［J］. Blood, 2007, 109(10): 4336-4342.

［28］ LI H, HAN Y, GUO Q, et al. Cancer-expanded myeloidderived suppressor cells induce anergy of NK cells through membrane-bound TGF-beta 1［J］. J Immunol, 2009, 182(1): 240-249.

［29］ KESKINOV A A, SHURIN M R. Myeloid regulatory cells in tumor spreading and metastasis［J］. Immunobiology, 2015, 220(2): 236-242.

［30］ YAN H H, JIANG J, PANG Y, et al. CCL9 induced by TGFβ signaling in myeloid cells enhances tumor cell survival in the premetastatic organ［J］. Cancer Res, 2015, 75(24): 5283-5298.

Role of myeloid-derived suppressor cells in premetastatic niche formation and tumor metastasis promotion

WEI Huamin1, HUA Baojin2(1. Department of Traditional Chinese Medicine, BeijingFriendship Hospital, Capital Medical University, Beijing 100050, China; 2. Department of Oncology, Guang’anmen Hospital, China Academy of Chinese Medicine Sciences, Beijing 100053, China)

HUA Baojin E-mail: huabaojin@sohu.com

Sustaining survival of tumor cells is the main limiting step of tumor metastasis. Similar to tumor microenvironment, local environment in premetastatic organ (premetastatic niche) also provides a favorable condition for surviving of tumor cell and is the premise of tumor cell survival and proliferation in distant organ. Myeloid-derived suppressor cells (MDSCs) are the key component of the niche and play an important role in tumor cell implantation and metastasis formation through fabricating a proliferative, inflammatory, immunosuppressive and vascular remodeling premetastatic niche. MDSCs may also serve as potential therapeutic target for anti-metastasis therapy. Here, this study focused on the mechanisms of MDSCs in prematastatic niche formation and associated signal pathway, moreover, provided reference to study on anti-metastasis therapy through interfering with the formation of premetastatic niche.

Myeloid-derived suppressor cells; Premetastatic niche; Tumor metastasis

10.19401/j.cnki.1007-3639.2017.06.020

R73-37

A

1007-3639(2017)06-0516-05

2017-01-03

2017-03-20）

國家科技部重點(diǎn)領(lǐng)域創(chuàng)新團(tuán)隊(duì)(RA20134022)；國家自然科學(xué)基金(81273718，81102719)；中國中醫(yī)科學(xué)院腫瘤扶正培本創(chuàng)新團(tuán)隊(duì)(YS1305)。

花寶金 E-mail: huabaojin@sohu.com