馬雪蓮 王運良

解放軍第一四八中心醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，山東 淄博 255300

·綜述·

卒中后疼痛的研究進(jìn)展

馬雪蓮 王運良△

解放軍第一四八中心醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，山東 淄博 255300

疼痛是卒中后的一種常見并發(fā)癥，常與抑郁、認(rèn)知障礙和生活質(zhì)量降低有關(guān)。雖有證據(jù)提示，有效治療疼痛能改善患者功能和生活質(zhì)量，但臨床上仍對卒中后疼痛缺乏正確的認(rèn)識和有效方法。本文對卒中后疼痛的危險因素、臨床分類包括中樞性卒中后疼痛、復(fù)雜性局部疼痛綜合征、肌肉關(guān)節(jié)疼痛以及肩關(guān)節(jié)半脫位、痙攣相關(guān)疼痛的流行病學(xué)和目前最新研究進(jìn)展作一綜述，目的是提高臨床醫(yī)生對卒中后疼痛的認(rèn)識，識別高危病人，熟悉其臨床表現(xiàn)和特征，掌握對各種疼痛綜合征的治療選擇，提高病人的生活質(zhì)量。

卒中后疼痛；研究進(jìn)展

1 概述

臨床上約半數(shù)卒中病人發(fā)生慢性疼痛綜合征，其中多達(dá)70%病人表現(xiàn)為每天疼痛。世界各地對卒中后疼痛(PSP)發(fā)病率報道不一，可能反映了研究設(shè)計、疼痛類型的定義以及納入的人群不同。專家共識認(rèn)為，臨床上對PSP存在明顯低估，除非醫(yī)生積極詢問，病人一般不主動敘述，甚至對已證實的PSP病人也未給予足夠的治療[1]。

卒中后的各種非運動癥狀常與PSP共同發(fā)生，疼痛病人表現(xiàn)認(rèn)知下降和功能減退、生活質(zhì)量下降、疲勞和抑郁。疼痛的嚴(yán)重性與認(rèn)知損害和抑郁的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)，同時PSP也是卒中后自殺傾向的預(yù)測因素。PSP由多種因素引起，包括中樞和周圍機制、心理因素和自主神經(jīng)傳入等。針對這些因素開展的多種治療方法，但由于疼痛與這些變量之間的關(guān)系復(fù)雜常導(dǎo)致治療效果不佳[2]。有報道應(yīng)用阿片類和阿米替林治療骨關(guān)節(jié)炎和皰疹后疼痛顯示能逆轉(zhuǎn)疼痛相關(guān)的認(rèn)知損害，但無論何種治療都與改善認(rèn)知和提高生活質(zhì)量有關(guān)。目前，對PSP還缺乏完全了解和有效治療，臨床醫(yī)生對PSP認(rèn)識程度和正確治療將會對病人疼痛的改善程度和生活質(zhì)量產(chǎn)生重大影響。早期鑒別和積極治療能改善病人預(yù)后，臨床工作者尤其是神經(jīng)科醫(yī)生應(yīng)定期評估卒中后常見和重要的并發(fā)癥，了解其病情演化規(guī)律并提供有效治療。

2 PSP的危險因素

PSP有多種獨立的危險因素，包括人口學(xué)因素，如女性和老年病人；發(fā)病前因素，如飲酒、服用他汀類藥物、周圍血管病和抑郁；臨床因素，如痙攣狀態(tài)、上肢遠(yuǎn)端運動減少和感覺缺失；卒中相關(guān)因素，如缺血性卒中、丘腦和腦干部位病變等。PSP發(fā)病率隨卒中的發(fā)病年齡增加，與PSP有關(guān)的臨床特征包括肌張力增加、上至遠(yuǎn)端運動減少和感覺缺失。缺血性卒中較出血性卒中疼痛更頻繁，卒中部位，如丘腦和腦干卒中后PSP表現(xiàn)突出[3]。

目前對PSP臨床表現(xiàn)特點的鑒別、評估方面存在挑戰(zhàn)，包括癥狀的主觀性和病人相關(guān)的因素，如在自我報告問卷中病人不愿披露癥狀，或由于言語缺失、忽略綜合征等不能訴說，尤其是老年人大多不愿讓別人知道自身疼痛癥狀，給疼痛評估帶來一定難度。有某些疼痛的量表分級，但還沒有專門用于評估PSP的量表。用于疼痛量表的選項包括視覺模擬評分、面部疼痛量表、數(shù)字分級量表和口頭描述量表，盡管有不同選項，與同年齡對照組相比卒中病人不可能完成這種分級量表。在個體缺失調(diào)整量表中，應(yīng)用面部疼痛量表發(fā)現(xiàn)左半球比右半球卒中更可靠。由于卒中病人有不同的神經(jīng)功能缺損，還沒有單一量表適用于所有卒中病人。

3 PSP常見類型

PSP由神經(jīng)病理性和感受傷害性兩種機制產(chǎn)生，最常見類型是中樞性卒中后疼痛(CPSP)、繼發(fā)于痙攣狀態(tài)的疼痛、肩痛、復(fù)雜性局部疼痛綜合征(CRPS)和頭痛。多數(shù)病人不是單一的疼痛類型，常見組合為CPSP伴痙攣狀態(tài)，或CPSP伴肩痛。3．1 CPSP的發(fā)病率CPSP是一種常見的卒中后疼痛綜合征，占PSP病人的1/3以上。從潛伏期到發(fā)作時間不等，雖部分病人在卒中后1個月內(nèi)發(fā)生，但以卒中后3～6個月發(fā)生最常見。癥狀常逐漸發(fā)生，與感覺缺失和明顯的感覺遲鈍同時出現(xiàn)。疼痛常較嚴(yán)重和持續(xù)性，中間有緩解期，但不超過數(shù)小時。CPSP包括3種疼痛類型：(1)持續(xù)性疼痛；(2)自發(fā)性間歇性疼痛；(3)痛覺過敏或異常性疼痛。CPSP的危險因素包括年輕、病前抑郁、吸煙和卒中嚴(yán)重性[4]。最近一項大型隊列研究證實青年卒中發(fā)生CPSP是其他年齡組的2倍。

3．1．1 病變部位與病理生理：丘腦病變常與疼痛有關(guān)，Dejerine-Roussy綜合征是最具特征的CPSP綜合征，占CPSP病人的近1/3。特點是嚴(yán)重和陣發(fā)性疼痛，伴觸摸痛和痛覺過敏。除丘腦損害外，任何水平的神經(jīng)軸損害均可產(chǎn)生神經(jīng)病理性疼痛，尤其影響脊髓丘腦束。延髓背外側(cè)綜合征也是與CPSP有關(guān)的最常見的腦干綜合征。近80%的CPSP是半球損害引起，皮層卒中引起的CPSP常影響頂葉及白質(zhì)。右半球卒中疼痛更常見，包括丘腦和非丘腦性卒中，一種解釋是右半球更擅長監(jiān)管軀體狀態(tài)。因此，在疼痛過程中，左半身疼痛更強烈，但這種偏側(cè)疼痛不是固定不變的。也有研究證實，CPSP與小血管梗死的關(guān)系更明顯，可能由于這種卒中機制與丘腦或腦橋病變有關(guān)[5]。

3．1．2 CPSP臨床特點與治療：CPSP表現(xiàn)多變，病人常描述為撕裂樣疼痛、燒灼感、冰凍感、擠壓感，疼痛常為恒定性，伴有自發(fā)性感覺遲鈍，觸摸誘發(fā)疼痛而溫度正常，對針刺和高溫異常敏感，以及觸覺和兩點辨別覺閾值增加等。

CPSP的治療具有挑戰(zhàn)性，通常涉及應(yīng)用多種療法的反復(fù)試錯過程，發(fā)現(xiàn)多種藥物對疼痛有效，包括三環(huán)類抗抑郁藥、5羥色胺再攝取抑制劑，以及抗癲癇藥，如拉莫三嗪、加巴噴丁、普瑞巴林等已有報道。靜注利多卡因和氯胺酮也能緩解急性期CPSP，但目前還沒有用于預(yù)防卒中病人疼痛的藥物。最近研究觀察甲強龍和左乙拉西坦對CPSP的療效，發(fā)現(xiàn)口服甲強龍能減少疼痛評分，但沒有前瞻性和隨機對照研究進(jìn)行驗證[6]。雖其他抗癲癇藥物對CPSP有效，但左乙拉西坦的研究令人沮喪，2013年考克蘭和最近研究發(fā)現(xiàn)左乙拉西坦對神經(jīng)病理性疼痛無效。

神經(jīng)刺激療法也用于CPSP評估，包括難治性CPSP病人，發(fā)現(xiàn)運動皮層刺激的有效率50%左右，體感誘發(fā)電位證實有效率達(dá)77%，低于脊髓損傷和周圍神經(jīng)病理性疼痛治療的有效率。深部腦刺激是將電極放置在丘腦和腦室周圍灰質(zhì)，但對CPSP的結(jié)果令人失望。非侵入性治療 CPSP也一直在進(jìn)行探索，重復(fù)經(jīng)顱磁刺激(rTMS)對CPSP有效并可能使疼痛持續(xù)緩解。

3．2痙攣狀態(tài)相關(guān)的疼痛痙攣狀態(tài)是肌肉活動的一種異常類型，卒中后近1/4病人1周內(nèi)發(fā)生某些肌肉張力增加。有多種類型的痙攣狀態(tài)，最簡單的是速度依賴性張力增加，上運動神經(jīng)元的其他特點包括痙攣性肌張力障礙、痙攣性同步收縮和夸張反應(yīng)。大多數(shù)卒中后痙攣狀態(tài)病人發(fā)生疼痛，研究證實痙攣狀態(tài)和疼痛之間有很強的相關(guān)性，約72%痙攣狀態(tài)病人發(fā)生疼痛，而非痙攣狀態(tài)病人僅1.5%發(fā)生疼痛綜合征[7]。

3．2．1 病理生理學(xué)：目前對痙攣狀態(tài)和疼痛之間的關(guān)系還缺乏了解，涉及神經(jīng)病理性和傷害性機制，介導(dǎo)疼痛的神經(jīng)元網(wǎng)絡(luò)與脊髓和大腦水平的痙攣發(fā)生重疊，刺激皮層運動區(qū)能減輕疼痛支持這一學(xué)說。痙攣引起肌肉和韌帶的異常收縮可產(chǎn)生傷害性疼痛，痙攣引起肌肉流變的特點發(fā)生改變，引起纖維化和萎縮。病人常主訴疼痛時痙攣加重，說明疼痛可能與肌肉長期異常收縮有關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)，痙攣程度越高的病人，巴塞指數(shù)越低，生活質(zhì)量下降和疼痛更明顯[8]。

3．2．2 臨床特點和治療：全面的臨床評估對識別痙攣狀態(tài)至關(guān)重要，已證實卒中后7 d巴塞指數(shù)降低、左側(cè)偏癱、抽煙史是發(fā)生痙攣狀態(tài)的獨立危險因素。體檢發(fā)現(xiàn)痙攣肌肉對被動運動的反應(yīng)增加，其他量化的標(biāo)準(zhǔn)和肌電圖也用來描述痙攣狀態(tài)，但主要用于研究目的。

目前痙攣狀態(tài)引起的疼痛是局部應(yīng)用神經(jīng)肌肉阻滯劑和藥物治療的指征，但需要權(quán)衡利弊。一般來說，治療的目的是減少反射活動，從而減輕肌肉張力。肌纖維的機械特點可傳播痙攣狀態(tài)，但也有針對性。無證據(jù)表明針對卒中后痙攣狀態(tài)的治療，大部分來自其他神經(jīng)疾病治療的證據(jù)，如多發(fā)性硬化和腦癱[9]。

3．3骨骼肌疼痛的臨床特點肩痛是卒中后常見的一種傷害性疼痛綜合征，肩部疼痛分為兩種類型：肩關(guān)節(jié)半脫位(盂肱關(guān)節(jié)下部位移)和攣縮。報道16%～72%卒中病人有偏癱側(cè)肩痛，常在卒中3周內(nèi)發(fā)生。肩痛的相關(guān)風(fēng)險因素包括上肢無力和卒中嚴(yán)重性，其他高風(fēng)險特點包括感覺異常、風(fēng)濕病學(xué)檢查異常、痙攣狀態(tài)、右半球損害和巴塞指數(shù)降低。在康復(fù)機構(gòu)內(nèi)，肩痛病人與無肩痛病人比較，無肩痛病人功能獨立更明顯[10]。3．3．1 病理生理：肩痛的發(fā)生可能有多種因素，涉及肩關(guān)節(jié)半脫位、沖撞、肩袖撕裂、肱二頭肌肌腱炎和CRPS。肩關(guān)節(jié)是人體活動性最強的關(guān)節(jié)，關(guān)節(jié)松弛，僅受薄層囊制約，依靠肌肉和韌帶穩(wěn)定。因此，肌肉無力可導(dǎo)致肩關(guān)節(jié)不穩(wěn)定和盂肱關(guān)節(jié)活動性差，由于周圍肌肉無力引起盂肱關(guān)節(jié)半脫位。卒中后很快發(fā)生半脫位，上肢缺乏張力時最容易引起不穩(wěn)定。肌肉發(fā)生痙攣時疼痛最常明顯，半脫位演變與肩部疼痛相關(guān)，受影響上肢的功能減低[11]。半脫位的潛在并發(fā)癥也包括CRPS和繼發(fā)性臂叢損傷。

3．3．2 肩痛的檢查、預(yù)防和治療：對卒中病人需全面檢查來確定是否具有肩痛，病人自我報告的疼痛遠(yuǎn)低于體檢發(fā)現(xiàn)的疼痛程度。一項研究發(fā)現(xiàn)，近40%的卒中病人否認(rèn)肩痛，而在體檢中發(fā)現(xiàn)疼痛。卒中后肩痛最常見的體征是肱二頭肌、岡上肌壓痛和Neer征陽性(用力彎曲手臂時引起疼痛)。預(yù)防是治療卒中后肩痛的關(guān)鍵，出現(xiàn)嚴(yán)重上肢運動無力和發(fā)生痙攣之前，肩部明顯松弛，因此特別容易損傷。一旦發(fā)生完全的疼痛綜合征，應(yīng)早期治療，半脫位很少能自行恢復(fù)。治療選擇包括肩部索具的機械穩(wěn)定、膝板、輪椅設(shè)置臂槽和肩部綁帶包扎。藥物治療應(yīng)用止痛藥和非甾體類抗炎藥作為一線藥物，如過度緊張引起的疼痛，抗痙攣藥物結(jié)合物理治療有幫助。經(jīng)皮神經(jīng)肌肉電刺激(TENS)是一種治療選擇，通過疼痛的門控原理產(chǎn)生效果，激活有髓神經(jīng)纖維和干擾無髓C纖維疼痛信號。功能電刺激(FES)可用于維持肩胛帶肌的等距電強度，證明能改善疼痛、運動范圍和肩部功能。FES主要針對岡上肌和后部三角肌，因這些肌肉對維持肩部穩(wěn)定性至關(guān)重要。注射肉毒素也能使某些病人肩部疼痛緩解。對難治性病例也可選擇手術(shù)，恢復(fù)攣縮肌肉的張力，手術(shù)修復(fù)肩袖撕裂和肩部活動[12]。

攣縮是肌肉和關(guān)節(jié)永久性縮短，通常在肌肉集中部位引起持久的張力亢進(jìn)性痙攣。一項研究發(fā)現(xiàn)，卒中后6個月半數(shù)病人肌肉攣縮，最常見的攣縮部位是臀部、肩部和肘部。肩部攣縮最常見且殘疾最嚴(yán)重。對肌肉攣縮的治療仍有爭議，常規(guī)延伸治療未顯示出關(guān)節(jié)靈活性、疼痛和生活質(zhì)量的長期影響。表明神經(jīng)電刺激可能會減少老年卒中病人攣縮的進(jìn)展。3．4 CRPS臨床特點復(fù)雜性局部疼痛綜合征(CRPS)包括疼痛、水腫、血管舒縮變化、肢體破碎骨去礦物質(zhì)化，也稱反射性交感神經(jīng)骨營養(yǎng)不良，Sudeck’s萎縮或卒中后所見的肩手綜合征。有兩種類型：Ⅰ型無明顯的神經(jīng)損傷，Ⅱ型有確定的神經(jīng)損傷。雖不能排除輕微神經(jīng)損傷，大多數(shù)卒中病人歸為Ⅰ型 CRPS。據(jù)報道卒中后CRPS發(fā)病率變異較大，預(yù)計在2%～49%，這種變化至少部分由于先前研究的診斷標(biāo)準(zhǔn)缺乏共識。為規(guī)范CRPS診斷，國際疼痛研究協(xié)會(IASP)采納一系列研究標(biāo)準(zhǔn)，分為感覺核發(fā)汗或血管舒縮改變[13]。

3．4．1 病理生理學(xué)：盂肱關(guān)節(jié)生物力學(xué)損害引起卒中后CRPS發(fā)生，病人肩關(guān)節(jié)半脫位支持這一發(fā)現(xiàn)。肩部無力和活動性差與CRPS發(fā)生有關(guān)，推測創(chuàng)傷影響肩部活動引起CRPS，但對如何轉(zhuǎn)化為一系列癥狀尤其疼痛綜合征的聯(lián)系還不清楚，可能涉及交感神經(jīng)過度活動和周圍神經(jīng)改變。當(dāng)代影像學(xué)研究也證實，中樞神經(jīng)系統(tǒng)和局部炎癥在這一過程中的作用，發(fā)現(xiàn)CRPS病人丘腦灌注改變，也表現(xiàn)皮層感覺異常。已證實在受影響肢體產(chǎn)生局部炎癥，免疫球蛋白和其他炎癥介質(zhì)向CRPS受影響部位遷移。受影響肢體相對缺氧，應(yīng)用皮膚分光光度法發(fā)現(xiàn)毛細(xì)血管氧合減少證據(jù)，以及磁共振波譜發(fā)現(xiàn)局部肌肉酸中毒等[14]。

3．4．2 CRPS預(yù)防和治療：CRPS臨床表現(xiàn)包括一系列癥狀，如神經(jīng)病理性疼痛、運動受限、血管舒縮和發(fā)汗改變，以及受影響肢體的毛發(fā)、指甲和皮膚改變。受影響區(qū)域的疼痛平片或CT常證實晚期破碎骨喪失，MRI證實皮膚增厚，應(yīng)用對比劑組織強化、軟組織水腫支持CRPS診斷。對卒中后CRPS沒有明確的治療，治療目標(biāo)是減少疼痛，保持關(guān)節(jié)靈活性和恢復(fù)功能。涉及職業(yè)治療和物理治療的跨學(xué)科方法是動員和增強受影響的肢體、控制水腫和脫敏技術(shù)認(rèn)為是病人治療的基石。

由于早期關(guān)節(jié)損傷引起CRPS，預(yù)防關(guān)節(jié)損傷的方法可減少發(fā)病率。針對交感神經(jīng)的介導(dǎo)作用，在星狀神經(jīng)節(jié)水平給予神經(jīng)阻滯。脫敏是對受影響的部位逐漸增加疼痛的感覺刺激，認(rèn)為這種逐漸增加的正常感覺可能重置改變神經(jīng)系統(tǒng)的中樞過程。其他非藥物治療，如運動表象和鏡像治療CRPS已有多項研究，參與者在鏡中看到未受影響的肢體認(rèn)為是受影響的肢體，感覺能輕松的活動。鏡像治療與減少CRPS相關(guān)的疼痛和改善卒中后的運動恢復(fù)有關(guān)，機制包括皮層改變和重組，心理因素如抑郁和焦慮，可能在病前或疼痛時發(fā)生，解決這些問題是疾病管理的重要組成部分。

用于治療神經(jīng)病理性疼痛的藥物包括美金剛、加巴噴丁和雜環(huán)類抗抑郁藥物盡管在卒中人群中對它們的療效未進(jìn)行直接研究，但對CRPS有效。非卒中隊列研究證實，雙磷酸鹽能消除破骨細(xì)胞的過度活躍，緩解CRPS疼痛。炎癥可能在CRPS的發(fā)生機制中起一定作用，糖皮質(zhì)激素已在非卒中和卒中后CRPS人群進(jìn)行驗證，對創(chuàng)傷后和卒中后CRPS的隨機安慰劑對照試驗證實口服糖皮質(zhì)激素使疼痛在短期內(nèi)明顯緩解。3．5卒中后頭痛卒中后疼痛臨床常見，預(yù)計約10%病人發(fā)生慢性頭痛。卒中時發(fā)生頭痛能預(yù)測卒中后6個月的頭痛。伴緊張性或血管性頭痛病史者更易發(fā)生卒中后頭痛。一般來說，卒中后頭痛具有緊張性頭痛的特點，具有壓迫感而不是運動后加重。對卒中后頭痛的病理生理還不完全清楚，推測其基本機制是三叉神經(jīng)血管系統(tǒng)刺激引起，可能由多種因素包括腦損傷、血管破壞或改變，隨后炎癥或疼痛通路的破壞或神經(jīng)再支配，甚至藥物(如雙嘧達(dá)莫常與頭痛有關(guān))引起。需對卒中后疼痛發(fā)病率、危險因素、預(yù)防和治療進(jìn)一步研究。

4 結(jié)論

疼痛是卒中病人的一種常見表現(xiàn)，有多種機制促使卒中后疼痛和某些疼痛綜合征。對卒中后疼痛的識別具有挑戰(zhàn)性，詳細(xì)詢問、應(yīng)用分級量表和軀體檢查可改善卒中后疼痛的識別、改善病人的情感、恢復(fù)神經(jīng)功能和提高生活質(zhì)量。

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(收稿 2017-04-19)

責(zé)任編輯：夏保軍

10.3969/j.issn.1673-5110.2017.15.039

R741.041

A

1673-5110(2017)15-0114-03

△通信作者：王運良，主任醫(yī)師，教授，博士生導(dǎo)師。研究方向：腦血管病和神經(jīng)變性疾病。Email：wangyunliang81@163．com