安春耀 劉德山

1.山東中醫(yī)藥大學(xué)，山東 濟(jì)南 250014；2.山東大學(xué)齊魯醫(yī)院中醫(yī)科，山東 濟(jì)南 250012

?

劉德山教授運(yùn)用援藥理論治療糖尿病腎病經(jīng)驗(yàn)總結(jié)

安春耀1劉德山2△

1.山東中醫(yī)藥大學(xué)，山東 濟(jì)南 250014；2.山東大學(xué)齊魯醫(yī)院中醫(yī)科，山東 濟(jì)南 250012

劉德山教授擅長中西結(jié)合治療糖尿病多種并發(fā)癥的診治，尤以糖尿病腎病見長，師古而不泥古，辨證論治，活用援藥，為臨床治療此病提供了新的治療思路。

糖尿病腎?。粍⒌律?；援藥理論

劉德山教授，全國第三批老中醫(yī)藥專家學(xué)術(shù)經(jīng)驗(yàn)繼承人，師從全國著名中醫(yī)藥專家王新陸教授、山東省名中醫(yī)藥專家張繼東教授，長期致力于中西醫(yī)結(jié)合臨床老年病防治，尤其擅長糖尿病并發(fā)癥的中西醫(yī)診療。援藥理論由王新陸教授在《腦血辨證》[1]中首次提出，劉德山教授將其繼承并在臨床上多方面拓展，并取得了很好的療效。該理論治療糖尿病腎病(Diabetic Nephropathy, DN)療效確切，現(xiàn)將其經(jīng)驗(yàn)總結(jié)如下。

1 援藥理論

通過現(xiàn)代中藥藥理研究證實(shí)，援藥可以直接作用于確切的靶器官，對主病、主癥有明確的治療作用，配伍使用可以緩解臨床癥狀或者改善實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)，與君、臣、佐、使并列為方劑的重要組成部分，即君、臣、佐、使、援成為新的組方配伍[2]。臨床恰當(dāng)使用援藥，可以直達(dá)病所，事半功倍。援藥能夠消除或減輕癥狀，這不因病證的性質(zhì)、病人的體質(zhì)而變化[2]。援藥不能稱為中藥，因其不是在中醫(yī)理論的指導(dǎo)下使用的傳統(tǒng)藥物，應(yīng)稱之為天然藥物，由此在配伍時(shí)可以不考慮藥物的性味歸經(jīng)，而是根據(jù)現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的檢驗(yàn)指標(biāo)和診斷來應(yīng)用，前提是對所用援藥的藥理明確。這豐富和補(bǔ)充了傳統(tǒng)方劑的組方原則[2]。

2 DN機(jī)理初探

DN在中醫(yī)學(xué)中屬消渴伴發(fā)腎臟病變，臨床癥狀多表現(xiàn)消渴伴隨水腫、尿濁等。在臨床上，DN主要表現(xiàn)為水腫、微量蛋白尿、高血壓、惡心、嘔吐等。初期臨床癥狀較輕，可見倦怠乏力、口干、肢體輕微水腫、腰膝酸軟，隨著血糖控制不佳及病情的進(jìn)展，甚則出現(xiàn)尿濁、夜尿多，下肢、顏面乃至全身水腫，終末期表現(xiàn)為少尿或無尿、惡心嘔吐、心悸氣短、胸悶喘憋等心腎同病。其主要發(fā)病因素為氣陰兩虛、氣滯血瘀、濁邪阻絡(luò)，糖尿病遷延日久，損及臟腑，漸至肺、胃、腎陰虛，陰損及陽，病變晚期腎陽衰敗，濁毒內(nèi)停，甚則陰陽離決。

流行病學(xué)統(tǒng)計(jì)顯示，中國現(xiàn)有超過9200萬糖尿病患者，其中30%～40%可能發(fā)展為DN[3]。DN主要涉及腎臟微血管、大血管病變，腎小球?yàn)V過率降低，血壓升高，體內(nèi)水液潴留，出現(xiàn)腎小球硬化，腎小球基底膜增厚，腎小球肥大，系膜細(xì)胞擴(kuò)張，足細(xì)胞丟失，間質(zhì)纖維化等主要病理改變，其中最重要的當(dāng)是進(jìn)展性的蛋白尿[4-7]。目前，尿微量白蛋白(Urine Microalbumin, U-MA)是腎臟損傷的早期敏感指標(biāo)，是診斷DN早期的主要依據(jù)[8]。DN的具體發(fā)病機(jī)制尚不清楚，環(huán)境因素和遺傳因素發(fā)揮主導(dǎo)作用[9-11],其中體內(nèi)高血壓和高血糖則起到了誘導(dǎo)和促進(jìn)作用[12],致病途徑主要有氧化應(yīng)激途徑、炎癥信號(hào)通路途徑、血流動(dòng)力學(xué)途徑、各種激酶通路(如蛋白激酶C途徑)等[13]。

臨床試驗(yàn)表明，嚴(yán)格控制血糖和血壓對于減慢DN的進(jìn)展，防止腎功能進(jìn)一步損害和腎功能不全意義重大[14]。血糖控制依據(jù)1999年WHO標(biāo)準(zhǔn)，血壓控制在140/90mmHg以內(nèi)就可以明顯延緩腎臟的慢性損傷進(jìn)展過程[15]。DN若早期確診，前期積極治療有治愈可能，但后期多為對癥治療。

3 運(yùn)用援藥理論治療DN

劉德山教授在辨證論治的基礎(chǔ)上，運(yùn)用援藥理論，針對患者血糖和U-MA水平，善用黃芪、山藥、葛根、黃連、丹參、川芎、牛膝、地龍等藥早期防治DN。DN初起氣陰兩虛，間雜痰、濁、熱、瘀，病久則可能遷延至肺、胃、腎，致其陰陽兩虛。早期針對氣陰兩虛、夾雜營脈運(yùn)行不暢辨證治療，宜用黃芪、山藥、牛膝益氣補(bǔ)腎，葛根、黃連、丹參、川芎活血化瘀。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究表明，黃芪能擴(kuò)張腎血管、增加腎血流量、保護(hù)腎臟血管內(nèi)皮細(xì)胞、減少蛋白尿[16]，這可能是通過其有效成分黃芪甲苷上調(diào)血清脂聯(lián)素水平來改善尿蛋白、糾正低蛋白血癥等發(fā)揮作用[17]，與山藥同用還可以改善患者腎臟病理學(xué)改變[18-19]。葛根本身就有降血糖的功效[20]，其有效成分葛根素可以通過改善DN患者腎臟微循環(huán)，顯著降低U-MA[21]。黃連的有效成分黃連素可降低2型糖尿病患者血糖、血脂水平，在改善脂肪肝、減輕肥胖的同時(shí)可降低糖尿病患者24h U-MA排出,延緩腎病的發(fā)生和進(jìn)展[22]，這可能與其通過調(diào)節(jié)蛋白激酶C途徑上調(diào)胰島素受體表達(dá)改善胰島素抵抗有關(guān)[23]。丹參、川芎合用，可以穩(wěn)定血糖水平，并有效降低U-MA[24]。牛膝多糖可減少U-MA排出、血尿素氮濃度、減少腎臟轉(zhuǎn)化生長因子(Transforming Growth Factor，TGF)-β1表達(dá)，保護(hù)腎功能[25]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)[26]證實(shí)，地龍可以降低腎臟Ⅳ型膠原蛋白的表達(dá),糾正細(xì)胞外基質(zhì)積聚,減輕腎小球硬化及腎小管損傷的程度,改善糖尿病腎病大鼠腎臟的病理改變,顯著減少糖尿病腎病模型大鼠24h U-MA。綜上所述，諸藥合用，可以通過多途徑改善DN患者U-MA水平。

4 驗(yàn)案舉隅

驗(yàn)案1 患者張某，女，63歲。于2002年查體發(fā)現(xiàn)血糖高，被診斷為“糖尿病”，平素服用降糖藥物，血糖水平控制不佳。一診：2015年11月4日初診空腹血糖8mmol/L,糖化血紅蛋白7.2%， U-MA 62.2mg/L，斷其在糖尿病基礎(chǔ)上伴發(fā)DN?？滔拢弘p下肢、眼瞼水腫，易疲勞，口干，多飲。納眠可，或便秘或大便次數(shù)多，小便多。舌暗，苔薄白，邊有齒痕，脈沉弦。病屬消渴并發(fā)尿濁，證屬氣陰兩虛,水停血瘀，治宜益氣滋陰，利水化瘀。處方：生黃芪30g，葛根30g，蒼術(shù)9g，生地18g，澤瀉9g，山藥12g，川芎15g，茯苓12g，川牛膝18g，巴戟天18g，黃連6g，鉤藤30g，白茅根30g，車前子18g(包煎)，甘草6g。6劑，日1劑，水煎2次，煎取300mL，早晚溫服。二診：2016年1月16日(期間中藥治療在原方基礎(chǔ)上針對患者臨床癥狀辨證加減)復(fù)查U-MA 35mg/L，下肢、眼瞼水腫明顯好轉(zhuǎn)，無感明顯乏力，舌淡，苔薄黃，邊有齒痕，脈弦。處方：黃芪45g，葛根30g，生地18g，澤瀉12g，山藥18g，川芎15g，茯苓15g，川牛膝18g，巴戟天18g，黃連6g，鉤藤30g，白茅根30g，車前子24g(包煎)，甘草6g，蟬蛻6g，丹參24g，地龍18g，土元6g，太子參18g，白術(shù)18g。6劑，日1劑，水煎2次，煎取300mL，早晚溫服。三診：2016年2月3日(期間中藥治療在原方基礎(chǔ)上針對患者臨床癥狀辨證加減)復(fù)查基本指標(biāo)，空腹血糖6.7mmol/L, U-MA 11.7mg/L。納眠可，小便調(diào)，大便干。舌淡，苔白，脈沉弦。處方：在2016年1月16日方基礎(chǔ)上，加減太子參18g，丹參30g，車前子30g，黃連9g，澤瀉12g，加地骨皮12g。6劑，日1劑，水煎2次，煎取300mL，早晚溫服。針對患者病況沿用此治療思路，2016年2月19日檢驗(yàn) U-MA小于10.5mg/L，余癥均明顯好轉(zhuǎn)。

按語：通過患者眼瞼、四肢水腫，加乏力舌暗等癥狀，其證屬氣陰兩虛,水停血瘀，在辨證論治的基礎(chǔ)上，加用援藥，患者U-MA水平不斷得到改善，臨床癥狀緩解，證實(shí)了援藥理論的臨床價(jià)值。

驗(yàn)案2 患者趙某，女，43歲。于2013年查體檢測體內(nèi)血糖升高，血糖最高8mmol/L,被診斷為“糖尿病”，于2016年7月13日初診， U-MA 35.7mg/L，斷其兼DN?？滔拢含F(xiàn)夜間睡眠伴頭汗出，尿液伴有氣泡，余無異常，納眠可，大便調(diào)，舌尖紅，邊略有齒痕，苔白膩，舌中裂痕，脈沉細(xì)弱。病屬消渴并發(fā)尿濁，證屬陰虛發(fā)熱，治宜滋陰清熱。處方：生黃芪30g，葛根30g，黃連9g，麥冬20g，太子參20g，煅牡蠣30g，五味子15g，仙鶴草30g，地骨皮15g，生地黃20g，山藥30g，蒼術(shù)12g，甘草6g。14劑，日1劑，水煎2次，煎取300mL，早晚溫服。于2016年8月3日次診，快速血糖6.5mmol/L， U-MA 30.1mg/L，現(xiàn)晨起小便泡沫較多，夜間汗出明顯好轉(zhuǎn)，納眠可，大便調(diào)，舌淡紅，苔薄黃，脈沉細(xì)轉(zhuǎn)有力。處方：于2016年7月13日方基礎(chǔ)上加龍骨30g，桑葉30g。14劑，日1劑，水煎2次，煎取300mL，早晚溫服。于2016年8月31日三診，快速血糖6.4mmol/L， U-MA小于10.5 mg/L，恢復(fù)正常，現(xiàn)夜間偶有汗出，晨起稍有泡沫，納眠可，大便調(diào)，舌紅，苔薄白，脈沉有力。處方：于2016年8月3日方基礎(chǔ)上加白茅根20g。14劑，日1劑，水煎2次，煎取300mL，早晚溫服?；颊呃^續(xù)此治療方法，于2016年9月14日復(fù)查，汗出、小便泡沫均明顯改善，U-MA仍小于10.5mg/L，病情得到很好控制和治療。

按語：本DM患者通過后期篩查，診斷為DN，以夜眠伴頭汗出，尿液伴有氣泡為主要臨床癥狀。辨證論治其為陰虛發(fā)熱，夜間盜汗，陰不斂陽。尿有氣泡，為腎氣不固，治當(dāng)顧護(hù)陰陽，針對DN加以援藥治療，均有顧及，病情得以好轉(zhuǎn)，進(jìn)一步印證援藥理論的臨床應(yīng)用價(jià)值。

5 小結(jié)

隨著中醫(yī)學(xué)臨床治療研究的不斷發(fā)展，君、臣、佐、使、援共同配伍，與時(shí)俱進(jìn)，尊古不泥古。劉德山教授運(yùn)用援藥理論對于DN的治療及其臨床指標(biāo)的控制，效果明顯，為臨床防治DN提供可借鑒的理論實(shí)踐。

[1]王新陸. 腦病辨證[M]. 北京: 中國醫(yī)藥科技出版社, 2002: 82-99.

[2]韓萍. 王新陸教授援藥理論探析 [J]. 中華中醫(yī)藥學(xué)刊, 2010, 28(04):701-702.

[3]Wan Q, Xu Y, Dong E. Diabetic nephropathy research in China: Data analysis and review from the National Natural Science Foundation of China [J]. J Diabetes, 2015, 7(3):307-314.

[4]Mauer SM, Steffes MW, Ellis EN, et al. Structural-functional relationships in diabetic nephropathy [J]. J Clin Invest, 1984, 74(4):1143-1155.

[5]Ziyadeh FN. The extracellular matrix in diabetic nephropathy [J]. Am J Kidney Dis, 1993, 22(5):736-744.

[6]Dalla Vestra M, Saller A, Bortoloso E, et al. Structural involvement in type 1 and type 2 diabetic nephropathy [J]. Diabetes Metab, 2000, 26 (Suppl 4):8-14.

[7]Mason RM, Wahab NA. Extracellular matrix metabolism in diabetic nephropathy [J]. J Am Soc Nephrol, 2003, 14(5):1358-1373.

[8]Tuttle KR, Bakris GL, Bilous RW, et al. Diabetic kidney disease: a report from an ADA Consensus Conference [J]. Diabetes Care, 2014, 37(10):2864-2883.

[9]Chowdhury TA, Dyer PH, Kumar S, et al. Genetic determinants of diabetic nephropathy [J]. Clin Sci (Lond), 1999, 96(3):221-230.

[10]Joss N, Jardine A, Gaffney D, et al. Influence of apolipoprotein E genotype on progression of diabetic nephropathy [J]. Nephron Exp Nephrol, 2005, 101(4):127-133.

[11]Quinn M, Angelico MC, Warram JH, et al. Familial factors determine the development of diabetic nephropathy in patients with IDDM [J]. Diabetologia, 1996, 39(8):940-945.

[12]Forbes JM, Fukami K, Cooper ME. Diabetic nephropathy: where hemodynamics meets metabolism [J]. Exp Clin Endocrinol Diabetes, 2007, 115(2):69-84.

[13]Arora MK, Singh UK. Molecular mechanisms in the pathogenesis of diabetic nephropathy: an update [J]. Vascul Pharmacol, 2013, 58(4):259-271.

[14]Fioretto P, Barzon I, Mauer M. Is diabetic nephropathy reversible [J]. Diabetes Res Clin Pract, 2014, 104(3):323-328.

[15]Sternlicht H, Bakris GL. Management of Hypertension in Diabetic Nephropathy: How Low Should We Go[J]. Blood Purif, 2016, 41(1-3):139-143.

[16]Li M，Wang W，Xue J, et al. Meta-analysis of the clinical value of Astragalus membranaceus in diabetic nephropathy [J]. J Ethnopharmacol, 2011, 133(11)：412-419.

[17]冉來虎, 馬紅珍. 黃芪甲苷對糖尿病腎病大鼠腎臟的保護(hù)作用及其機(jī)制 [J]. 山西中醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào), 2016, 17(2):22-25.

[18]潘長玉, 金文勝． 加強(qiáng)微量白蛋白尿的篩查提高糖尿病腎病防治水平 [J]． 中華內(nèi)科雜志, 2004, 43(3):161．

[19]Joss N, Paterson KR, Deighan CJ, et al． Diabetic nephropathy: how effective is treatment in clinical practice[J]． QJM, 2002,95(1):41．

[20]Najnigier B, Zieniewicz K, Nyckowski P, et al. Complication of laparo scopic cholecystectomy [J]. Wiad Lek, 1997, 50(1):218.

[21]凌麗. 葛根素對糖尿病腎病患者尿微量白蛋白及血小板功能的影響 [J]. 中外醫(yī)學(xué)研究, 2012, 10(29):17-18.

[22]張日東, 白瑞苗, 魏敬. 黃連素對2型糖尿病患者24h尿微量白蛋白的影響 [J]. 中國中西醫(yī)結(jié)合腎病雜志, 2011, 12(1):28-30.

[23]Kong WJ, Zhang H, Song DQ, et al. Berberine reduces insulin resistance through protein kinase C-dependent up-regulation of insulin receptor expression [J]. Metabolism, 2009, 58(1):109-119.

[24]袁移安, 陳智龍. 丹參川芎注射液治療早期糖尿病腎病患者微量白蛋白尿療效觀察 [J]. 中國醫(yī)藥指南, 2011, 9(22):326-327.

[25] 欒海艷, 高艷華, 趙曉蓮, 等. 牛膝多糖對糖尿病腎臟保護(hù)作用的研究 [J]. 黑龍江醫(yī)藥科學(xué), 2008, 31(1):56-57.

[26] 戈娜, 李順民, 孫惠力,等. 地龍對糖尿病腎病大鼠腎臟保護(hù)作用的研究 [J]. 上海中醫(yī)藥雜志, 2010, 44(6):103-105.

國家自然科學(xué)基金(81173250)。

安春耀(1990- )，男，漢族，碩士研究生在讀，研究方向?yàn)橹嗅t(yī)內(nèi)科學(xué)。E-mail：577243861@qq.com

指導(dǎo)老師：劉德山(1966- )，男，漢族，博士，教授，博士生導(dǎo)師，研究方向?yàn)橹形麽t(yī)結(jié)合糖尿病防治。E-mail：liudeshan@sdu.edu.cn

R259

A

1007-8517(2017)14-0079-03

2017-05-17 編輯：穆麗華)