王振冉
(桂林醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院,廣西 桂林 541001)
X連鎖凋亡抑制蛋白與腫瘤關(guān)系的研究進(jìn)展
王振冉
(桂林醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院,廣西 桂林 541001)
XIAP(連鎖凋亡抑制蛋白)是凋亡抑制蛋白家族中最強(qiáng)的內(nèi)源性的抑制因子,其可以通過(guò)不同的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路及調(diào)控相關(guān)凋亡蛋白酶的表達(dá)產(chǎn)生抗凋亡作用。研究發(fā)現(xiàn)其與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展有著密切的關(guān)系,已經(jīng)成為許多腫瘤的治療靶點(diǎn)。凋亡抑制蛋白家族的組成成分是細(xì)胞內(nèi)源性的凋亡抑制蛋白,目前,共發(fā)現(xiàn)有16種此類蛋白,其中的8個(gè)是人類的IAPs家族成員:它們是XIAP、c-IAP1、c-IAP2、神經(jīng)凋亡抑制蛋白、存活素、BRUCE、ML-IAP、ILP-2等。XIAP是IAPs家族中最具有效力的半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶的抑制物,具有極強(qiáng)的抗凋亡作用。
XIAP;腫瘤
細(xì)胞的凋亡對(duì)機(jī)體的內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)有著重要的作用,并且腫瘤的發(fā)生、發(fā)展與其有密切的關(guān)系,本文就XIAP與腫瘤關(guān)系的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。
XIAP基因可編碼497個(gè)氨基酸,相對(duì)分子質(zhì)量為57 kD。此外XIPA是由兩個(gè)特征性的結(jié)構(gòu)域組成:一是位于N-末端的BIR1~BIR3的桿狀病毒IAP重復(fù)序列;二是位于C-末端的RING 鋅指結(jié)構(gòu)域,由基因的四個(gè)開(kāi)放閱讀框轉(zhuǎn)錄翻譯而成,XIAP在多種腫瘤細(xì)胞株及腫瘤組織中高表達(dá),并腫瘤的化療抵抗也與其相關(guān)。
XIAP蛋白的功能區(qū)主要是位于N-端的三個(gè)BIR結(jié)構(gòu)域(BIR1-3)。研究表明BIR-1調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡很可能是通過(guò)NF-κB信號(hào)通路完成的。而B(niǎo)IR1、BIR2則是通過(guò)影響凋亡蛋白3、7、9的釋放而產(chǎn)生抗凋亡作用的,而且BIR1、BIR2相互之間存在協(xié)同作用。XIAP另一個(gè)重要的結(jié)構(gòu)域?yàn)槲挥贑-端的RING鋅指結(jié)構(gòu)域,該結(jié)構(gòu)域除了具有維持XIAP本身的穩(wěn)定性外,還可以誘導(dǎo)凋亡蛋白3的降解,從而達(dá)到抗凋亡作用。
研究表明XIAP還可以使caspase-3、caspase-9及內(nèi)源性XIAP抑制劑-Smac降解,從而使XIAP的抗凋亡作用增強(qiáng)。而Smac可以通過(guò)BAX途徑對(duì)抗XIPA的抗凋亡作用,而且腫瘤細(xì)胞中低表達(dá)Smac很可能與腫瘤細(xì)胞耐藥性密切相關(guān)。進(jìn)一步研究證實(shí)XIAP抑制細(xì)胞凋亡的另一個(gè)途徑是通過(guò)受體介導(dǎo)的細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo),其可以通過(guò)增加IκB降解,進(jìn)而使其降低抑制NF-κB的活性而達(dá)到抗凋亡目的,同時(shí)NF-κB反過(guò)來(lái)又可以增強(qiáng)XIAP的表達(dá)。
TNF信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑是否與XIAP抗凋亡有關(guān)一直存在爭(zhēng)議。有研究表明XIAP是其他TNF受體家族誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡的重要因素,這些受體有TRAIL及CD95。上述研究表明XIAP在誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡方面起著至關(guān)重要的作用,但它并不是藥物抗性因子。與此同時(shí),研究發(fā)現(xiàn),細(xì)胞凋亡閾值會(huì)通過(guò)XIAP的靶向治療藥物的而明顯降低。由此可見(jiàn),細(xì)胞的凋亡耐受選擇性機(jī)制增強(qiáng),XIAP表達(dá)增強(qiáng),并且影響腫瘤藥物抗性。
XIAP在多種人體細(xì)胞中均有表達(dá),并且在腫瘤細(xì)胞表達(dá)比其他細(xì)胞異常增高,而在正常組織中表達(dá)卻水平較低。Tamm等通過(guò)研究60多種人類腫瘤細(xì)胞,結(jié)果發(fā)現(xiàn)XIAP在蛋白質(zhì)水平表達(dá)和mRNA水平表達(dá)是不同的,因此可以推測(cè)XIAP表達(dá)存在轉(zhuǎn)錄后再調(diào)節(jié)現(xiàn)象,但這一結(jié)論沒(méi)有得到進(jìn)一步證實(shí)。Shiraki等研究表明,XIAP在肝癌細(xì)胞中過(guò)表達(dá),但在正常肝細(xì)胞中低表達(dá),并且腫瘤凋亡指數(shù)下降幅度越大,在肝癌細(xì)胞中表達(dá)明顯增強(qiáng),但腫瘤的增殖與其沒(méi)有關(guān)系,抑制XIAP的表達(dá)后可誘導(dǎo)肝癌細(xì)胞凋亡。蔡真等通過(guò)XIAP基因的檢測(cè)的方法對(duì)骨髓增生異常綜合征(MDS)患者進(jìn)行研究,結(jié)果發(fā)現(xiàn)XIAP的表達(dá)強(qiáng)度在低危組明顯低于高危組。目前XIAP對(duì)乳腺癌的研究有了較為有意義的發(fā)現(xiàn),研究發(fā)現(xiàn)基底細(xì)胞樣乳腺癌患者中,如果XIAP表達(dá)增高,腫瘤復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)明顯增加,表明XIAP很可能成為乳腺癌復(fù)發(fā)的預(yù)測(cè)指標(biāo)。而Flanagan L等研究也證實(shí)了高表達(dá)XIAP的直腸癌患者術(shù)后對(duì)放療出現(xiàn)明顯的抵抗現(xiàn)象。在對(duì)甲狀腺乳頭狀癌的研究中發(fā)現(xiàn)高表達(dá)XIAP的患者預(yù)后明顯比低表達(dá)患者預(yù)后差,應(yīng)用XIAP抑制劑作用于甲狀腺癌細(xì)胞在體內(nèi)體外均可以抑制癌細(xì)胞的生長(zhǎng)。Zhao等的研究也有類似發(fā)現(xiàn),當(dāng)抑制XIAP的表達(dá)后可以大大促進(jìn)卵巢癌細(xì)胞的凋亡。因此,XIAP蛋白對(duì)腫瘤的發(fā)生和發(fā)展起著決定性的作用,可在腫瘤的早期診斷中應(yīng)用,成為腫瘤標(biāo)志物之一。
XIAP已經(jīng)被認(rèn)定為治療腫瘤的非常有效的靶點(diǎn),目前的研究重點(diǎn)在于XIAP抑制劑的藥物研究,這是一種新的抗腫瘤和克服腫瘤耐藥的方法。尤其在近幾年,許多研究已經(jīng)肯定了SMAC樣肽復(fù)合物具有破壞XIAP蛋白的作用和其作用的高效性。采用混合骨架的反義寡核苷酸AEG35156已進(jìn)入臨床試驗(yàn),雖然有幾個(gè)階段由于嚴(yán)重的神經(jīng)毒性,研究被終止,但在I/II期試驗(yàn)有效抑制了AEG35156細(xì)胞 XIAP mRNA水平和誘導(dǎo)的白血病干細(xì)胞的凋亡。所有的II期患者顯示AML干細(xì)胞發(fā)生了顯著凋亡。
綜上所述,XIAP在多種腫瘤細(xì)胞中存在高表達(dá),但由于它的抗凋亡作用,促使腫瘤細(xì)胞的凋亡受到抑制,從而腫瘤細(xì)胞惡性增殖,對(duì)化療產(chǎn)生耐藥。因此,研究XIAP作為新型抗腫瘤藥物的研究靶點(diǎn)具有非常重要的臨床意義,成為國(guó)內(nèi)外學(xué)者的研究熱點(diǎn)。
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R73
A
1671-8194(2017)10-0034-02
廣西自然科學(xué)基金項(xiàng)目(項(xiàng)目編號(hào):2014GXNSFBA118192)