史虓悅 邵子月 陳 磊 陳艾東*

（南京醫(yī)科大學(xué)生理學(xué)系，江蘇 南京 211100）

通過慢性充血性心力衰竭患者內(nèi)皮素變化判定療法有效性的研究進展

史虓悅 邵子月 陳 磊 陳艾東*

（南京醫(yī)科大學(xué)生理學(xué)系，江蘇 南京 211100）

慢性心力衰竭日益成為重要的公共衛(wèi)生學(xué)問題。內(nèi)皮素（ET）是迄今所知最強的縮血管物質(zhì)，其廣泛分布于外周組織和中樞神經(jīng)系統(tǒng)，是調(diào)節(jié)心血管功能的重要因子，對維持基礎(chǔ)血管張力與心血管系統(tǒng)穩(wěn)態(tài)起重要作用。又因為檢測ET-1可以作為評判慢性心力衰竭預(yù)后的一項參考指標，所以本文在介紹治療方法時以預(yù)后ET-1的變化來檢測藥物或方法對慢性充血性心力衰竭的治療效果。

內(nèi)皮素（ET）；慢性充血性心力衰竭；藥物治療

1 充血性心力衰竭

充血性心力衰竭是指心臟當時不能搏出同靜脈回流及身體組織代謝所需相稱的血液供應(yīng)。往往由各種疾病引起心肌收縮能力減弱，從而使心臟的血液輸出量減少，不足以滿足機體的需要，并由此產(chǎn)生一系列癥狀和體征[1]。心瓣膜疾病、冠狀動脈硬化、高血壓、內(nèi)分泌疾患、細菌毒素、急性肺梗死、肺氣腫或其他慢性肺臟疾患等均可引起心臟病而產(chǎn)生心力衰竭的表現(xiàn)。妊娠、勞累、靜脈內(nèi)迅速大量補液等均可加重有病心臟的負擔(dān)，而誘發(fā)心肌衰竭。美國每年有10萬～80萬新患者產(chǎn)生，25萬人死于心力衰竭，100萬例次住院，直接醫(yī)療費用100億～380億美元。目前，慢性充血性心力衰竭已成為日益重要的公共衛(wèi)生學(xué)問題，發(fā)病率隨年齡增長而不斷增長。

2 內(nèi)皮素

ET不僅存在于血管內(nèi)皮，也廣泛存在于各種組織和細胞中，是調(diào)節(jié)心血管功能的重要因子，對維持基礎(chǔ)血管張力與心血管系統(tǒng)穩(wěn)態(tài)起重要作用。ET由21個氨基酸殘基組成，相對分子質(zhì)量約為2500，目前為止發(fā)現(xiàn)的內(nèi)皮素共有三類，分別為內(nèi)皮素-1（ET-1）、內(nèi)皮素-2（ET-2）和內(nèi)皮素-3（ET-3），以ET-1縮血管作用最強。

3 心力衰竭后內(nèi)皮素水平的變化

研究表明，示ET受體基因可能與心力衰竭的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)[2]。實驗也表明，ET-1可能參與了大鼠壓力負荷性心肌纖維化的發(fā)生發(fā)展，其水平的高低與慢性心力衰竭的嚴重程度密切相關(guān)[3]。

所以，本篇綜述就以ET的變化來衡量各種治療方法對慢性充血性心力衰竭的有效性。引用文獻均在五年之內(nèi)，內(nèi)容大都為心血管疾病的研究。

4 心力衰竭治療后內(nèi)皮素水平的改變

4.1 他汀類藥物的使用：現(xiàn)階段治療慢性充血性心力衰竭的方法大都還是藥物注射和口服，最常見的還是抗血小板和他汀類調(diào)脂藥物治療。有學(xué)者為了觀察阿托伐他汀鈣對慢性心力衰竭患者血清ET及心功能的影響做過仔細的研究。他們選擇98例慢性心力衰竭患者隨機分成2組，對照組給予強心、利尿、擴血管等常規(guī)治療，治療組在此基礎(chǔ)上加用阿托伐他汀鈣20 mg，晚飯后頓服，治療12個月，治療前后檢測血清ET-1情況并進行比較。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，治療后血清ET-1有所降低。最終得出結(jié)論，阿托伐他汀鈣能降低血漿ET-1水平，改善心臟功能，有益于慢性充血性心力衰竭的治療[4]。同年，外國學(xué)者也研究了相似的課題，得出結(jié)論，他汀類藥物也可一定程度治療慢性心力衰竭，但是他汀類藥物治療隨時間變化可能會增加在慢性心力衰竭患者的LVEF[5]。又有一些國外學(xué)者提出，他汀類藥物給藥用不良事件在這兩年大大減少，慢性缺血性心臟衰竭門診有不良事件較少再住院[6]。除了最常見的單獨使用他汀類藥物，還有聯(lián)合應(yīng)用阿托伐他汀和貝那普利治療慢性充血性心力衰竭，這可以改善患者的血管內(nèi)皮舒張功能，提高其臨床療效，原因是聯(lián)合應(yīng)用貝那普利與阿托伐他汀治療慢性充血性心力衰竭；還可抑制一些炎性因子及蛋白（如TNF、MMPs等）的活性，延緩心室的重構(gòu)，改善內(nèi)皮的舒張功能，使ET下降[7]。另一種治療藥物就是卡維地洛可，有學(xué)者按治療方法不同隨機分為卡維地洛治療亞組和常規(guī)治療亞組，同時設(shè)健康體檢人員30例為對照組。分別測定治療前后血漿ET水平，并進行統(tǒng)計學(xué)分析。ET和NO與高血壓病和CHF的發(fā)生發(fā)展關(guān)系密切，由此得出結(jié)論：卡維地洛可改善了CHF患者的神經(jīng)內(nèi)分泌狀態(tài)及血管內(nèi)皮系統(tǒng)的功能紊亂[8-9]。在以前阿司匹林可能也是一種通過降低ET水平而治療心力衰竭的療法，但是學(xué)者們研究得出阿司匹林與同種治療方法的華法林相比病死率并未有明顯降低，與阿司匹林相比，華法林有更少的致死性和非致死性缺血性中風(fēng)[8]。

4.2 注射性療法：當然，還有一些注射療法在治療慢性充血性心力衰竭中起到一定作用。比如近期在按照西醫(yī)常規(guī)給予吸氧、激素和羥氯喹等對癥治療的基礎(chǔ)上給予參脈注射液，發(fā)現(xiàn)參脈注射液可有效改善SLE心力衰竭患者的心功能，降低ET水平，增加LVEF[10]。以及前幾年學(xué)者隨機選取充血性心力衰竭患者為研究對象，將其隨機分成兩組，對照組（采用常規(guī)治療），實驗組（常規(guī)治療加復(fù)方丹參注射治療）叭例。應(yīng)用放射免疫法監(jiān)測兩組患者治療期間分泌ET水平得出復(fù)方丹參注射液能有效的改善充血性心力衰竭患者降鈣素基因相關(guān)膚和ET的水平，是治療充血性心力衰竭的有效途徑這一觀點[11]。外國專家也提出通過降低ET水平治療慢性心臟衰竭的臨床使用磷酸二酯酶5抑制劑[11]。

4.3 使用醫(yī)學(xué)儀器：使用醫(yī)學(xué)的儀器也可以對心力衰竭有所緩解。通過研究發(fā)現(xiàn)，與常規(guī)抗心力衰竭治療相比，高壓氧可明顯降低CHF患者的血漿ET-1水平和改善心功能[12]。良好的臨床結(jié)果在肺動脈高壓的設(shè)置來實現(xiàn)，但沒有優(yōu)點已被證明為心臟衰竭?；謴?fù)和增強的ETB1-signaling的具有ETB2的伴隨封鎖生理保護作用可能改善目前的治療方法中的肺動脈高壓和局部缺血后慢性心臟衰竭的設(shè)置的效果[13]。

4.4 特定人群的治療：對于一些特定的人群，也有一些特定的治療方法。對于老年的心力衰竭，比起采取傳統(tǒng)的藥物治療方式，即予以患者正性肌力藥物、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、利尿劑等藥物治療，心功能為Ⅳ級的患者可以適當加入洋地黃類強心藥物治療，在傳統(tǒng)藥物治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合應(yīng)用螺內(nèi)酯聯(lián)合美托洛爾具有較好的臨床療效，能夠降低體內(nèi)血漿ET及腦鈉鈦水平，同時對心臟功能也有較好的改善效果[14]。而對于兒童的心力衰竭情況，雖然沒有足夠的證據(jù)支持或鼓勵使用β受體阻滯劑在小兒充血性心臟衰竭，或提出一個兒科劑量方案。然而，現(xiàn)有的稀疏的數(shù)據(jù)表明，與充血性心臟衰竭的孩子可能會受益于β受體阻滯劑治療。在明確界定的人群提供標準化的方法進一步調(diào)查需要建立準則治療。還需要在兒童β受體阻滯劑的藥代動力學(xué)研究，以在今后的審判提供有效的劑量[15]。

4.5 中西醫(yī)結(jié)合：最后，中西醫(yī)結(jié)合也是一種可能的治療方法。有一個這樣的實驗，實驗中對照組給予常規(guī)抗心力衰竭治療并口服芪藶強心膠囊，觀察組在對照組基礎(chǔ)上加服通心絡(luò)膠囊，治療后觀察組心功能等級優(yōu)于對照組，觀察組總有效率明顯高于對照組的，集中體現(xiàn)在ET水平的降低上。并且兩組治療過程中未見與通心絡(luò)膠囊和芪藶強心膠囊相關(guān)不良反應(yīng)，未出現(xiàn)病例脫落情況。由此可以得出結(jié)論：通心絡(luò)膠囊聯(lián)合芪藶強心膠囊能明顯降低慢性充血性心力衰竭患者ET水平，顯著改善血管內(nèi)皮功能及心功能[16]。以及行氣強心方能改善慢性充血性心力衰竭患者的臨床癥狀及心功能，其機制可能與減輕血管內(nèi)皮炎癥作用有關(guān)[17]。

5 目前研究的進展和未來的研究方向

總之，現(xiàn)在關(guān)于通過ET水平的變化程度來衡量的慢性充血性心力衰竭的治療方法，在常規(guī)藥物如他汀類藥物和常規(guī)類治療如強心、利尿、擴血管等的基礎(chǔ)上，擴充一些新的藥物如卡維地洛可、貝那普利、華法林，增加一些注射治療如參脈注射液、復(fù)方丹參注射液、磷酸二酯酶5抑制劑。另外，有效利用一些醫(yī)學(xué)手段如高壓氧也產(chǎn)生了減緩的效果，而目前的治療方法中的肺動脈高壓和局部缺血后慢性心臟衰竭的缺點也可以用恢復(fù)和增強的ETB1-signaling的具有ETB2的伴隨封鎖生理保護來彌補。中西醫(yī)結(jié)合也是值得好好研究和發(fā)展的治療方案。但在研究中要注意適宜人群，對待特殊的人群如老人、兒童要做出適當?shù)母淖儯顾幬锘蚴侄胃行У禺a(chǎn)生治療作用。

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R541.6

A

1671-8194（2017）12-0040-02

國家自然科學(xué)基金資助項目（31571168）

*通訊作者:E-mail: aidongchen@njmu.edu.cn