鄧英光 ，張紫萍，林 茵，郭秀彩

（1.廣東省廣州市第十二人民醫(yī)院，廣東 廣州 510620； 2.中山大學(xué)孫逸仙紀念醫(yī)院，廣東 廣州 510120）

1例利奈唑胺致藥源性血小板減少癥的藥學(xué)監(jiān)護

鄧英光1，張紫萍1，林 茵2，郭秀彩1

（1.廣東省廣州市第十二人民醫(yī)院，廣東 廣州 510620； 2.中山大學(xué)孫逸仙紀念醫(yī)院，廣東 廣州 510120）

目的 探討臨床藥師在利奈唑胺致藥源性血小板減少癥個體化用藥和用藥監(jiān)護中的作用。方法 分析1例肺部感染患者發(fā)生藥源性血小板減少癥的臨床資料，判斷可疑藥物與不良反應(yīng)之間的關(guān)系，總結(jié)實施藥學(xué)監(jiān)護的要點。結(jié)果 血小板減少癥是利奈唑胺所致嚴重藥品不良反應(yīng)，其高危因素有高齡、治療周期長、聯(lián)用3種以上抗菌藥物及腎功能不全等。結(jié)論 臨床藥師參與藥學(xué)監(jiān)護，可以促進臨床更加規(guī)范、合理地用藥，更好地體現(xiàn)個體化用藥及用藥監(jiān)護。

利奈唑胺；血小板減少癥；臨床藥師；藥學(xué)監(jiān)護；藥品不良反應(yīng)

藥源性血小板減少癥是因某些藥物致使外周血中血小板計數(shù)減少(低于正常值)而導(dǎo)致的出血性疾病，當(dāng)血小板計數(shù)低于100×109／L時可診斷為血小板減少癥，重癥為血小板計數(shù)低于 5.0×109／L[1]。利奈唑胺的常見不良反應(yīng)有胃腸道癥狀、頭痛、皮疹等，最嚴重的為骨髓抑制，包括貧血、白細胞下降、血小板減少，尤其易發(fā)生于長時間治療、高齡及腎功能不全者。本研究中通過分析1例肺部感染患者使用利奈唑胺血小板減少癥的藥物治療，探討了利奈唑胺的藥學(xué)監(jiān)護要點，以尋找臨床藥師深入臨床的切入點。現(xiàn)報道如下。

1 病例資料

患者，男，79歲，因“反復(fù)咳嗽、咳痰、氣促2年余，發(fā)熱1天”入院。2年前診斷為“侵襲性肺曲霉病”，規(guī)律服用伏立康唑 200 mg，每12 h 1次治療；既往“腎上腺皮質(zhì)功能不全”病史，規(guī)律予“甲潑尼龍6 mg、qm”治療；既往“高血壓”病史，規(guī)律服用卡托普利12.5 mg、每日3次及氨氯地平5 mg、每日1次控制血壓；既往“2型糖尿病”病史，使用“門冬胰島素”治療。1 d前，受涼后出現(xiàn)發(fā)熱，體溫38.5℃，咳嗽較前加重，伴流涕，為進一步治療而入院。入院體格檢查示，體溫37.1℃，脈搏90次／分，呼吸 24 次 ／分，血壓 116／68 mmHg(1 mmHg＝0.133 kPa)，雙肺呼吸音粗，可聞及少許濕羅音。輔助檢查，血常規(guī)示白細胞（WBC）19.37×109／L，血小板（PLT）201 ×109／L，中性粒細胞比例（NEUT%）94.5%；生化檢查示肌酐（Cr）134 μmol／L，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）37 U ／L，天門冬酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）43 U ／L，白蛋白（ALB）28.2 g ／L，球蛋白（GLB）17.4 g／L；胸部 CT 檢查示雙肺多發(fā)結(jié)節(jié)、條索狀病灶，大部分結(jié)節(jié)灶與前相仿；右肺下葉基底少許炎癥，左肺下葉基底胸膜增厚。入院診斷：肺部感染；侵襲性肺曲霉菌??；慢性阻塞性肺疾病(急性加重期)；腎上腺皮質(zhì)功能減退；原發(fā)性高血壓（3級，很高危組）；2型糖尿病，糖尿病腎病；冠狀動脈粥樣硬化性心臟病。

2 治療經(jīng)過

入院后給予“美羅培南 0.5 g、q8 h靜脈滴注，利奈唑胺600 mg、q12 h口服”抗細菌感染治療，“伏立康唑200 mg、q12 h靜脈滴注”抗真菌感染治療，“甲潑尼龍6 mg、qm”替代治療，“丙種球蛋白、白蛋白”交替使用糾正低蛋白血癥治療，“卡托普利 12.5 mg、tid，氨氯地平5 mg、qd”降壓，以及“門冬胰島素 4 U、三餐前”降糖等治療，治療用藥期間密切關(guān)注血常規(guī)、生化等實驗室指標。

入院第 5 天復(fù)查血常規(guī)，WBC 7.54×109／L，紅細胞 計 數(shù) （RBC）3.64×109／L，PLT 133×109／L，NEUT%85.1% ，血紅蛋白（Hb）106 g／L；第 10 天，WBC 5.57 ×109／L，RBC 3.47 × 109／L，PLT 73 ×109／L，NEUT%84% ，Hb 101 g／L。凝血常規(guī)、D－二聚體均正常，血小板降低，因利奈唑胺、美羅培南、伏立康唑均可致血小板減少，但首先考慮由利奈唑胺引起的可能性大，臨床藥師建議停用利奈唑胺，臨床醫(yī)師采納。停藥后第3，5天復(fù)查血常規(guī)示，PLT 分別為90×109／L 和 103×109／L，患者癥狀明顯好轉(zhuǎn)，病情平穩(wěn)，出院。囑患者出院后1周后監(jiān)測血常規(guī)，確定血小板恢復(fù)水平。出院診斷同入院診斷。

3 討論

3.1 利奈唑胺致血小板減少癥分析

不良反應(yīng)因果關(guān)系：該患者既往無血小板減少史，使用利奈唑胺、美羅培南、伏立康唑、卡托普利、氨氯地平、甲潑尼龍等藥物治療10 d，出現(xiàn)血小板進行性減少。經(jīng)臨床藥師分析發(fā)現(xiàn)，利奈唑胺、美羅培南、伏立康唑等均有可能引起血液系統(tǒng)不良反應(yīng)，但以利奈唑胺發(fā)生率最高。美羅培南引起血小板減少的發(fā)生率低于0.1%[2]，伏立康唑致血小板減少不良反應(yīng)鮮有報道。利奈唑胺血小板減少的發(fā)生率為2.4%[3]，其臨床試驗結(jié)果顯示，所致血小板減少發(fā)生率遠超預(yù)期，用藥療程超過2周時血小板減少發(fā)生率為 15.1% ～29.5%[4]。有研究結(jié)果顯示，利奈唑胺導(dǎo)致血小板減少癥的發(fā)生率分別為19.0%和31.3%[5]。臨床藥師建議，先停用血小板減少癥發(fā)生率較高的利奈唑胺，其他治療維持不變，且密切監(jiān)測血常規(guī)，待血小板逐漸恢復(fù)正常水平。根據(jù)國家食品藥品監(jiān)督管理總局《藥品不良反應(yīng)報告和監(jiān)測管理辦法》提出的標準，進行藥品不良反應(yīng)因果關(guān)系判斷。1）血小板減少的發(fā)生與使用藥物有合理的時間關(guān)系；2）血小板減少癥是否符合該藥已知的不良反應(yīng)類型；3）停藥或減量后，血小板減少癥是否消失或減輕；4）再次使用可疑藥品是否再次出現(xiàn)血小板減少癥；5）血小板減少癥是否排除可用并用藥的作用、患者病情的進展、其他治療的影響導(dǎo)致的血小板減少癥。5項均符合則可確診，符合前3項和第5項為很可能相關(guān)。因此，判斷是利奈唑胺致本例患者血小板減少癥的因果關(guān)系為很可能。

作用機制：利奈唑胺致血小板減少癥的作用機制尚不明確。研究表明，其致病機制與其他因素引起的血小板減少機制相似，主要有骨髓抑制和免疫介導(dǎo)，可能與骨髓抑制有主要關(guān)系[6]。利奈唑胺血藥濃度的升高與全血細胞計數(shù)減少呈正相關(guān)[7]，當(dāng)患者體內(nèi)利奈唑胺血藥濃度高于22.1 μg／mL時，血小板計數(shù)會有明顯下降。有報道利奈唑胺導(dǎo)致患者各類血細胞減少，表現(xiàn)為血小板計數(shù)下降伴血紅蛋白減少、網(wǎng)織紅細胞計數(shù)降低、幼紅細胞出現(xiàn)空泡，推測利奈唑胺可能導(dǎo)致巨核細胞成熟障礙[8]。同時，Bernstein等[9]推斷,利奈唑胺導(dǎo)致血小板減少的作用機制為藥物或其代謝產(chǎn)物與血小板表面膜蛋白結(jié)合形成免疫原性復(fù)合物，被IgG抗體識別并結(jié)合于Fab段，此IgG抗體－藥物－血小板復(fù)合物被網(wǎng)狀內(nèi)皮細胞吞噬清除，最終導(dǎo)致血小板減少。

危險因素：對利奈唑胺導(dǎo)致血小板減少癥的相關(guān)風(fēng)險因素進行統(tǒng)計學(xué)分析表明[5]，高齡(＞65歲）、血小板計數(shù)基礎(chǔ)值較低、療程較長（＞28 d）、聯(lián)用多種抗菌藥物等是高危因素，其中年齡和基礎(chǔ)血小板計數(shù)為獨立因素。同時，腎功能不全、低血清白蛋白水平也是高危因素[10]。利奈唑胺藥品說明書提示其相關(guān)的血小板減少表現(xiàn)為與療程相關(guān)，通常療程均超過2周。此患者使用利奈唑胺后第10天發(fā)生血小板降低，同時滿足上述因素(老年高齡患者、聯(lián)用3種以上抗菌藥物，以及低肌酐清除率、低血清白蛋白水平)，如 Cr 134 μmol／L，腎小球濾過率(eGFR)24.03 mL ／（min·1.73 m2），ALB 28.2 g ／L，GLB 17.4 g ／L，與文獻[5，11]報道結(jié)果一致。

3.2 建議

重視防治：使用利奈唑胺需監(jiān)測血小板計數(shù)。為保障利奈唑胺用藥安全，應(yīng)及早發(fā)現(xiàn)血小板異常并及時進行干預(yù)，可避免不良反應(yīng)的發(fā)生。預(yù)防與治療利奈唑胺致血小板減少癥的措施包括，臨床使用利奈唑胺時應(yīng)嚴格遵照適應(yīng)證、藥品說明書的用法用量，按療程使用；對于存在風(fēng)險因素的患者，尤其是老年、腎功能不全、多種合并用藥的患者，治療前及全程均應(yīng)常規(guī)監(jiān)測血常規(guī)，應(yīng)每周進行全血細胞計數(shù)的檢查，尤其是用藥超過2周的患者；血小板計數(shù)基礎(chǔ)值低的患者應(yīng)盡量避免使用，盡量避免與其他可致血小板減少癥的藥品聯(lián)用，確需聯(lián)用時應(yīng)權(quán)衡利弊，臨床醫(yī)師和藥師注意監(jiān)護。用藥期間一旦發(fā)現(xiàn)血小板計數(shù)顯著減少或有明顯出血傾向時須立即停藥[12]。對于使用利奈唑胺引起的輕度血小板減少癥患者，停藥后1～3周，其指標可上升并恢復(fù)至治療前水平，重度血小板減少癥必要時給予促血小板生成素、糖皮質(zhì)激素并輸注血小板[13]。

加強藥學(xué)監(jiān)護：本例患者為老年患者，存在腎功能不全、低血清蛋白血癥的情況，基礎(chǔ)疾病較多，合并用藥較多，予利奈唑胺第10天后出現(xiàn)血小板顯著減少，臨床藥師及時發(fā)現(xiàn)此情況，根據(jù)病情予以停用利奈唑胺，停用后患者血小板水平逐漸恢復(fù)正常。同時，還應(yīng)注意及時與患者及其家屬溝通，宣教利奈唑胺引起血小板減少不良反應(yīng)的相關(guān)知識，消除他們的緊張情緒，監(jiān)護患者有無出血，如有皮膚瘀斑，牙齦出血、鼻出血，尿隱血、大便隱血等癥狀時應(yīng)及時告知醫(yī)生，以便給予相應(yīng)治療。

[1]BeersMH.TheMerckManualofDiagnosisandTherapy[M].18thed.WhitehouseNJ:Merckresearchlaborato－ries，2006:1064 －1070.

[2]Norrby SR，Gildon KM.Safty profile of meropenem：a review of nearly 5000 patients treated with meropenem[J].Scand J Infect Dis，2009，31(1):3.

[3]Grim SA，Rene L，Gupta S，et al.Safety of linezolid in patients with baseline thrombocytopenia[J].J Antimicrob Chemother，2008，62(4):850－851.

[4]崔向麗，趙志剛.新型唑烷酮類抗生素利奈唑胺[J].中國新藥雜志，2008，17(6):530 － 533.

[5]郭代紅，王 麗，陳 超，等.410例住院患者的利奈唑胺用藥評估及影響因素分析[J].中國藥物應(yīng)用與監(jiān)測，2011，8(2):69－74.

[6]Rubinstein E，Isturiz R，Standiford HC，et al.Worldwide assessment of linezolid′s clinical safety and tolerability:comparatorcontrolled phase Ⅲ studies[J].Antimicrob Agents Chemother，2003，47(6)：1824 － 1831.

[7]Cai Y，Chai D，F(xiàn)alagas ME，et al.Immediate hematological toxicity of linezolid in healthy volunteers with different body weight：a phase I clinical trial[J].J Antibiot(Tokyo)，2012，65(4)：175 － 178.

[8]Gorchynski J，Rose JK.Complications ofMRSA treatment：linezolid －induced myelosuppression presenting with pancytopenia[J].West J Emerg Med，2008，9(3)：177 － 178.

[9]Bernstein WB，Trotta RF，Rector JT，et al.Mechanisms for linezolid －induced anemia and thrombocytopenia[J].Ann Pharmacother，2003，37(4):517 － 520.

[10]Attassi K，Hershberger E，Alam R，et al.Thrombocytopenia associated with linezolid therapy[J].Clin Infect Dis，2002，34(5):695－698.

[11]Matsumoto K，Takeshita A，Ikawa K，et al.Higher linezolid exposure and higher frequency of thrombocytopenia in patients with renal dysfunction[J].Int J Antimicrob Agents， 2010， 36(2):179－181.

[12]王天琳，郭代紅.利奈唑胺致血小板減少癥的研究進展[J].藥品不良反應(yīng)雜志，2012，14(6):365 －368.

[13]劉 巖，俞森洋.高齡嚴重感染患者應(yīng)用利奈唑胺的療效及其對血小板的影響[J].中華保健醫(yī)學(xué)雜志，2010，12(3):198－201.

Pharmaceutical Care of 1 Patient with Linezolid－Induced Thrombocytopenia

Deng Yingguang1,Zhang Ziping1,Lin Yin2,Guo Xiucai1
(1.Guangzhou Twelfth People′s Hospital,Guangzhou,Guangdong,China 510620; 2.Sun Yat－ Sen Memorial Hospital of Sun Yat－ Sen University,Guangzhou,Guangdong,China 510120)

Objective To investigate the role of clinical pharmacists in individualized drug use and medication monitoring of linezolidinduced thrombocytopenia.M ethods The clinical data of 1 patient with pulmonary infection and drug－ induced thrombocytopenia was analyzed,in order to judge the relationship between suspicious drugs and adverse drug reactions,and summarize the main points of implementation of pharmaceutical care.Results Thrombocytopenia was the severe adverse drug reaction induced by linezolid.The high risk factorswereadvanced age,long－term treatment,combined useof morethan 3 kindsof antibioticsand renalinsufficiency.Conclusion The clinical pharmacists participate in pharmaceutical care can promote more standardized and rational drug use in clinical,and better reflect individualized medication and medication monitoring.

linezolid;thrombocytopenia;clinical pharmacist;pharmaceutical care;adverse drug reaction

R969.3；R978.1

A

1006－4931(2017)23－0075－03

10.3969 ／j.issn.1006 － 4931.2017.23.025

鄧英光，大學(xué)本科，主管藥師，研究方向為抗感染臨床藥學(xué)，(電話)020－38665683。

2017－08－16)