楊德松 蘇敏 綜述 王文祥 審校

·綜述·

PD-1/PD-L1在非小細(xì)胞肺癌中的臨床研究進(jìn)展

楊德松 蘇敏 綜述 王文祥 審校

近年來，免疫治療在癌癥研究中取得了突飛猛進(jìn)的發(fā)展。以程序性死亡受體-1（programmed cell death-1，PD-1）及其配體程序性死亡配體-1（programmed cell death-ligand 1，PD-L1）為靶點的免疫治療藥物在非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）的治療中顯示出了良好的療效和耐受性，治療前景值得期待。本文對PD-1/PD-L1治療NSCLC的臨床研究現(xiàn)狀進(jìn)行綜述。

免疫治療 程序性死亡受體-1 程序性死亡配體-1 非小細(xì)胞肺癌

肺癌是全球最常見的惡性腫瘤之一，其發(fā)病率與病死率常年居于惡性腫瘤之首，且近年來均呈上升趨勢。非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）約占原發(fā)性肺癌的85%，多數(shù)患者在診斷時已處于中晚期而失去手術(shù)機(jī)會［1-2］。對于Ⅳ期NSCLC患者，目前治療方案主要包括以含鉑類藥物為基礎(chǔ)的系統(tǒng)性化療、分子靶向治療、免疫治療、中醫(yī)藥治療及姑息放療等對癥支持治療。盡管新的治療藥物和治療方式不斷被開發(fā)，但NSCLC患者的總生存期仍不理想，平均生存期僅12.9個月，5年生存率則低于15%［3-4］。

近年來，免疫治療在癌癥研究中取得了突飛猛進(jìn)的發(fā)展，其中以程序性死亡受體-1（programmed cell death-1，PD-1）及其配體程序性死亡配體-1（pro?grammed cell death-ligand 1，PD-L1）為靶點的免疫治療藥物在黑色素瘤的治療中顯示出了良好的療效和耐受性，多項藥物已被美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)用于治療晚期黑色素瘤［5］。PD-1/PD-L1抑制劑pembrolizumab和nivolumab等在晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC中也顯示出了令人驚喜的療效，給NSCLC患者帶來了新的希望。本文對PD-1/PD-L1抑制劑治療NSCLC的臨床研究現(xiàn)狀進(jìn)行綜述。

1 PD-1和PD-L1的結(jié)構(gòu)和生物特性

PD-1是1992年由Ishida等［6］從凋亡的小鼠T細(xì)胞雜交瘤中發(fā)現(xiàn)的一種免疫抑制性受體，是CD28/CTLA-4家族成員。PD-1的細(xì)胞質(zhì)區(qū)尾部有2個酪氨酸殘基，其中碳端的酪氨酸殘基參與構(gòu)成免疫受體酪氨酸轉(zhuǎn)換基序（immunoreceptor tyrosine-based switch motif，ITSM），氮端的酪氨酸殘基參與構(gòu)成免疫受體酪氨酸抑制基序（immunoreceptor tyrosine-based inhibitory motif，ITIM）［7］。PD-1與其配體結(jié)合后，ITSM發(fā)生磷酸化，募集蛋白酪氨酸磷酸酶Src同源蛋白2，使下游的脾酪氨酸激酶和磷脂酰肌醇3激酶發(fā)生去磷酸化，傳遞抑制性信號，發(fā)揮負(fù)性調(diào)節(jié)作用，從而使T細(xì)胞受體及B細(xì)胞受體信號途徑對效應(yīng)分子的激活受到抑制，最終抑制淋巴細(xì)胞增殖及細(xì)胞因子的產(chǎn)生［8-9］。PD-1免疫激活后主要表達(dá)于CD4+和CD8+T細(xì)胞、NK細(xì)胞、B淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞及樹突狀細(xì)胞。PD-1有PD-L1和程序性死亡配體-2（programmed death ligand-2，PD-L2）兩種配體［10］。PD-L1（B7-H1或CD274）是PD-1的主要配體，表達(dá)于惡性腫瘤細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞、B淋巴細(xì)胞、抗原提呈細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞，PD-L2則僅表達(dá)于巨噬細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞［11］。

2 PD-1和PD-L1信號通路與NSCLC

在健康機(jī)體組織中，免疫系統(tǒng)受到相關(guān)刺激而激活，能迅速應(yīng)答產(chǎn)生強(qiáng)大的殺傷作用，避免局部病變擴(kuò)散，穩(wěn)定機(jī)體內(nèi)環(huán)境。免疫檢查點在人體免疫系統(tǒng)中起到保護(hù)作用，防止淋巴細(xì)胞過度激活而導(dǎo)致炎癥損傷等，減少自身免疫損害［12］。而腫瘤正是利用人體免疫系統(tǒng)這一特點，通過過度表達(dá)免疫檢查點分子，抑制人體免疫系統(tǒng)反應(yīng)，逃脫人體免疫監(jiān)視與殺傷，從而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的生長［13］。PD-1/PDL1信號通路就是腫瘤細(xì)胞用于抑制機(jī)體免疫的有力武器［14］。PD-L1在NSCLC組織中的表達(dá)要高于正常對照組織，Konishi等［15］對52例手術(shù)切除的NSCLC組織標(biāo)本進(jìn)行免疫組織化學(xué)染色，結(jié)果顯示所有腫瘤標(biāo)本均表達(dá)PD-L1，PD-L1陽性區(qū)域的腫瘤特異性T淋巴細(xì)胞的數(shù)量和表達(dá)PD-1的百分率顯著低于PDL1陰性區(qū)域，提示PD-1/PD-L1在NSCLC的抗腫瘤免疫中發(fā)揮負(fù)調(diào)控作用。

3 抗PD-1抗體與NSCLC

3.1 nivolumab（BMS-936558）

nivolumab是一種拮抗PD-1的IgG4單克隆抗體，可以阻斷PD-1與PD-L1和PD-L2的結(jié)合，也是首個對NSCLC表現(xiàn)出正面結(jié)果的PD-1抑制劑［16］。Topa?lian等［17］進(jìn)行一項Ⅰ期臨床試驗，76例NSCLC患者給予1、3、10 mg/kg nivolumab治療，每2周給藥1次，治療8周。結(jié)果顯示，nivolumab對14例患者有效，總有效率為18%，1、3、10 mg/kg劑量組的客觀緩解率分別為6%、32%、18%；組織學(xué)分型鱗癌的有效率為33%（6/18），非鱗癌為12%（7/56）。Gettinger等［18］報道一項臨床試驗，試驗中nivolumab每2周給藥1次，8周為1個周期，給藥時長為96周，采用靜脈注射給藥方式分別給藥1、3、10 mg/kg。129例經(jīng)前期治療后的晚期NSCLC患者入組使用nivolumab（55%的患者之前接受三線及以上的系統(tǒng)治療），客觀有效率為17%，中位生存時間為9.9個月，1、2、3年的生存率分別為42%、24%和18%。其中，37例給予3 mg/kg nivolumab的患者1、2、3年的生存率分別為56%、42%、27%。3 mg/kg組患者的中位生存時間為14.9個月，而1、10 mg/kg組患者的中位生存時間均為9.2個月。nivolumab對鱗癌和非鱗癌患者有效率相近。治療過程中，41%患者出現(xiàn)藥物相關(guān)不良反應(yīng)，14%患者發(fā)生3～4級不良反應(yīng)，2%患者因肺炎而在試驗早期死亡，患者總體耐受良好，沒有達(dá)到最大耐受劑量。此外，Borghaei等［19］報道一項針對一線化療失敗后的肺轉(zhuǎn)移性鱗狀細(xì)胞癌的3期隨機(jī)對照臨床研究（Chenk-Mate017），共納入272例患者，結(jié)果顯示，nivolumab組（3 mg/kg體質(zhì)量，每2周1次）對比多西他賽化療組（75 mg/m2，每3周1次），無進(jìn)展生存期為3.5個月vs.2.8個月，中位總生存期為9.2個月vs.6.0個月，18個月生存率為28%vs.13%，客觀緩解率為20%vs.9%。作者同時報道了另一項針對一線化療失敗后的肺轉(zhuǎn)移性腺癌的3期隨機(jī)對照臨床研究（CheckMate057），納入582例非鱗癌患者，nivolumab組（3mg/kg體質(zhì)量，每2周1次）對比多西他賽組（75mg/m2，每3周1次），無進(jìn)展生存期為2.3個月vs.4.2個月，總生存期為12.2個月vs.9.4個月，客觀緩解率為19%vs.12%。以上兩項研究中，nivolumab無論在鱗癌還是非鱗癌NSCLC患者二線治療中，顯示出的療效和安全性均顯著優(yōu)于多西他賽。

基于上述的療效和良好的耐受性，nivolumab被FDA批準(zhǔn)用于治療以鉑類為基礎(chǔ)的化療或化療后疾病出現(xiàn)進(jìn)展的晚期或轉(zhuǎn)移性鱗狀NSCLC患者。然而在2016年ESMO會議上公布了一項3期隨機(jī)對照臨床試驗（CheckMate026）顯示，納入的541例PD-L1＞1%、未經(jīng)治療的晚期NSCLC患者，與鉑類標(biāo)準(zhǔn)化療相比，nivolumab未顯示出明顯的優(yōu)勢。對于423例PD-L1表達(dá)≥5%的患者，nivolumab組對比化療組，無進(jìn)展生存期為4.2個月vs.5.9個月，總生存期為14.4個月vs.13.2個月，不良反應(yīng)發(fā)生率為71%vs.92%，嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率為18%vs.51%。nivolumab未能成功挑戰(zhàn)一線治療方案。

目前，其他一些在美國國立衛(wèi)生院（NIH）的臨床試驗網(wǎng)站（http：//www.clinicaltrails.gov）上注冊的評估Nivolumab治療NSCLC療效的臨床試驗包括：評估nivolumab對一線化療后進(jìn)展的晚期或轉(zhuǎn)移性鱗狀NSCLC的療效和安全性（NCT02066636）；評估nivolumab對既往至少經(jīng)過二線治療的晚期或轉(zhuǎn)移性鱗狀NSCLC的療效（NCT01721759）；對比nivolumab單藥治療和nivolumab聯(lián)合地西他濱/四氫尿苷治療NSCLC療效（NCT 02664181）；評估nivolumab聯(lián)合HBI-8000治療包括NSCLC的實體瘤療效和安全性的Ⅰb/Ⅱ期臨床研究（NCT02718066）；評估nivolumab聯(lián)合ipilimumab治療晚期NSCLC療效（NCT02350764）；對比nivolumab單藥治療和nivolumab聯(lián)合Sym004治療EGFR擴(kuò)增的鱗狀NSCLC療效的Ⅰb/Ⅱb期研究（NCT02924233）；評估nivolumab新輔助治療對可手術(shù)的NSCLC影響的臨床研究（NCT02259621）等。

3.2 pembrolizumab（MK-3475）

pembrolizumab是一種高選擇性的人源化拮抗PD-1的IgG4抗體，可以阻斷PD-1與PD-L1和PDL2的結(jié)合［20-21］。一項Ⅰ期臨床研究納入5例晚期NSCLC患者，每2周靜脈滴注1次10 mg/kg pembroli?zumab，至疾病進(jìn)展或出現(xiàn)不可耐受的不良反應(yīng)［22］。1例患者獲得部分緩解，該患者出現(xiàn)的不良反應(yīng)包括3級谷草/谷丙轉(zhuǎn)氨酶升高和1級肺炎。其他所有患者對pembrolizumab表現(xiàn)出良好的耐受性。Patnaik等［23］報道一項Ⅰ期臨床研究納入38例早期接受過二線治療的NSCLC患者，患者接受10 mg/kg pembroli?zumab治療，每3周給藥1次，9周評價1次療效直至疾病進(jìn)展。所有患者的客觀緩解率為24%，平均無進(jìn)展生存期為9.1周。9例PD-L1表達(dá)陽性患者的有效率為67%，而24例PD-L1表達(dá)陰性的患者的有效率僅為4%。53%患者出現(xiàn)藥物不良反應(yīng)，包括皮疹（21%）、瘙癢（18%）、乏力（16%）、1～2級腹瀉（13%）。僅1例患者出現(xiàn)3～4級不良反應(yīng)（3級肺水腫）。后續(xù)的臨床試驗納入221例NSCLC患者，102例給予10 mg/kg pembrolizumab治療，每2周給藥1次，119例給予10 mg/kg pembrolizumab治療，每3周給藥1次［24］。初步的療效分別根據(jù)irRC/RECIST標(biāo)準(zhǔn)判斷，患者總有效率為15%/21%，PD-L1表達(dá)陽性患者的總有效率為16%/24%，PD-L1表達(dá)陰性患者的總有效率為18%/8%。48%患者出現(xiàn)1～2級藥物相關(guān)不良反應(yīng)，包括乏力（13%）、食欲下降（6.5%）、關(guān)節(jié)痛（6.1%）、瘙癢（5.4%）、皮疹（4.7%）和發(fā)熱（3.6%）。3～4級藥物相關(guān)不良反應(yīng)的發(fā)生率為6%，3例患者出現(xiàn)3級肺炎。

一項納入305例PD-L1表達(dá)≥50%的NSCLC患者的Ⅲ期臨床試驗（Keynote024）中，pembrolizumab顯示出良好的療效和安全性［25］。pembrolizumab組（固定劑量，每3周200 mg）對比化療組結(jié)果顯示，無進(jìn)展生存期為10.3個月vs.6.0個月，6個月總生存率為80.2%vs.72.4%，客觀反應(yīng)率為44.8%vs.27.8%，不良反應(yīng)發(fā)生率為73.4%vs.90.0%，嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率為26.6%vs.53.3%。一項針對局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者的Ⅱ/Ⅲ期隨機(jī)對照臨床研究（Key?note010）結(jié)果提示［26］。該研究納入1 034例PD-L1表達(dá)呈陽性且既往接受過至少一種化療方案的患者，其中EGFR或ALK陽性的患者，已接受過相應(yīng)的靶向藥治療。患者分別每3周給予1次標(biāo)準(zhǔn)劑量2 mg/kg pembrolizumab，高劑量10 mg/kg pembrolizumab或75 mg/m2多西他賽，中位總生存時間分別為10.4個月vs.12.7個月vs.8.5個月，無進(jìn)展生存時間分別為3.9個月vs.4.0個月vs.4.0個月；在PD-L1表達(dá)≥50%的患者中，中位總生存時間分別為14.9個月vs.17.3個月vs.8.2個月，無進(jìn)展生存時間分別為5.0個月vs.5.2個月vs.4.1個月；嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率分別為12.7%vs.16.0%vs.35.3%。

根據(jù)前期試驗中對NSCLC的良好療效和耐受性，pembrolizumab經(jīng)FDA獲批用于治療鱗狀和非鱗狀轉(zhuǎn)移性NSCLC。后期相關(guān)臨床試驗正在進(jìn)行，在clinicaltrails網(wǎng)站上注冊的研究包括：pembrolizumab治療轉(zhuǎn)移性非鱗NSCLC患者（NCT02955758）；pembrolizumab治療PDL1陽性NSCLC患者（NCT02007070）；pembrolizumab在中國NSCLC患者中的有效性安全性評價（NCT 02835690）；pembrolizumab聯(lián)合多西他賽治療NSCLC患者（NCT02574598）；pembrolizumab與鉑類化療對轉(zhuǎn)移性NSCLC的比較（NCT02142738）；pembrolizumab聯(lián)合Nab-紫杉醇治療NSCLC患者（NCT02733250）；pem?brolizumab單藥或聯(lián)合acalabrutinib治療晚期NSCLC患者（NCT02448303）；pembrolizumab單藥或聯(lián)合necitu?mumab治療晚期（Ⅳ期）NSCLC患者（NCT02451930）；pembrolizumab單藥或聯(lián)合vorinostat治療晚期（Ⅳ期）NSCLC患者（NCT02638090）等。

4 抗PD-L1抗體與NSCLC

4.1 MPDL3280A（atezolizumab）

MPDL3280A是人源化拮抗PD-L1單克隆IgG1抗體，其結(jié)構(gòu)中包含一個重組的Fc片段，能結(jié)合到循環(huán)免疫細(xì)胞的Fc受體［27-28］。在一個劑量遞增Ⅰ期臨床試驗中，171例晚期或轉(zhuǎn)移性實體瘤患者（包括NSCLC、黑色素瘤、胃癌、腎細(xì)胞癌、結(jié)直腸癌）注射≤1 mg/kg（n=9），3 mg/kg（n=3），10 mg/kg（n=35），15 mg/kg（n=57）和20 mg/kg（n=67）MPDL3280A，每3周給藥1次［29］。所有患者均達(dá)到最大耐受劑量，也未出現(xiàn)劑量限制性毒性?；颊呓邮艿闹形恢委煏r間為127 d，39%患者出現(xiàn)3～4級不良反應(yīng)，包括肝炎、皮疹和結(jié)腸炎，但未出現(xiàn)3級以上的肺炎，患者總體耐受良好。對122例患者進(jìn)行療效評價，總緩解率為22%（25/122），24周無進(jìn)展生存期為44%。PD-L1陽性患者的總緩解率和疾病進(jìn)展率分別為39%（13/33）和12%（4/33），PD-L1陰性患者的總緩解率和疾病進(jìn)展率分別為13%（8/61）和59%（36/61）。另外，在2013年歐洲癌癥大會（ECCO）上公布的一項1期臨床試驗結(jié)果顯示，26%的吸煙者對MPDL3280A治療有反應(yīng)，而不吸煙者有反應(yīng)率僅為10%，MPDL3280A對吸煙者中的療效要優(yōu)于不吸煙者。吸煙能導(dǎo)致腫瘤產(chǎn)生更多的基因突變，使得吸煙者的免疫系統(tǒng)更容易對PD-L1抑制劑產(chǎn)生響應(yīng)。在2016年世界肺癌大會（WCLC）上，公布了一項二線MP?DL3280A（1 200 mg）和多西他賽（75 mg/m2）對經(jīng)含鉑化療失敗后的非選擇NSCLC患者的對比研究（OAK）結(jié)果。對首批850例患者（主要研究人群）進(jìn)行分析，結(jié)果顯示，MP?DL3280A與多西他賽相比，中位總生存時間為13.8個月vs.9.6個月；在PD-L1表達(dá)≥1%的患者中，中位總生存時間分別為15.7個月vs.10.3個月；在非鱗癌患者中，客觀緩解率為14.4%vs.15.2%；在鱗癌患者中，客觀緩解率為11.6%vs.8.2%。這些結(jié)果提示，MPDL3280A在ITT人群中，包括所有組織亞型（不論P(yáng)D-L1的表達(dá)情況），都具有臨床獲益。

目前，多項評估MPDL3280A治療NSCLC療效和安全性的臨床試驗在clinicaltrails網(wǎng)站上注冊，包括：MPDL3280A治療PD-L1陽性晚期NSCLC患者的Ⅱ期臨床試驗（NCT02031458，NCT01846416）；對比MP?DL3280A和多西他賽對鉑類治療失敗的晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者療效的Ⅲ期隨機(jī)對照臨床試驗（NCT02008227）；評估放療是否會增加MPDL3280A對轉(zhuǎn)移性NSCLC患者的療效的研究（NCT02463994）；MPDL3280A聯(lián)合厄洛替尼或阿雷替尼治療NSCLC患者（NCT02013219）；MPDL3280A聯(lián)合貝伐單抗和（或）化療藥物治療NSCLC患者（NCT01633970）；MPDL3280A聯(lián)合Nab-紫杉醇和卡鉑治療NSCLC患者（NCT 02716038）；MPDL3280A聯(lián)合rociletinib治療EGFR突變的晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者的Ⅰb/Ⅱ期臨床研究（NCT02630186）等。

4.2 BMS-936559

BMS-936559是對PD-L1具有高親和力的IgG4單克隆抗體，能抑制PD-L1與PD-1和CD80受體的結(jié)合［30］。一項Ⅰ期多中心臨床試驗評估BMS-936559對207例實體瘤患者（75例晚期NSCLC、55例黑色素瘤、14例胰腺癌、7例胃癌、4例乳腺癌）的療效，每2周給藥1次，劑量分別為0.3、1、3、10 mg/kg，中位治療時間為12（2～111）周［30］。所有患者均未達(dá)到最大耐受劑量，91%患者出現(xiàn)藥物相關(guān)不良反應(yīng)，9%患者出現(xiàn)3～4級不良反應(yīng)。試驗觀察到3 mg/kg和10 mg/kg的BMS-936559對NSCLC患者有臨床療效，3 mg/kg組的客觀緩解率為8%（1/13），10 mg/kg組的客觀緩解率為16%（4/25）。但是，目前沒有開展該抗體針對NSCLC的臨床試驗。

4.3 MEDI-4736

MEDI-4736是一種人源化拮抗PDL1的IgG1抗體，與MPDL3280A相似都在Fc受體片段有突變，能抑制PD-L1與PD-1和CD80受體的結(jié)合［16］。2014年在ASCO年會上公布了一項MEDI-4736的1期劑量遞增研究，155例晚期NSCLC患者（40%鱗癌，60%非鱗癌）中，48%的患者既往接受過三線或更多線的治療。5例患者（3%）出現(xiàn)了3～4級不良反應(yīng)。58例患者可評價療效，其中9例患者（16%）達(dá)到部分或者完全緩解。MEDI-4736對PD-L1陽性表達(dá)患者的有效率為25%，而對PD-L1陰性患者的有效率僅為3%。

目前，在clinicaltrails網(wǎng)站上注冊的評估MEDI-4736的臨床試驗有：MEDI-4736對局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者（ⅢB～Ⅳ期）療效的Ⅱ期臨床研究，納入的患者至少接受過2線治療且至少接受過1次含鉑類藥物化療（NCT02087423）；評估MEDI-4736聯(lián)合或不聯(lián)合SBRT對ⅠB和Ⅱ期NSCLC患者療效的Ⅱ期隨機(jī)臨床研究（NCT02904954）；評估MEDI-4736聯(lián)合吉非替尼對NSCLC患者安全性和有效性的Ⅰ期臨床研究（NCT02088112）。

5 結(jié)語

以PD-1/PD-L1抑制劑為代表的免疫療法改變了多年的NSCLC治療模式。增加了PD-L1的表達(dá)檢測，將患者人群更加細(xì)分化，提出新的治療方案。對于PD-L1表達(dá)≥50%的EGFR/ALK/ROS1陰性的患者，一線可以直接選用PD-1單抗，或在化療、靶向治療失敗的二線及三線治療上均可以使用PD-1單抗；對于ROS1重排陽性的患者，一線推薦靶向藥物，疾病進(jìn)展后可以進(jìn)行PD-1免疫治療?，F(xiàn)有的靶向PD-1/PD-L1免疫檢查點的單抗藥物研究前景光明，為晚期和轉(zhuǎn)移性NSCLC的治療提供了新的選擇，也為防治腫瘤轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)帶來了希望。同時，還需要進(jìn)行更多更深入的研究來篩選合適的生物標(biāo)記物并評估PD-1/PD-L1抑制劑與其他治療方法聯(lián)合應(yīng)用治療NSCLC的臨床價值，為患者提供個體化、最優(yōu)化的免疫治療。

[1]Jemal A,Siegel R,Xu J,et al.Cancer statistics,2010[J].CA Cancer J Clin,2010,60(5):277‐300.

[2]Wei MM,Zhou GB.Long non‐coding RNAs and their roles in non‐small cell lung cancer[J].Geno Proteo Bioinfor,2016,14(5):280‐288.

[3]Sher DJ,Koshy M,Liptay MJ,et al.Influence of conformal radiotherapy technique on survival after chemoradiotherapy for patients with stageⅢnon‐small cell lung cancer in the national cancer data base[J].Cancer,2014,120(13):2060‐2068.

[4]Ettinger DS,Akerley W,Borghaei H,et al.Non‐small cell lung cancer,version 2,2013[J].J Natl Compr Canc Netw,2013,11(6):645‐653.

[5]Postow MA,Callahan MK,Wolchok JD.Immune checkpoint block‐ade in cancer therapy[J].J Clin Oncol,2015,33(17):1974‐1982.

[6]Ishida Y,Agata Y,Shibahara K,et al.Induced expression of PD‐1,a novel member of the immunoglobulin gene superfamily,upon pro‐grammed cell death[J].EMBO J,1992,11(11):3887‐3895.

[7]Huang RY,Eppolito C,Lele S,et al.LAG3 and PD1 co‐inhibitory mol‐ecules collaborate to limit CD8+T cell signaling and dampen antitumor immunity in a murine ovarian cancer model[J].Oncotarget,2015,6(29):27359‐27377.

[8]MacFarlane AWt,Jillab M,Plimack ER,et al.PD‐1 expression on pe‐ripheral blood cells increases with stage in renal cell carcinoma pa‐tients and is rapidly reduced after surgical tumor resection[J].Cancer Immunol Res,2014,2(4):320‐331.

[9]Nirschl CJ,Drake CG.Molecular pathways:coexpression of immune checkpoint molecules:signaling pathways and implications for cancer immunotherapy[J].Clin Cancer Res,2013,19(18):4917‐4924.

[10]Ikeda S,Goodman AM,Cohen PR,et al.Metastatic basal cell carcinoma with amplification of PD‐L1:exceptional response to anti‐PD1 therapy[J].NPJ Genom Med,2016,1:16037.

[11]Keir ME,Francisco LM,Sharpe AH.PD‐1 and its ligands in T‐cell im‐munity[J].Curr Opin Immunol,2007,19(3):309‐314.

[12]Pardoll DM.The blockade of immune checkpoints in cancer immu‐notherapy[J].Nat Rev Cancer,2012,12(4):252‐264.

[13]Scharping NE,Delgoffe GM.Tumor microenvironment metabolism:a new checkpoint for anti‐tumor immunity[J].Vaccines(Basel),2016,4(4):46.

[14]Lipson EJ,Lilo MT,Ogurtsova A,et al.Basal cell carcinoma:PD‐L1/PD‐1 checkpoint expression and tumor regression after PD‐1 blockade[J].J Immunother Cancer,2017,5:23.

[15]Konishi J,Yamazaki K,Azuma M,et al.B7‐H1 expression on non‐small cell lung cancer cells and its relationship with tumor‐infiltrating lymphocytes and their PD‐1 expression[J].Clin Cancer Res,2004,10(15):5094‐5100.

[16]Hardy B,Kovjazin R,Raiter A,et al.A lymphocyte‐activating monoclonal antibody induces regression of human tumors in severe combined immunodeficient mice[J].Proc Natl Acad Sci U S A,1997,94(11):5756‐5760.

[17]Topalian SL,Hodi FS,Brahmer JR,et al.Safety,activity,and immune correlates of anti‐PD‐1 antibody in cancer[J].N Engl J Med,2012,366(26):2443‐2454.

[18]Gettinger SN,Horn L,Gandhi L,et al.Overall survival and long‐term safety of nivolumab(anti‐programmed death 1 antibody,BMS‐936558,ONO‐4538)in patients with previously treated advanced non‐small cell lung cancer[J].J Clin Oncol,2015,33(18):2004‐2012.

[19]Borghaei H,Brahmer J,Horn L,et al.P2.35:Nivolumab vs.docetaxel in advanced NSCLC:check mate 017/057 2‐Y update and exploratory cytokine profile analysis:track:immunotherapy[J].J Thorac Oncol,2016,11(10S):S237‐238.

[20]Scapin G,Yang X,Prosise WW,et al.Structure of full‐length human anti‐PD1 therapeutic IgG4 antibody pembrolizumab[J].Nat Struct Mol Biol,2015,22(12):953‐958.

[21]Dang TO,Ogunniyi A,Barbee MS,et al.Pembrolizumab for the treatment of PD‐L1 positive advanced or metastatic non‐small cell lung cancer[J].Expert Rev Anticancer Ther,2016,16(1):13‐20.

[22]Shimizu T,Seto T,Hirai F,et al.PhaseⅠstudy of pembrolizumab(MK‐3475;anti‐PD‐1 monoclonal antibody)in Japanese patients with advanced solid tumors[J].Invest New Drugs,2016,34(3):347‐354.

[23]Patnaik A KS,Tolcher AW.PhaseⅠstudy of MK‐3475(anti‐PD‐1 monoclonal antibody)in patients with advanced solid tumors[J].J Clin Oncol,2012,30(15 suppl):2512.

[24]Garon EB LN,Rizvi NA.Safety and clinical activity of MK‐3475 in pre‐viously treated patients with non‐small cell lung cancer[J].J Clin Oncol,2014,32:507.

[25]Reck M,Rodriguez‐Abreu D,Robinson AG,et al.Pembrolizumab versus chemotherapy for PD‐L1‐positive non‐small cell lung cancer[J].N Engl J Med,2016,375(19):1823‐1833.

[26]Herbst RS,Baas P,Kim DW,et al.Pembrolizumab versus docetaxel for previously treated,PD‐L1‐positive,advanced non‐small cell lung cancer(KEYNOTE‐010):a randomised controlled trial[J].Lancet,2016,387(10027):1540‐1550.

[27]Cha E,Wallin J,Kowanetz M.PD‐L1 inhibition with MPDL3280Afor solid tumors[J].Semin Oncol,2015,42(3):484‐487.

[28]GD HRGMF.A study of MPDL3280A,an engineered PD‐L1 antibody in patients with locally advanced metastatic tumors[J].J Clin Oncol,2013,s31:3000.

[29]Brahmer JR,Tykodi SS,Chow LQ,et al.Safety and activity of anti‐PD‐L1 antibody in patients with advanced cancer[J].N Engl J Med,2012,366(26):2455‐2465.

（2017‐02‐13收稿）

（2017‐04‐27修回）

（編輯：楊紅欣校對：孫喜佳）

Research progress on PD-1/PD-L1 in the treatment of non-small cell lung cancer

Desong YANG,Min SU,Wenxiang WANG

Wenxiang WANG;E‐mail:wwx78@foxmail.com
Second Department of Thoracic Surgery,Hunan Cancer Hospital,The Affiliated Cancer Hospital of Xiangya School of Medicine,Central South University,Changsha 410013,China

In recent years,immune therapy for the treatment of cancer has made remarkable progress.The monoclonal antibodies of programmed death‐1(PD‐1)and programmed death‐ligand 1(PD‐L1)have shown considerable responses and good tolerance in the treatment of non‐small cell lung cancer(NSCLC).In this review,we summarized the current clinical status and future direction of PD‐1/PD‐L1 in NSCLC.

immune therapy,programmed death‐1,programmed death‐ligand 1,non‐small cell lung cancer

10.3969/j.issn.1000-8179.2017.14.159

湖南省腫瘤醫(yī)院，中南大學(xué)湘雅醫(yī)學(xué)院附屬腫瘤醫(yī)院胸外二科（長沙市410013）

王文祥wwx78@foxmail.com

楊德松專業(yè)方向為胸部腫瘤的基礎(chǔ)研究與臨床治療。

E-mail：yangdesong@hnszlyy.com