劉彩霞 段志敏 杜蕾蕾 李岷

210042南京，中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 皮膚病醫(yī)院真菌科通信作者：李岷，Email：drlimin@sina.cn

·綜述·

白念珠菌感染的宿主免疫相關(guān)易感基因研究進(jìn)展

劉彩霞 段志敏 杜蕾蕾 李岷

210042南京，中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 皮膚病醫(yī)院真菌科通信作者：李岷，Email：drlimin@sina.cn

白念珠菌作為人常見的機(jī)會(huì)性致病真菌，普遍定植于皮膚黏膜，成為正常菌群的一部分，在宿主免疫異常時(shí)致病，引起手足癬、甲癬、陰道念珠菌病等淺部皮膚黏膜念珠菌病及念珠菌血癥等深部念珠菌?。?］。近年來(lái)，各種因素導(dǎo)致的免疫抑制、免疫受損患者數(shù)量增加，使白念珠菌感染為主的深部真菌病的發(fā)病率上升，雖然新的唑類藥物和針對(duì)真菌細(xì)胞壁的抗真菌藥物陸續(xù)應(yīng)用于臨床，但念珠菌血癥引起的死亡率仍居高不下［2］。臨床上，僅部分個(gè)體最終發(fā)生真菌感染或多次復(fù)發(fā)，除菌株載量及毒力、宿主的免疫狀態(tài)、基礎(chǔ)疾病和營(yíng)養(yǎng)狀況等因素外，宿主遺傳背景與之關(guān)系密切［3］。宿主遺傳背景在真菌定植和感染的轉(zhuǎn)變和疾病進(jìn)展中可能發(fā)揮重要作用。生物學(xué)技術(shù)的快速發(fā)展使白念珠菌感染免疫相關(guān)的宿主易感基因的研究成為可能，包括Toll樣受體和C型凝集素受體及其下游信號(hào)通路關(guān)鍵連接蛋白、細(xì)胞因子基因的缺失或變異。這些研究對(duì)進(jìn)一步闡明真菌感染免疫機(jī)制及優(yōu)化抗真菌治療具有重要意義，

一、模式識(shí)別受體與白念珠菌感染

研究證實(shí)，模式識(shí)別受體在宿主體內(nèi)分布廣泛，其中Toll樣受體（TLR）、C型凝集素受體在宿主抗真菌免疫中發(fā)揮作用。白念珠菌的保守結(jié)構(gòu)分子（即病原體相關(guān)分子模式，PAMP）主要為細(xì)胞壁多糖，占干重80%～90%，由外到內(nèi)包括甘露聚糖、β葡聚糖、幾丁質(zhì)等。模式識(shí)別受體通過與其相互作用來(lái)識(shí)別入侵的白念珠菌和激活宿主免疫反應(yīng)。相關(guān)基因突變可致白念珠菌的識(shí)別、吞噬、清除障礙，發(fā)生免疫逃逸。

1.TLR與念珠菌感染：TLR為Ⅰ型跨膜蛋白。研究發(fā)現(xiàn)人TLR有11個(gè)家族成員，其中TLR1、2、4、6、9與抗真菌免疫密切相關(guān)。TLR2可與TLR1或TLR6形成異二聚體識(shí)別為β連接的磷脂甘露聚糖，TLR4則結(jié)合CD14、MD2和LBP識(shí)別葡萄糖醛酸糖甘露聚糖和α連接的甘露聚糖，TLR9可識(shí)別白念珠菌DNA的非甲基化CpG序列。TLR與其配體識(shí)別、結(jié)合后通過髓樣分化因子受體88（MyD88）依賴性或非依賴性信號(hào)傳導(dǎo)通路，激活轉(zhuǎn)錄因子活化蛋白1、核因子κB（NF?κB）或干擾素調(diào)節(jié)受體3等，誘導(dǎo)相關(guān)基因的表達(dá)及激活適應(yīng)性免疫反應(yīng)［4］。

TLR是聯(lián)系天然免疫和特異性免疫的重要橋梁。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，TLR2缺失小鼠易感念珠菌病，TLR4缺失C3H/HeJ小鼠對(duì)播散性念珠菌病易感性增加。Plantinga等［5］發(fā)現(xiàn)，rs5743611（R80T）、rs4833095（S248N）和 rs5743618（I602S）位于TLR1蛋白的跨膜區(qū)而影響TLR1受體的功能，使TLR1/TLR2異二聚體誘導(dǎo)的IL?1β、IL?6、IL?8和IFN?γ表達(dá)水平降低，白種人中該多態(tài)性位點(diǎn)與念珠菌血癥易感性相關(guān)，而非裔美國(guó)人研究中未觀察到此相關(guān)性，可能與小樣本量或不同種族間遺傳異質(zhì)性相關(guān)。對(duì)TLR2單核苷酸多態(tài)性與念珠菌感染的相關(guān)的研究主要集中在Arg677Trp和Arg753Gln位點(diǎn)，但在中國(guó)漢族人中均不存在，高加索人中可能不存在Arg677Trp位點(diǎn)。Woehrle等［6］在創(chuàng)傷后敗血癥患者群體中研究發(fā)現(xiàn)，念珠菌感染引起的敗血癥、攜帶Arg753Gln雜合子的患者前炎癥因子TNF?α表達(dá)水平升高，而IL?8和IFN?γ水平降低。rs4986790（Asp299Gly）和rs4986791（Thr399Ile）多態(tài)性為TLR4的錯(cuò)義突變，可能影響TLR4受體胞外結(jié)構(gòu)域功能，降低其對(duì)脂多糖的反應(yīng)。但Van der Graaf等［7］認(rèn)為，TLR4rs4986790（Asp299Gly）和 rs4986791（Thr399Ile）多態(tài)位點(diǎn)的存在是荷蘭人發(fā)生白念珠菌血癥的危險(xiǎn)因素，與TLR4錯(cuò)義突變后IL?10表達(dá)量上調(diào)進(jìn)而抑制宿主免疫反應(yīng)有關(guān)。研究未發(fā)現(xiàn)TLR4多態(tài)性與女性陰道白念珠菌定植存在相關(guān)性。Rosentul等［8］研究發(fā)現(xiàn)，TLR1rs5743611（R80T）及TLR4 rs4986790（Asp299Gly）和rs4986791（Thr399Ile）多態(tài)性位點(diǎn)與白種人復(fù)發(fā)性外陰陰道念珠菌病（RVVC）易感性無(wú)關(guān)，但TLR2 rs5743704（P631H）的存在使RVVC易感性增加，可能因TLR2變異使NF?κB活化減弱，IFN?γ和IL?17的表達(dá)水平降低，黏膜的抗真菌免疫減弱。Nahum等［9］研究發(fā)現(xiàn)，TLR3 L412F與慢性念珠菌病、復(fù)發(fā)性病毒感染、慢性肺病及自身免疫病的易感性相關(guān)，且生物學(xué)功能驗(yàn)證TLR3 L412F患者外周血單核細(xì)胞與白念珠菌作用后，炎性細(xì)胞因子IFN?γ表達(dá)水平明顯降低。

2.C型凝集素受體與念珠菌感染：C型凝集素受體為擁有1個(gè)或多個(gè)C型凝集素樣區(qū)的蛋白質(zhì)超家族，根據(jù)結(jié)構(gòu)及種系發(fā)生不同分為17個(gè)亞型。研究指出，樹突細(xì)胞相關(guān)C型凝集素1（Dectin?1）、Dectin?2、膠原凝集素、樹突細(xì)胞特異性細(xì)胞間黏附分子3結(jié)合非整合素和Mincle等與抗真菌免疫有關(guān)［10］。部分受體變異與白念珠菌感染相關(guān)性的研究較少，但相關(guān)基因敲除小鼠均對(duì)念珠菌病易感性增加。

研究最為深入的Dectin?1，為單基因簇編碼的Ⅱ型跨膜蛋白受體，主要由C型植物血凝素樣碳水化合物識(shí)別域、短桿和具有免疫受體酪氨酸激酶活化基序（ITAM）的胞質(zhì)尾部構(gòu)成，為β（1→3）葡聚糖和β（1→6）葡聚糖的高親和性受體。Dectin?1與β葡聚糖結(jié)合后ITAM磷酸化，通過脾臟酪氨酸激酶胱冬肽酶募集結(jié)構(gòu)域9（CARD9）低度B細(xì)胞淋巴瘤蛋白10（Bcl?10）黏膜相關(guān)易位淋巴瘤1經(jīng)典信號(hào)傳導(dǎo)途徑、RelB非經(jīng)典途徑及絲氨酸?蘇氨酸激酶1等傳導(dǎo)途徑，激活NF?κB，誘導(dǎo)產(chǎn)生多種炎癥因子。Dectin?1尚可通過吞噬、活性氧生成、炎癥小體激活，介導(dǎo)抗白念珠菌固有免疫反應(yīng)。Taylor等［11］研究發(fā)現(xiàn)，Dectin?1缺失小鼠感染白念珠菌后與野生型小鼠相比，其炎癥反應(yīng)受損、真菌載量升高及生存期縮短，系統(tǒng)性念珠菌病易感性增強(qiáng)。Ferwerda等［12］通過對(duì)一個(gè)含4例RVVC和（或）甲真菌病的女性荷蘭家系研究發(fā)現(xiàn)，12染色體第6位外顯子非同義突變Y238X使Dectin?1翻譯提前終止，導(dǎo)致單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞對(duì)β葡聚糖的識(shí)別能力喪失，IL?17、IL?6等分泌減少，念珠菌感染的易感性增加。同時(shí)發(fā)現(xiàn)，Y238X突變效應(yīng)呈現(xiàn)基因劑量依賴性，純合子突變者較雜合子者發(fā)病年齡明顯偏小。來(lái)自多國(guó)家大樣本研究發(fā)現(xiàn)，Y238X與古老的單倍體密切相關(guān)，進(jìn)一步證實(shí)Y238X突變與皮膚黏膜念珠菌病的易感性相關(guān)，并能增加口腔和胃腸道白念珠菌定植，念珠菌定植增多使干細(xì)胞移植后急性移植物抗宿主病的發(fā)病率降低。荷蘭人中，Y238X變異的惡性血液病患者行造血干細(xì)胞移植治療時(shí)侵襲性念珠菌病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增高［13］。研究發(fā)現(xiàn)，Y238X變異位點(diǎn)與美國(guó)和荷蘭人念珠菌血癥易感性無(wú)關(guān)［14］，與土耳其人等白種人RVVC易感性無(wú)關(guān)［8，15］。Plantinga等［16］對(duì)東非HIV感染者研究發(fā)現(xiàn)，Dectin?1 I223S位點(diǎn)的存在影響IFN?γ合成分泌，攜帶者不易感染口咽念珠菌病，而未發(fā)現(xiàn)與口咽念珠菌病易感性相關(guān)的TLR2和4多態(tài)位點(diǎn)。

膠原凝集素構(gòu)成Ⅲ型C型凝集素受體，人類包含5種蛋白，其中甘露糖結(jié)合凝集素（MBL）、表面活性蛋白A和表面活性蛋白D參與真菌免疫反應(yīng)，MBL多態(tài)性與白念珠菌感染相關(guān)性的研究較為多見。MBL基因位于10q11.2?q21，與表面活性蛋白A和表面活性蛋白D基因相鄰排列，在抗感染免疫及調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)中起作用。有研究發(fā)現(xiàn)，MBL外顯子1上存在rs1800450（Gly54Asp），rs1800451（Gly57Glu）和rs5030737（Arg52Cys）多態(tài)位點(diǎn)，使MBL三股螺旋膠原結(jié)構(gòu)裂解，雜合子突變可導(dǎo)致MBL血清水平降低，純合子突變形成無(wú)功能蛋白［17］。突變引起血清MBL水平降低，繼發(fā)性腹膜炎荷蘭患者發(fā)生白念珠菌感染的風(fēng)險(xiǎn)增大［18］。病例對(duì)照及Meta分析發(fā)現(xiàn)，Gly54Asp位點(diǎn)等位基因B使RVVC或者VVC易感性增加，尤其在南美、歐洲、立陶宛及中國(guó)人中［19］。Donders等［20］進(jìn)行隨訪研究發(fā)現(xiàn)，Gly54Asp多態(tài)性在患有RVVC的比利時(shí)婦女中比例更高，且發(fā)現(xiàn)攜帶54位啟動(dòng)子B等位基因的患者對(duì)氟康唑維持治療有更好的療效。

二、細(xì)胞因子與白念珠菌感染

機(jī)體模式識(shí)別受體識(shí)別白念珠菌細(xì)胞壁成分后，通過活化下游信號(hào)通路，分泌細(xì)胞因子，激活適應(yīng)性免疫應(yīng)答，發(fā)揮抗白念珠菌感染免疫反應(yīng)。Th17是一種CD4+效應(yīng)T細(xì)胞，IL?23促進(jìn)其發(fā)育增殖，分泌IL?17、IL?17F、IL?21和IL?22等細(xì)胞因子，構(gòu)成的IL?23/IL?17炎癥軸在抗真菌免疫反應(yīng)中發(fā)揮作用［21］。自身免疫多內(nèi)分泌腺病-念珠菌病-外胚層發(fā)育不全綜合征是一種罕見的常染色體隱性綜合征，研究發(fā)現(xiàn)，免疫調(diào)節(jié)基因作為胸腺髓質(zhì)上皮細(xì)胞的轉(zhuǎn)錄因子，突變導(dǎo)致T細(xì)胞的中樞耐受過程受損，產(chǎn)生大量的針對(duì)IL?17A，IL?17F，IL?22的自身抗體，導(dǎo)致慢性皮膚黏膜念珠菌病伴隨發(fā)生［22］。法國(guó)一近親婚育的慢性皮膚黏膜念珠菌病患兒存在純合子IL?17RA c.850C＞T無(wú)義突變，IL?17RA功能完全缺失，該CMCD為常染色體隱性遺傳，而阿根廷家系中發(fā)現(xiàn)的IL?17F雜合子突變S65L為常染色體顯性遺傳，IL?17F部分缺失，研究表明IL?17RA和IL?17F先天性缺失與白念珠菌病的易感性相關(guān)［23］。IL?23/IL?17軸上游信號(hào)傳導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活因子STAT1外顯子錯(cuò)義突變，通過損傷IL?17免疫，增加慢性皮膚黏膜念珠菌病易感性［24］。

IL?12主要由激活的巨噬細(xì)胞和樹突細(xì)胞分泌，IL?12A基因編碼P35亞基，IL?12B編碼P40亞基。IL?12通過結(jié)合自然殺傷細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞表面受體，啟動(dòng)IFN?γ分泌，引發(fā)抗真菌免疫。IL?12B啟動(dòng)子rs41292470增加IL?12合成，增強(qiáng)了IL?12/Th1/IFN?γ軸反應(yīng)，為機(jī)體抵抗持續(xù)性白念珠菌感染的保護(hù)因素。IL?10 rs1800896和 IL?12B rs41292470多態(tài)性與美國(guó)及荷蘭人持續(xù)念珠菌血癥易感性相關(guān)［25］。IL?10為Th2主要的抑炎性細(xì)胞因子，啟動(dòng)子區(qū)域IL?10?1082A/G突變，A等位基因降低IL?10合成，利于念珠菌清除，而G等位基因則促進(jìn)其合成，增加白念珠菌持續(xù)感染的風(fēng)險(xiǎn)。在中國(guó)人群中發(fā)現(xiàn)，IL?10rs1800896多態(tài)性與侵襲性念珠菌感染易感性相關(guān)［26］。

三、其他基因與白念珠菌感染

CARD9為Dectin?1/2、Mincle等多個(gè)模式識(shí)別受體下游信號(hào)通路的連接蛋白。伊朗家系研究發(fā)現(xiàn)，CMCD常染色體隱性遺傳與CARD9Q295X純合子突變相關(guān)，純合子突變后，終止密碼子提前終止，CARD9蛋白功能喪失，對(duì)真菌顯著易感［27］，但Rosentul等研究中未發(fā)現(xiàn)Q295X與RVVC易感性相關(guān)［8］。既往多個(gè)群體研究發(fā)現(xiàn)，內(nèi)含子4可變數(shù)目重復(fù)序列rs74163773部分基因型與RVVC易感性相關(guān)［28］。

四、結(jié)語(yǔ)

白念珠菌是引起皮膚黏膜和系統(tǒng)性真菌感染常見的機(jī)會(huì)性致病真菌，嚴(yán)重威脅免疫缺陷人群的生命。隨著遺傳易感基因的不斷發(fā)現(xiàn)，充實(shí)了對(duì)機(jī)體抗白念珠菌感染免疫機(jī)制的認(rèn)識(shí)，為尋求真菌感染預(yù)測(cè)指標(biāo)和免疫治療新靶點(diǎn)提供了一定的理論基礎(chǔ)。

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10.3760/cma.j.issn.0412?4030.2017.06.026

2016?05?26）

（本文編輯：吳曉初）