鄧 杰，殷家福，楊柱梅，沈志強(qiáng)（.云南省腫瘤醫(yī)院藥劑科，云南 昆明 6508；.昆明醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院暨省重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，云南 昆明 650500）

1 臨床資料

患者，女性，38歲，2017年1月體檢B超提示葡萄胎，1月22日行“清宮術(shù)”，術(shù)后病檢“葡萄胎”，綜合診斷為侵蝕性葡萄胎Ⅲ期，定期于當(dāng)?shù)亻T診復(fù)查。2017年2月外院遠(yuǎn)程會(huì)診建議觀察，3月患者β-HCG明顯升高，外院建議單藥5-FU化療。3月1日– 3月8日于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院行首次化療（5-FU，1.62 g，qd，ivgtt，d1-d8），出現(xiàn)Ⅰ級口腔黏膜炎，對癥治療后痊愈；3月22日– 3月29日于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院行第二周期化療（5-FU，1.58 g，qd，ivgtt，d1-d8）。4月2日出現(xiàn)嚴(yán)重口腔黏膜破潰，無法進(jìn)食，口齒不清后轉(zhuǎn)入我院治療。

患者入院完善相關(guān)檢查，KPS 80分，痛苦面容，面部皮膚見色素沉著，口腔黏膜多處嚴(yán)重破潰，少許出血點(diǎn)，舌及兩側(cè)口頰部可見膿苔附著，無法進(jìn)食，口齒不清，為Ⅳ級口腔黏膜炎（CTCAE第4版）。4月2日初始治療給予康復(fù)新液（10 mL，bid，po），重組人表皮生長因子外用溶液（4000 IU，qd，外用）對癥支持，同時(shí)給予脂肪乳氨基酸（17）葡萄糖（11%）注射液進(jìn)行腸外營養(yǎng)支持，進(jìn)行血常規(guī)、血生化、口頰部分泌物培養(yǎng)、G試驗(yàn)等感染相關(guān)指標(biāo)檢測，并加強(qiáng)口腔清潔。4月2日血常規(guī)及血生化：WBC 5.04×109.L-1，N 0.70，CRP 66.63 mg.dL-1，PCT 0.07 ng.mL-1，G試驗(yàn)38.7 pg.L-1，ALT 90 U.L-1，AST 66 U.L-1，總膽紅素18.3 μmol.L-1，直接膽紅素11.5 μmol.L-1，尿素2.50 mmol.L-1，肌酐62 μmol.L-1，總蛋白68 g.L-1，血清白蛋白46 g.L-1、β-HCG 14.11 IU.L-1、Na+136.9 mmol.L-1，K+3.6 mmol.L-1。患者無相關(guān)感染癥狀，無電解質(zhì)紊亂，未做其余特殊處理；3 d后患者口腔黏膜炎有所好轉(zhuǎn)，舌及雙側(cè)口頰部膿苔較前減輕，口齒不清較前好轉(zhuǎn)，口頰部分泌物培養(yǎng)回報(bào)無細(xì)菌及真菌。4月5日血常規(guī)及血生化：WBC 5.11×109.L-1，N 0.52，CRP 74.26 mg.dL-1，PCT 0.05 ng.mL-1，ALT 83 U.L-1，AST 101 U.L-1，Na+138 mmol.L-1，K+3.67 mmol.L-1，繼續(xù)原方案治療；7 d后患者口腔黏膜炎情況明顯好轉(zhuǎn)，唇周潰瘍處可見少許結(jié)痂，可進(jìn)流食，停用腸外營養(yǎng)藥物，囑患者繼續(xù)加強(qiáng)口腔清潔。4月10日血常規(guī)及血生化：WBC 4.84×109.L-1，N 0.55，CRP 10.70 mg.dL-1，PCT 0.02 ng.mL-1，ALT 36 U.L-1，AST 25 U.L-1，Na+140 mmol.L-1，K+3.94 mmol.L-1；14 d后患者口腔黏膜基本恢復(fù)正常，唇周可見環(huán)狀結(jié)痂，舌及雙側(cè)口頰部無膿苔附著，口齒清晰，可正常進(jìn)食，復(fù)查血常規(guī)及血生化指標(biāo)無明顯異常，當(dāng)日出院。

2 討論

氟尿嘧啶（fluorouracil，5-FU）是一種廣譜細(xì)胞周期抗腫瘤藥物，在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為5-氟-2-脫氧尿嘧啶核苷酸后抑制胸腺嘧啶核苷酸合成酶，阻斷脫氧嘧啶核苷酸轉(zhuǎn)換成脫氧胸腺嘧啶核苷酸，抑制DNA合成，對RNA合成有一定抑制作用，從而誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡，抑制增殖。5-FU可單獨(dú)或與其他抗腫瘤藥物聯(lián)合應(yīng)用，對消化道腫瘤如結(jié)腸癌、直腸癌、胃癌有效，或較大劑量用于絨毛膜上皮癌及惡性葡萄胎，亦可用于治療乳腺癌、膀胱癌、肺癌等，是目前治療實(shí)體腫瘤的重要藥物。目前臨床上還常用氟尿嘧啶衍生物，如替加氟、卡培他濱及替吉奧等。

2.1 氟尿嘧啶的不良反應(yīng)及關(guān)聯(lián)性評價(jià)

文獻(xiàn)報(bào)道5-FU單藥化療以及聯(lián)合化療引起的不良反應(yīng)較多，局部治療和全身治療的不良反應(yīng)有所差異[1]。說明書提示該藥的不良反應(yīng)包括惡心、食欲減退、嘔吐、骨髓抑制等，一般劑量多不嚴(yán)重；長期使用可能導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)毒性；偶見心肌缺血，心絞痛及心電圖變化；偶見口腔黏膜炎或潰瘍，腹部不適或腹瀉。也有文獻(xiàn)報(bào)道使用5-FU后出現(xiàn)嚴(yán)重黏膜損傷的病例[2-3]。2012年CFDA藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心發(fā)布的《藥品不良反應(yīng)報(bào)告和監(jiān)測工作手冊》中規(guī)定，依據(jù)不良反應(yīng)事件分析的五條原則，將關(guān)聯(lián)性評價(jià)分為肯定、很可能、可能、可能無關(guān)、待評價(jià)、無法評價(jià)6級。該患者在使用氟尿嘧啶4 d后出現(xiàn)嚴(yán)重口腔黏膜炎，用藥與不良反應(yīng)有合理的時(shí)間關(guān)系；口腔黏膜炎為該藥已知的不良反應(yīng)；停藥后患者反應(yīng)緩解；患者上一周期用藥為輕度黏膜炎，此次再次使用該可疑藥品出現(xiàn)了同樣的反應(yīng)事件。評價(jià)結(jié)果為“肯定”。

本例患者應(yīng)用單藥5-FU后出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，口腔黏膜嚴(yán)重?fù)p傷，無法進(jìn)食，故積極進(jìn)行感染指標(biāo)及體液電解質(zhì)監(jiān)測等，避免出現(xiàn)感染和水電解質(zhì)紊亂，加重患者病情。5-FU引起的嚴(yán)重黏膜毒性，值得在臨床用藥中引起注意。

2.2 氟尿嘧啶致口腔黏膜炎機(jī)制

腫瘤放化療過程中可能對快速增長的黏膜上皮細(xì)胞造成損傷，引發(fā)口腔黏膜炎和胃腸道黏膜炎[4]。黏膜炎發(fā)生于20% ～ 40%常規(guī)化療患者，80%大劑量化療患者和近乎所有接受頭頸部放療的患者[5]?；熞鸬酿つぱ着c化療藥物、給藥途徑、給藥劑量、用藥周期、合并用藥等有關(guān)。其臨床癥狀有口腔疼痛、吞咽困難、味覺障礙、口干、營養(yǎng)不良等，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量，延誤治療，并增加治療費(fèi)用?？谇火つぱ自缙谡飨蟀t斑和水腫，燒灼感，對辛辣食物敏感度增加。多個(gè)紅斑將形成白色斑片并發(fā)展成潰瘍。潰瘍不僅激發(fā)感染，且削弱營養(yǎng)物質(zhì)和液體攝入，導(dǎo)致營養(yǎng)不良和脫水，進(jìn)一步妨礙黏膜再生[6]。該患者癥狀與之相符。

現(xiàn)認(rèn)為放化療引起口腔黏膜炎的基本病理包括直接損傷機(jī)制和間接損傷機(jī)制。直接損傷機(jī)制為抗腫瘤藥物或射線引起的直接黏膜損傷。平均發(fā)生在5 ～14 d，進(jìn)一步引起口腔黏膜上皮細(xì)胞凋亡。間接損傷機(jī)制是由于炎性介質(zhì)釋放，放射線或抗腫瘤藥物使具有保護(hù)作用的唾液損失。同時(shí)放化療引起的中性粒細(xì)胞減少促進(jìn)了口腔黏膜炎發(fā)展，促進(jìn)了細(xì)菌，真菌和病毒在損傷黏膜上出現(xiàn)[6]。放化療引起的口腔黏膜炎的病理生理分為以下幾個(gè)階段：起始階段，炎癥，血管階段，上皮階段，潰瘍/細(xì)菌階段，痊愈階段[7]。炎癥階段，上皮組織、內(nèi)皮組織和結(jié)締組織受損，釋放自由基，炎性介質(zhì)直接或加重血管通透性，增加細(xì)胞毒性因子積聚，進(jìn)一步加重組織損傷。上皮階段發(fā)生在放化療后4 ～ 5 d，組織損傷程度與口腔上皮組織的增生率直接相關(guān)?？谇火つど掀け罎⒆罱K導(dǎo)致潰瘍發(fā)生?；熁颊哂想A段常為12 ～ 16 d，痊愈的關(guān)鍵是依靠上皮細(xì)胞的增殖率、造血功能的恢復(fù)、局部微生物菌群的重建和防礙愈合因子的缺乏。本例患者治療后14 d基本恢復(fù)正常，符合文獻(xiàn)相關(guān)數(shù)據(jù)。其他影響個(gè)體發(fā)生口腔黏膜炎的因素包括某些代謝酶和DNA修飾機(jī)制的缺失，葉酸、維生素Bl2缺乏；抗腫瘤藥物造成肝腎功能損傷、胸膜腔、腹膜腔滲出以及特殊藥物的應(yīng)用（如亞葉酸）延遲藥物在機(jī)體的排除[8]；存在口腔病變，如口腔干燥癥，也促進(jìn)黏膜炎的發(fā)生；腹瀉、口腔pH、睡眠、唾液黏稠度是影響化療患者口腔黏膜炎發(fā)生的因素[9]。

2.3 腫瘤治療繼發(fā)黏膜炎管理

國內(nèi)目前無相應(yīng)指南或共識治療腫瘤繼發(fā)口腔黏膜炎的規(guī)范方法。參照美國腫瘤支持治療多國協(xié)會(huì)/國際口腔腫瘤學(xué)會(huì)（MASCC/ISOO）腫瘤繼發(fā)黏膜炎指南（2014），使用口腔護(hù)理方案預(yù)防口腔黏膜炎有益，包括刷牙、使用牙線和≥1種漱口水保持口腔衛(wèi)生。帕利夫明是唯一經(jīng)過美國FDA和歐洲藥物管理局批準(zhǔn)的對口腔黏膜炎有效的藥物。指南建議使用嗎啡、芬太尼透皮貼劑、嗎啡漱口水、多慮平漱口處理在特定治療情況下的口腔黏膜炎疼痛。靜脈推注5-FU患者可使用30 min口腔冷凍療法預(yù)防口腔黏膜炎[5]。除指南中推薦的預(yù)防或治療方法外，我國藥品說明書適應(yīng)證中針對“黏膜炎”的藥物有金梔潔齦含漱液、復(fù)方氯己定含漱液、注射用氨磷汀。國內(nèi)預(yù)防使用氨磷汀多集中在口腔黏膜炎上，可見多篇減少造血干細(xì)胞移植患者口腔黏膜炎的報(bào)道或Meta分析[10-11]。放療方式、合并化療藥物、護(hù)理等措施的改進(jìn)也可能減少黏膜炎發(fā)生比例[12]。該患者通過使用康復(fù)新液及加強(qiáng)口腔清潔，口腔黏膜炎得到有效治療，國內(nèi)有很多關(guān)于康復(fù)新液預(yù)防以及治療口腔黏膜炎的報(bào)道[13]。

2.4 氟尿嘧啶的藥代動(dòng)力學(xué)與TDM

5-FU首過效應(yīng)明顯，口服吸收不穩(wěn)定，入血后易進(jìn)入細(xì)胞并分布于全身各組織。有臨床研究結(jié)果顯示5-FU穩(wěn)態(tài)血藥濃度與療效和不良反應(yīng)相關(guān)[14]，按常規(guī)體表面積換算方式給藥，部分患者不能達(dá)到有效血藥濃度，而部分患者則可能發(fā)生蓄積中毒或不良反應(yīng)（嚴(yán)重骨髓抑制、消化道黏膜損傷、共濟(jì)失調(diào)等）[15-16]。5-FU的有效劑量存在較大個(gè)體差異，通過基于藥代動(dòng)力學(xué)的劑量調(diào)整將血藥濃度控制在合適的范圍內(nèi)能顯著提高療效，減少不良反應(yīng)的發(fā)生[17]，5-FU存在患者個(gè)體代謝機(jī)制差別可引起顯著系統(tǒng)代謝差異，導(dǎo)致其在患者體內(nèi)存在藥動(dòng)及藥效學(xué)上的巨大差異[18]。對治療窗窄、藥物濃度個(gè)體差異大、易發(fā)生藥物相互作用的藥物，TDM可在藥學(xué)監(jiān)護(hù)中發(fā)揮重要作用，故推薦對5-FU進(jìn)行TDM。本患者在第一周期化療后出現(xiàn)輕度口腔黏膜炎，第二周期的化療后出現(xiàn)重度口腔黏膜炎，在常規(guī)劑量給藥范圍內(nèi)出現(xiàn)了嚴(yán)重不良反應(yīng)，考慮與血藥濃度有關(guān)，如果患者需要進(jìn)行再次原方案治療，建議行TDM監(jiān)測。目前國內(nèi)外應(yīng)用比較廣泛的是高效液相色譜法（HPLC）、高效液相質(zhì)譜聯(lián)用法（LC-MS/MS）和免疫分析法[19]。

2.5 氟尿嘧啶相關(guān)代謝酶DPD

藥物代謝酶在藥物代謝解毒和代謝活化中起重要作用。與5-FU不良反應(yīng)和療效相關(guān)的三種酶分別是二氫嘧啶脫氫酶（DPD）；胸腺嘧啶磷酸化酶（TP）；胸腺嘧啶核苷酸合成酶（TS）。DPD主要存在于肝臟與外周血單核細(xì)胞中，體內(nèi)＞80%的5-FU通過其代謝為無活性產(chǎn)物[20]。DPD活性與5-FU的清除率，種族相關(guān)[21-23]。不同個(gè)體DPD活性差異很大，達(dá)8 ～ 21倍。DPD由基因DPYD編碼，DPYD內(nèi)等位基因有20余種突變體，導(dǎo)致DPD活性降低和5-FU毒性發(fā)生。DPYD基因多態(tài)性在預(yù)測5-FU的療效與不良反應(yīng)方面起著重要的作用[24]。故在化療前測定DPD活性，預(yù)測患者使用氟尿嘧啶類藥物的療效和耐受程度，對個(gè)體化治療具有重要作用。

DPD的研究已上升至基因水平，目前DPD活性判定主要有：評估DPD活性、DPYD基因改變、編碼DPD的mRNA改變。外周血單個(gè)核細(xì)胞中DPD活性在臨床很少采用[25]；DPD由DPYD基因編碼，核苷酸變異可能導(dǎo)致DPD結(jié)構(gòu)及活性變化。DPD基因檢測時(shí)間短，實(shí)驗(yàn)操作性強(qiáng)，臨床應(yīng)用價(jià)值高。目前發(fā)現(xiàn)最常見的導(dǎo)致5-FU嚴(yán)重不良反應(yīng)的基因突變位點(diǎn)為DPYD*2A和DPYD*13。其中DPYD*2A是最常見突變位點(diǎn)，多項(xiàng)臨床試驗(yàn)結(jié)果證明DPYD*2A攜帶者更易發(fā)生3級以上的氟尿嘧啶類藥物相關(guān)不良反應(yīng)。一項(xiàng)前瞻性研究檢測2038例接受氟尿嘧啶類為基礎(chǔ)方案化療患者的DPYD*2A，其中22例（1.1%）為雜合突變，并進(jìn)行減量治療。與之前數(shù)據(jù)對照，3級不良反應(yīng)的發(fā)生率從73%下降至28%，藥品不良反應(yīng)導(dǎo)致的死亡率從10%降至0%[26]。DPYD*13的突變率和相關(guān)研究相對DPYD*2A較少，但也提示其突變與不良反應(yīng)相關(guān)[25]。鑒于DPYD基因突變與毒性的關(guān)系，美國CPIC推薦在以上位點(diǎn)雜合突變的患者起始氟尿嘧啶類藥物的治療時(shí)需減量至少50%，然后根據(jù)不良反應(yīng)及藥動(dòng)學(xué)調(diào)整劑量。若是純合突變者，則應(yīng)選擇別的藥物進(jìn)行治療[27]。DPD在5-FU治療中發(fā)揮著重要作用，檢測及評估DPD活性能提高有效性和避免嚴(yán)重不良反應(yīng)，對于指導(dǎo)臨床用藥具有很大價(jià)值。

綜上，對于可能由化療引起黏膜毒性反應(yīng)的患者，應(yīng)該積極的進(jìn)行預(yù)防及治療，可通過TDM、基因檢測、口腔護(hù)理聯(lián)合、調(diào)整給藥劑量、調(diào)整治療方案、冷凍療法和心理干預(yù)等綜合措施減少不良反應(yīng)的發(fā)生率和嚴(yán)重程度，以確?；颊咧委煹捻樌M(jìn)行。

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