任遠(yuǎn)勤，王 哲，張 莉，張成棟，舒 鶴（1.解放軍第一五四中心醫(yī)院藥械科，河南 信陽 464000；.濟(jì)南軍區(qū)總醫(yī)院藥劑科，山東 濟(jì)南 50031）

1 臨床資料

患者，男性，67歲，因“進(jìn)行性排尿困難伴雙下肢麻木、無力5 d”于2016年7月4日收入我院神經(jīng)內(nèi)科住院治療。患者既往體健，否認(rèn)藥物、食物過敏史，無家族病史和藥品不良反應(yīng)史。入院查體：T 36.5 ℃，P 80次.min-1，BP 140/80 mm Hg（1 mm Hg =0.133 kPa）。查肝功能生化、血常規(guī)各項(xiàng)指標(biāo)均無異常。2016年7月6日明確“脊髓炎”診斷，給予注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉（40 mg，輝瑞制藥有限公司，批號：M96437）520 mg加入500 mL 0.9%氯化鈉溶液中靜脈滴注，qd，沖擊治療。后注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉逐漸減量，7月8日減量至260 mg.d-1，13日減量至120 mg.d-1。7月16日改為口服甲潑尼龍片60 mg.d-1，21日開始每2日減量5 mg，至29日減量至30 mg.d-1。在此治療期間，患者雙下肢麻木、無力等癥狀逐漸好轉(zhuǎn)。

7月31日患者突然出現(xiàn)上腹部疼痛，伴飽脹感、腹瀉。8月1日患者體溫升高，最高38.2 ℃，HR 120次.min-1，伴呼吸急促，上腹部壓痛，按急性胃腸炎給予基礎(chǔ)處理。當(dāng)日下午腹痛加重，行腹部CT示：胰腺略飽滿；急查血淀粉酶116.0 U.L-1、血小板55×109.L-1、D-二聚體3.78 mg.L-1，考慮為急性胰腺炎，待復(fù)查各項(xiàng)指標(biāo)明確病情。8月2日患者仍訴腹痛、惡心，體溫最高為37.6 ℃，復(fù)查血淀粉酶553U.L-1，明確診斷為“急性胰腺炎”，遂停用甲潑尼龍片，禁食水，同時給予注射用艾司奧美拉唑、奧曲肽注射液、注射用烏司他丁、復(fù)方氨基酸注射液、地塞米松注射液（5 mg，qd，加入250 mL 0.9%氯化鈉溶液中靜脈滴注）等藥物治療。8月3日復(fù)查白細(xì)胞3.90×109.L-1、中性粒細(xì)胞百分比84.1%、血小板30×109.L-1、CRP 222 mg.L-1、D-二聚體 3.10 mg.L-1、血淀粉酶129 U.L-1。8月4日查白細(xì)胞3.08×109.L-1、中性粒細(xì)胞百分比87.4%、血小板17×109.L-1、血淀粉酶132 U.L-1，診斷為重癥胰腺炎，并給予頭孢哌酮鈉舒巴坦抗感染治療。因無外科手術(shù)指征，選擇藥物保守治療。8月5日腹痛減輕，復(fù)查血淀粉酶154 U.L-1、PCT 1.11 ng.mL-1、ALT 390 U.L-1、AST 185 U.L-1、TBIL 31.9 μmol.L-1、血乳酸 6.2 mmol.L-1。8月6日上腹壓痛減輕，復(fù)查血淀粉酶134 U.L-1、PCT 0.73 ng.mL-1。8月7日晨患者突發(fā)呼吸頻率快，尿量少，血?dú)夥治鍪荆簆H 7.098、PCO261.6 mm Hg、PO259.1 mm Hg、SPO282%，立即給予利尿、糾酸處理，加大吸氧濃度。后患者血壓下降至71/45 mm Hg，心率升至146次.min-1，并發(fā)腎衰竭、循環(huán)衰竭、急性呼吸窘迫綜合征，最終家屬放棄治療，于第34天自動出院。

2 討論

2.1 急性胰腺炎與甲潑尼龍的相關(guān)性

2.1.1 相關(guān)文獻(xiàn)支持 膽石癥、酒精、高脂血癥是急性胰腺炎（acute pancreatitis，AP）的三大常見病因。該患者入院時血脂正常，行腹部CT未見膽道異常；無外傷史和毒物接觸史；無高鈣血癥、先天性胰腺病變、腹部腫瘤、自身免疫病等病史；入院時無感染。在基本排除上述誘發(fā)原因后，考慮該患者AP可能是原發(fā)病相關(guān)或藥物因素所致。

急性脊髓炎是指非特異性炎癥引起的脊髓急性進(jìn)行性炎性脫髓鞘病變或壞死，目前大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為本病的病因是感染后誘發(fā)的一種自身免疫性疾病。已知自身免疫性疾病如系統(tǒng)性紅斑狼瘡可以并發(fā)胰腺炎，故在理論上存在該例急性胰腺炎是原發(fā)病骨髓炎并發(fā)癥的可能性。但通過分析，我們認(rèn)為該可能性很小，原因如下：①查閱現(xiàn)有資料，骨髓炎并發(fā)急性胰腺炎的證據(jù)不充分，文獻(xiàn)報道極少，僅檢索到姜方東等[1]報道的1例急性脊髓炎患者，在給予抗感染、地塞米松等治療14 d后并發(fā)急性重癥胰腺炎，因同時使用了14 d的地塞米松治療，故不能排除地塞米松導(dǎo)致急性胰腺炎的可能性，對于該案例胰腺炎的發(fā)生是否由原發(fā)病脊髓炎所引起還有待考證。②在7月31日患者出現(xiàn)腹痛癥狀之前，經(jīng)過26 d的治療后原發(fā)病骨髓炎的相關(guān)癥狀都逐漸好轉(zhuǎn)，病情得到了有效控制，這種情況下并發(fā)胰腺炎的可能性較低。

排除疾病本身因素，本例AP為藥物所致的可能性較大。入院后該患者使用的藥物有注射用奧美拉唑鈉、丹參川芎嗪注射液、甲鈷胺注射液、地西泮片、注射用鼠神經(jīng)生長因子、注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉。查閱上述藥物相關(guān)資料，僅有注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉說明書中明確指出可引起胰腺炎，且查閱到相關(guān)支持文獻(xiàn)。季信良等[2]報道了1例因散發(fā)性腦炎使用糖皮質(zhì)激素（總量折合為潑尼松630 mg）的病例，16 d后患者突發(fā)上腹部疼痛，血淀粉酶升高，診斷為AP后給予停藥及對癥處理，后患者因并發(fā)感染性休克使用大劑量地塞米松治療，腹痛加劇，血淀粉酶再度升高。郭麗英等[3]報道了1例因結(jié)核性腹膜炎使用地塞米松（10 mg.d-1）引起急性胰腺炎的病例，該例患者用藥5 d后出現(xiàn)腹痛、血淀粉酶升高等癥狀，腹部CT提示胰腺炎征象。Dandona等[4]研究發(fā)現(xiàn)給予大劑量的注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉后，能夠引起相關(guān)胰酶如胰蛋白酶、脂肪酶和淀粉酶升高，為大劑量激素可能引起胰腺炎提供了一定的證據(jù)。

本例患者AP的發(fā)生雖不能完全排除原發(fā)病脊髓炎并發(fā)的可能，但我們認(rèn)為由甲潑尼龍引發(fā)的可能性較大。為此采用不良反應(yīng)相關(guān)評價方法對兩者關(guān)聯(lián)性進(jìn)行評價。

2.1.2 我國不良反應(yīng)關(guān)聯(lián)性評價原則 對本案例中糖皮質(zhì)激素和急性重癥胰腺炎的相關(guān)性進(jìn)行評價：（1）該患者用藥第26天出現(xiàn)腹痛、血淀粉酶升高等AP的臨床癥狀，用藥時間與不良反應(yīng)事件有合理的時間邏輯；（2）不良反應(yīng)符合該藥已知的不良反應(yīng)類型；（3）該患者停用甲潑尼龍后，給予地塞米松等其他藥物治療AP，但病情沒有得到有效控制，逐漸加重，無法判斷停藥反應(yīng)；（4）治療藥物地塞米松同為糖皮質(zhì)激素，由于無法明確患者病情加重是否因繼續(xù)使用該類藥物所致，因此無法獲知再激發(fā)結(jié)果；（5）本病例雖有合并用藥，但可基本排除其他藥物導(dǎo)致AP發(fā)生的可能性，且原發(fā)病引發(fā)AP的可能性較小。根據(jù)國家食品藥品監(jiān)督管理局《藥品不良反應(yīng)報告和監(jiān)測管理辦法》中藥品不良反應(yīng)相關(guān)性的評定標(biāo)準(zhǔn)[5]，本病例雖然有合并用藥，但基本可排除合并用藥導(dǎo)致不良反應(yīng)發(fā)生的可能性，符合關(guān)聯(lián)性為“很可能”的判定標(biāo)準(zhǔn)。

2.1.3 Naranjo計分推算法[6]計分推算法是基于藥物與不良反應(yīng)之間的聯(lián)系，設(shè)置一系列的問題，通過問卷形式為因果關(guān)系可能性排名，從而得出一個客觀的結(jié)果。Naranjo法是計分推算法中應(yīng)用較為廣泛的一種，其評分標(biāo)準(zhǔn)有：①該ADR以前是否曾有報道；②該ADR是否在使用可疑藥物后出現(xiàn)；③停藥或使用拮抗劑，ADR是否改善；④再次使用該藥ADR是否再現(xiàn)；⑤是否有其他原因也可引起該ADR；⑥給予安慰劑ADR能否再現(xiàn)；⑦血藥濃度是否為中毒濃度；⑧ADR的輕重是否與劑量相關(guān)；⑨患者以前使用該藥或同類藥物是否有類似ADR；⑩該ADR是否經(jīng)過客觀檢查證實(shí)。

該患者應(yīng)用Naranjo計分推算法評價總分為6分，因果關(guān)系為“很可能”。綜合以上兩種不良反應(yīng)評定方法及相關(guān)文獻(xiàn)支持，判定本例AP的發(fā)生很可能是糖皮質(zhì)激素所致。

2.2 急性胰腺炎的發(fā)生與處置

2.2.1 AP的表現(xiàn)與診斷 AP是指多種病因引起的胰酶激活，繼以胰腺局部炎癥反應(yīng)為主要特征，病情較重者可發(fā)生全身炎癥反應(yīng)綜合征，并可伴有器官功能障礙的疾病。AP診斷標(biāo)準(zhǔn)主要有：（1）與AP相符合的腹痛；（2）血清淀粉酶和（或）脂肪酶活性至少高于正常上限值3倍；（3）腹部影像學(xué)檢查符合AP影像學(xué)改變[7]。該患者使用甲潑尼龍第26天出現(xiàn)上腹部疼痛，伴飽脹感、腹瀉等癥狀，血清淀粉酶明顯升高，腹部CT符合胰腺炎的表現(xiàn)，可明確AP診斷。經(jīng)過8 d的積極治療，患者仍并發(fā)多器官衰竭，于第34天放棄治療出院。

2.2.2 糖皮質(zhì)激素引發(fā)AP的原因與機(jī)制 糖皮質(zhì)激素所致AP與患者的性別、年齡、用藥時間無必然聯(lián)系，但一般認(rèn)為用量越大、用藥時間越長，越易誘發(fā)AP。糖皮質(zhì)激素目前是治療急性脊髓炎的主要藥物，治療的主要原則是大劑量沖擊，緩慢階梯減量，小劑量長期維持。為避免激素依賴性患者在減量過程中病情再次加重，建議激素減量過程要慢，可每1 ～ 2周減5 ～ 10 mg，直至維持量（每天5 ～ 15 mg）[8]。該患者靜脈使用甲潑尼龍沖擊的劑量及療程基本合理，但給予口服甲潑尼龍時減量過快，自7月21日至7月29日期間，均每2天減量5 mg。該患者發(fā)生AP的可能原因是大劑量、長期使用甲潑尼龍，同時不排除換用口服甲潑尼龍片時減量過快的影響。

雖然糖皮質(zhì)激素誘發(fā)AP的可能性明確，但仍屬較罕見的ADR，國內(nèi)外鮮有報道。目前糖皮質(zhì)激素引發(fā)AP的機(jī)制尚未完全明確，可能是由于能夠使血中脂肪微粒凝集，栓塞胰腺，致胰酶作用于乳糜微粒，釋放出大量脂肪酸，繼發(fā)局部毛細(xì)血管和腺泡損害所致[9]。

2.2.3 AP的處理 糖皮質(zhì)激素有抗炎、抑制免疫等作用，在降低重癥急性胰腺炎（severe acute pancreatitis，SAP）患者急性呼吸窘迫綜合征發(fā)生率和死亡率及縮短住院時間等方面明顯優(yōu)于常規(guī)治療，可作為SAP早期治療的選擇[10]。但也有文獻(xiàn)資料顯示，大劑量氫化可的松可使重癥胰腺炎動物的死亡率增高，并且隨著使用時間的延長，動物感染率風(fēng)險也增大[11]。由此可知，糖皮質(zhì)激素不僅能用于AP的治療，也能導(dǎo)致AP加重。

該例患者診斷為胰腺炎后，積極給予抑制胰酶、抗炎、抑酸、營養(yǎng)支持等治療。該患者AP進(jìn)行性加重，最終并發(fā)器官衰竭，原因可能是本身胰腺炎病情較重，也不排除后續(xù)使用地塞米松治療從而引起胰腺炎進(jìn)一步加重的可能。對于懷疑由糖皮質(zhì)激素導(dǎo)致的胰腺炎的治療中，為避免加重病情，建議盡量不使用糖皮質(zhì)激素。在這種情況下，可選擇持續(xù)性腎臟替代療法（continuous renal replacement therapy，CRRT），CRRT能很好地清除血液中的炎癥介質(zhì)，同時調(diào)節(jié)體液、電解質(zhì)平衡[12]。

3 建議

目前國內(nèi)外并無統(tǒng)一的針對藥物性胰腺炎的診斷標(biāo)準(zhǔn)，且糖皮質(zhì)激素誘發(fā)的AP發(fā)病時間沒有明確的規(guī)律，但對于正在使用糖皮質(zhì)激素或有糖皮質(zhì)激素用藥史的患者，當(dāng)出現(xiàn)腹痛癥狀時，應(yīng)引起足夠重視，應(yīng)考慮到檢測血淀粉酶、脂肪酶等胰腺炎相關(guān)指標(biāo)，并進(jìn)行腹部CT等檢查，及時明確診斷。在排除其他致病因素后，若考慮是糖皮質(zhì)激素所致，病情許可的情況下應(yīng)盡早停藥，且在AP的治療中需要仔細(xì)權(quán)衡使用糖皮質(zhì)激素的利與弊，可選用其他治療方案如CRRT。

為避免糖皮質(zhì)激素誘發(fā)AP，應(yīng)嚴(yán)格把握糖皮質(zhì)激素的適應(yīng)證，合理制定給藥方案，避免大劑量、長期用藥。若病情確需大劑量或長療程使用時，用藥過程及停藥后都應(yīng)密切監(jiān)測藥品不良反應(yīng)。

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