王 濤 趙智偉

1)河南平頂山市第一人民醫(yī)院神經(jīng)外科 平頂山 467000 2)河南科技大學(xué)第一附屬醫(yī)院康復(fù)科 洛陽 473000

替莫唑胺用于惡性神經(jīng)膠質(zhì)瘤手術(shù)聯(lián)合125I粒子植入術(shù)后輔助化學(xué)治療的安全性評(píng)價(jià)

王 濤1)趙智偉2)

1)河南平頂山市第一人民醫(yī)院神經(jīng)外科 平頂山 467000 2)河南科技大學(xué)第一附屬醫(yī)院康復(fù)科 洛陽 473000

目的 觀察替莫唑胺用于惡性神經(jīng)膠質(zhì)瘤手術(shù)聯(lián)合125I粒子植入術(shù)后輔助化學(xué)治療的療效及安全性評(píng)估。方法 選取我院2013-07—2016-05確診為人惡性神經(jīng)膠質(zhì)瘤的患者 39例，應(yīng)用替莫唑胺進(jìn)行化學(xué)治療并隨訪，比較臨床療效、患者生存質(zhì)量評(píng)分、 不良反應(yīng)等情況。結(jié)果 39 例患者治療總有效率(ORR)和疾病控制率(DCR)分別為 61.47% 和 89.11%；治療前患者生存質(zhì)量評(píng)分為(32.52±7.83)分，低于治療后的(78.22±9.73)分；消化道癥狀 15例(38.46%)，白細(xì)胞減少6例(15.38%)。結(jié)論 替莫唑胺治療惡性神經(jīng)膠質(zhì)瘤手術(shù)聯(lián)合125I粒子的術(shù)后治療具有較好臨床療效，且不良反應(yīng)發(fā)生率低，有助于患者生活質(zhì)量的提高，是理想的惡性神經(jīng)膠質(zhì)瘤綜合治療方案。

惡性神經(jīng)膠質(zhì)瘤；替莫唑胺；125I粒子；安全性評(píng)價(jià)

神經(jīng)膠質(zhì)瘤是最常見的一種顱內(nèi)腫瘤，也是一種預(yù)后較差的腦部腫瘤，生存期12～14個(gè)月，5 a生存率不到3%[1]。目前，標(biāo)準(zhǔn)的治療方案是術(shù)后輔助放化療，放療主要是以顱外照射為主，而化療則主要口服替莫唑胺。除一些體積不大且位置合適的腫瘤外，大多數(shù)腫瘤都應(yīng)該進(jìn)行綜合治療，即術(shù)后輔助放化療。文獻(xiàn)報(bào)道，手術(shù)過程中病變周圍植入放射性粒子近距離放射治療，能夠比較有效地控制局部病變進(jìn)展[2]。替莫唑胺(TMZ)是二代烷化劑-咪唑四嗪類衍生物，口服吸收迅速，生物利用度高，且抗腫瘤譜廣，不經(jīng)過肝臟代謝，能夠進(jìn)入腦脊液，在腦脊液中達(dá)到較高的藥物濃度，從而抑制腫瘤生長[3]。本文分析替莫唑胺聯(lián)合125I粒子植入近距離照射的臨床療效和不良反應(yīng)，現(xiàn)分析如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2013-07—2016-05我院收治的確診為惡性神經(jīng)膠質(zhì)瘤的患者39例，均經(jīng)術(shù)后病理證實(shí)。男26例，女13例；年齡22～65歲，中位年齡40.5歲；腫瘤病理分型：膠質(zhì)母細(xì)胞瘤21例，間變型星形細(xì)胞瘤12例，間變性少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤5例，間變型管膜瘤1例；腫瘤部位：大腦半球淺表23例，島葉11例，丘腦4例，腦干1例。

1.2 方法 39例患者均順利完成手術(shù)，并全部在術(shù)中顱內(nèi)植入125I粒子。術(shù)后未發(fā)生肢體癱瘓、昏迷、出血等并發(fā)癥。經(jīng)CT證實(shí)放射性粒子的位置無變化。所有患者術(shù)后口服替莫唑胺膠囊(江蘇天士力帝益藥業(yè)有限公司，規(guī)格50 mg/粒)150～200 mg，連續(xù) 5 d，間歇23 d，4周一療程，共5 個(gè)療程。所有患者治療前、治療結(jié)束當(dāng)月、治療后3個(gè)月時(shí)進(jìn)行增強(qiáng) CT檢查。

1.3 觀察指標(biāo)及療效判定標(biāo)準(zhǔn) 完全緩解(CR)：影像學(xué)顯示腫瘤完全消失，且持續(xù)時(shí)間超過4周。部分緩解(PR)：腫瘤體積減少超過50%，且無新病灶出現(xiàn)，該狀態(tài)持續(xù)時(shí)間超過4周；穩(wěn)定(SD)：體積減小50%以下或增大小于25%；進(jìn)展(PD)：出現(xiàn)新病灶或腫瘤體積增大超過25%。PR+CR為有效，以PR+CR+SD為疾病控制。治療期間患者的生存質(zhì)量的評(píng)價(jià)采用生存質(zhì)量評(píng)分表進(jìn)行。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用Ridit分析對(duì)患者分析，ORR和DCR分析采用卡方檢驗(yàn)的方法。P<0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效 治療結(jié)束時(shí)，39例患者中完全緩解14例，部分緩解8例，穩(wěn)定9例，進(jìn)展8例，ORR和DCR分別為56.41%和79.48%。

2.2 生存質(zhì)量評(píng)分 39例患者治療前生存質(zhì)量評(píng)分為(32.52±7.83)分，治療后為(78.22±9.73)分，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

2.3 不良反應(yīng) 化療期間出現(xiàn)消化道癥狀15例(38.46%)，白細(xì)胞減少6例(15.38%)?；熎陂g，患者出現(xiàn)顱內(nèi)壓增高的臨床表現(xiàn)時(shí)給予脫水、激素等對(duì)癥處理后癥狀可緩解。

3 討論

腫瘤治療提倡多學(xué)科多手段綜合治療，膠質(zhì)瘤的治療也不例外，術(shù)后放化療是常規(guī)輔助治療模式。術(shù)后放化療也是膠質(zhì)瘤的標(biāo)準(zhǔn)治療模式。但所有的治療手段對(duì)提高膠質(zhì)瘤的整體預(yù)后并不明顯，原因有以下幾個(gè)方面：(1)膠質(zhì)瘤細(xì)胞的異構(gòu)性，限制了細(xì)胞通路特異性靶向藥物的應(yīng)用；由于膠質(zhì)瘤細(xì)胞較強(qiáng)的侵襲性，導(dǎo)致手術(shù)幾乎不可能完整的切除，限制了手術(shù)的徹底性，因此，術(shù)后復(fù)發(fā)幾乎是不可避免的；(3)血腦屏障(BBB)的存在，使大多數(shù)化療和靶向制劑無法到達(dá)病灶，不能發(fā)揮相應(yīng)的治療作用。最近有報(bào)道新的抗血管生成抗體-貝伐單抗(阿瓦斯丁?)有利于改善膠質(zhì)瘤的預(yù)后，但并不能改善新診斷患者的總生存期[4]。因此，迫切需要開發(fā)新的治療策略以提高膠質(zhì)瘤患者的生存期和生活質(zhì)量。

替莫唑胺是膠質(zhì)瘤術(shù)后的標(biāo)準(zhǔn)治療方案中的一線治療藥物，可以與放射治療聯(lián)合或作為一個(gè)單藥進(jìn)行維持治療。作為DNA烷基化制劑，替莫唑胺可以混入甲基鳥嘌呤和腺嘌呤堿基的DNA，導(dǎo)致DNA雙鏈斷裂，細(xì)胞周期阻滯，最終導(dǎo)致細(xì)胞死亡。然而，替莫唑胺也并不是完美無缺的，也存在一些缺陷。替莫唑胺攻擊DNA并沒有選擇性，因此能導(dǎo)致造血干細(xì)胞受損出現(xiàn)劑量限制性的血液毒性，因此臨床運(yùn)用過程當(dāng)中，與其他治療手段的有效結(jié)合，最大程度的降低單藥本身所帶來的毒副作用，提高治療效果是我們追求的目標(biāo)。

根據(jù)患者腫瘤的位置和手術(shù)切除情況，在關(guān)顱前局部置入放射性粒子可以產(chǎn)生良好的治療效果。理論上講，如果術(shù)后再結(jié)合相應(yīng)的化療，應(yīng)該能夠達(dá)到更好的治療效果，原因有：(1)方面持續(xù)放射不僅能夠殺滅增殖期的腫瘤細(xì)胞，且對(duì)靜止期的腫瘤細(xì)胞也有殺滅作用，且減少了顱外照射的不良反應(yīng)。(2)全身化療藥物可以增加腫瘤細(xì)胞對(duì)射線的敏感性，放大放射治療的作用。而且由于內(nèi)放射減少了放療的副作用，聯(lián)合治療時(shí)化療藥物應(yīng)用的劑量也相應(yīng)有所提高。

一般情況下，化療聯(lián)合放療治療膠質(zhì)母細(xì)胞瘤(GBM)的2 a生存率為8%～12%，而Stupp等[5]研究表明，替莫唑胺同期顱外放射治療新診斷GBM，2 a生存率可以達(dá)到31%，與其他方案相比優(yōu)勢(shì)明顯。目前，口服的化療藥物越來越多，替莫唑胺是新型烷化劑，具有抗瘤譜廣，能夠通過血腦屏障，且不良反應(yīng)小，臨床應(yīng)用方便，治療效果較為理想的腫瘤的化療藥物，是化療藥物中治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)惡性腫瘤的首選。本研究結(jié)果表明，5個(gè)療程結(jié)束后，39例患者的有效率為61.47%，疾病控制率為89.11%；治療后患者生存質(zhì)量評(píng)分(78.22±9.73)分，高于治療前的(32.52±7.83)分。

綜上，惡性神經(jīng)膠質(zhì)瘤手術(shù)聯(lián)合125I粒子植入患者術(shù)后給予替莫唑胺口服治療，能夠有效控制病情進(jìn)展，延長其無進(jìn)展生存期，且不良反應(yīng)小，值得臨床推廣。

[1] Nicolasjilwan M，Hu Y，Yan C，et al.Addition of MR imaging features and genetic biomarkers strengthens glioblastoma survival prediction in TCGA patients[J].Journal of neuroradiology Journal de neuroradiologie，2015，42(4)：212-221.

[2] 劉冰.磁共振成像引導(dǎo)顱內(nèi)腫瘤微創(chuàng)治療的優(yōu)劣分析[J].中國腫瘤臨床，2016，43(11)：467-470.

[3] Fang C，Wang K，Stephen ZR，et al.Temozolomide nanoparticles for targeted glioblastoma therapy[J].ACS applied materials & interfaces，2015，7(12)：6 674-6 682.

[4] Barajasr RF，Butowski NA，Phillips JJ，et al.The Development of Reduced Diffusion Following Bevacizumab Therapy Identifies Regions of Recurrent Disease in Patients with High-grade Glioma[J].Academic radiology，2016，23(9)：1 073-1 082.

[5] Stupp R，Mason WP，Van Den Bent MJ，et al.Radiotherapy plus concomitant and adjuvant temozolomide for glioblastoma[J].The New England journal of medicine，2005，352(10)：987-996.

(收稿2016-09-24)

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