李婭，王浩，溫利娟，薛曉鷗

(1.北京中醫(yī)藥大學，北京 100029；2.北京中醫(yī)藥大學東直門醫(yī)院婦科，北京 100700)

中藥外治法治療宮頸HR-HPV感染概況

李婭1，王浩1，溫利娟1，薛曉鷗2*

(1.北京中醫(yī)藥大學，北京 100029；2.北京中醫(yī)藥大學東直門醫(yī)院婦科，北京 100700)

宮頸HR-HPV感染的中藥外治法，因其具有毒副作用小、病人易接受、能改善宮頸局部糜爛狀態(tài)及陰道內局部免疫微環(huán)境的特點，而具有較好的優(yōu)勢。本文概述了近年來中藥外治法治療宮頸HR-HPV的臨床應用，總結了其應用規(guī)律。

中藥；外治法；宮頸HR-HPV感染；人乳頭瘤病毒

人乳頭瘤病毒(human papilloma virus，HPV)[1]是一種環(huán)狀的雙鏈DNA病毒，近代臨床和分子生物學的研究已證實宮頸持續(xù)HR-HPV(高危型人乳頭瘤病毒)感染是宮頸癌肯定的發(fā)病原因。因此及時發(fā)現(xiàn)并治療宮頸HR-HPV感染對防治宮頸癌有重要意義。中醫(yī)治療宮頸HR-HPV感染取得了較好臨床療效，主要采用內治、外治、內外合治、綜合治療等方法。近年來中藥外治法治療宮頸HR-HPV感染越來越盛行，主要包括中藥栓劑、中藥涂敷、中藥灌洗以及中藥灌洗聯(lián)合中藥涂敷宮頸[2]。因此，現(xiàn)就近年來宮頸HR-HPV感染的中藥外治法治療概況綜述如下。

1 中藥外治法在婦科疾病中的應用

外治法[3]是中醫(yī)治療學組成部分之一，早在《素問·至真要大論》中就強調“內者內治，外者外治”[4]。外治法也是治療中醫(yī)婦科疾病的一種常用方法，特別是對于某些局限于外陰、陰道、宮頸等外露病變部位的疾病，應用外治諸法，使藥物直達病所，驅除病邪，?？色@得良好臨床療效。中醫(yī)外治法歷史悠久，早在《黃帝內經(jīng)》中已有湯熨法、浴法、寒痹藥熨法等記載?！督饏T要略·婦人雜病脈證并治》所載“少陰脈滑而數(shù)者，陰中即生瘡，陰中蝕瘡爛者，狼牙湯洗之”，“蛇床子散方，溫陰中坐藥”，以及礬石丸納入陰中，治瘀血內著，郁而化熱，久而腐化，濕熱內蘊的帶下病等，可謂開創(chuàng)了中醫(yī)婦科學外陰沖洗、外陰納藥外治法之先河。

2 中藥外治法治療宮頸HR-HPV感染的主要方法及臨床應用

婦科中藥外治法沿用至今，藥物劑型、用藥途徑均有了長足發(fā)展，陰道內用藥主要包括中藥栓劑、中藥涂敷、中藥灌洗、中藥灌洗合涂抹。

2.1 中藥栓劑

栓劑為古老劑型之一,在公元前的《伊伯氏草本》中就有記載。我國使用栓劑也有悠久的歷史?！妒酚洝}公列傳》、張仲景的《傷寒論》、晉·葛洪的《肘后備急方》中都有類似栓劑的記載。

2.1.1 清熱解毒，祛腐生肌

劉永等[5]用復方沙棘籽油栓(沙棘籽油、蛇床子、乳香、沒藥、苦參、爐甘石、冰片等)與干擾素α-2b凝膠作對照，治療除外宮頸上皮內瘤變(CIN)及癌變的59例HR-HPV患者的臨床觀察，兩組的總轉陰率分別為72%和63%。趙健等[6]用保婦康栓(莪術油、冰片)治療宮頸HPV52和HPV68型感染的患者，在治療HPV感染4個月和8個月后，保婦康栓組的總有效率分別達到了69.57%和82.55%，優(yōu)于空白對照組，但對HPV16、58、53、33、18、31型感染無顯著性療效，并且黃志欣等[7]研究發(fā)現(xiàn)用保婦康栓(莪術、冰片)治療后，CD4陽性率上升，CD8陽性率下降，CD4/CD8比值升高，HPVDNA負荷量明顯下降，認為一定程度上阻斷HPV這一致病因子對宮頸移行帶上皮細胞的局部長期刺激，于是降低了CIN患者向宮頸癌進展的危險性，這一機制可能是通過提高宮頸局部T細胞免疫功能，發(fā)揮了抑制病毒的作用。侯萌等[8]用宮頸炎康栓(苦參、枯礬、苦杏仁、冰片)有效地使HR-HPV轉陰，用藥后2個月HR-HPV轉陰率前5位亞型分別是HPV56(71.5%)，HPV39(72.8%)，HPV18(71.5%)，HPV31(68.5%)，HPV59(66.7%)，并且能使生殖道支原體轉陰，也能明顯改善宮頸糜爛樣狀態(tài)。

2.1.2 利濕化濁，佐以清熱

于妍妍等[9]用消毒栓(莪術、紫草、黃柏等)對宮頸HR-HPV感染的療效和對陰道局部免疫環(huán)境的調節(jié)作用，結果顯示中藥清毒栓可使HR-HPV感染轉陰，并可能通過上調陰道免疫微環(huán)境IFN-γ水平起到抗病毒的作用，但對IL-10水平無明顯影響。王艷萍等[10]研究不同濃度的中藥清毒栓(紫草、莪術、黃柏等)可使各組離體的人宮頸鱗癌SiHa細胞增殖數(shù)量明顯減少，凋亡率明顯增加及遷移數(shù)量明顯減少，實驗表明中藥清毒栓對人宮頸鱗癌SiHa細胞體外增殖可能有直接的抑制作用。黃燁[11]用中藥帶線棉栓為治療組(以鴉膽子、紫草、薏苡仁為主要成分)和奧平栓為對照組治療宮頸HPV感染的患者，用藥3個療程，治療組與對照組第1～3次復查，以宮頸糜爛面積、糜爛程度為觀察指標，發(fā)現(xiàn)治療組有效率均明顯高于對照組，得出中藥清熱解毒利濕可有效改善宮頸HPV感染的臨床癥狀。

2.2 中藥涂敷

中藥涂敷是指用中藥制成膏劑或者散劑，將其覆蓋宮頸表面，使藥物與宮頸最大的接觸面，直接作用于感染病灶。

馬秀麗等[12]用紫柏凝膠(紫草、黃柏、莪術、金銀花、苦參、白及、百部、兒茶和冰片)治療濕熱下注型宮頸HR-HPV感染62例，對照組為空白對照，2個療程后對比，通過臨床癥狀、體征、病毒載量、組織病理學變化比較，治療組明顯優(yōu)于對照組。王玉歡等[13]對中藥苦參軟膏治療宮頸HPV感染進行臨床觀察和研究發(fā)現(xiàn),治療組3、6、9月HPV的轉陰率均高于對照組，有顯著差異。張宏等[14]觀察斑蝥素乳膏抗宮頸HPV感染的臨床療效，發(fā)現(xiàn)其對宮頸HPV感染及CIN1有一定療效。徐又先等[15]應用中藥二黃散(雄黃、黃連)治療HR-HPV陽性合并CIN1患者50例，空白對照組50例觀察，發(fā)現(xiàn)用藥后3、6、9個月的轉歸率分別不同，但治療組CINⅠ及HPV不同時間轉歸率明顯高于對照組。袁林等[16]認為中藥二黃散(雄黃、黃連)對伴有HPV感染的CIN1患者有較好的治療作用，其治療機制可能為通過調節(jié)Th1/Th2的免疫平衡清除HPV病毒，且認為通過調節(jié)Th1細胞因子IFN-γ在宮頸病變發(fā)展過程中的作用較IL-2可能更為重要。

2.3 中藥灌洗

賈沄[17]用中藥(由紫草、敗醬草、魚腥草、金銀花、大黃、大青葉、紫花地丁和白花蛇舌草組成)水煎劑經(jīng)陰道灌洗與愛寶療栓對照治療宮頸HR-HPV感染，治療3個療程后，結果治療組HR-HPV轉陰率88.5%，總有效率100%，與對照組相比有顯著差異。

2.4 中藥灌洗聯(lián)合中藥涂敷

肖靜等[18]用疣毒凈外洗液(由紫草、虎杖、大青葉、板藍根、苦參和黃柏等組成)及點涂霜(由鴉膽子、紫草、莪術、明礬、細辛和白及等組成)外用，對照組以生理鹽水沖洗，治療3個月經(jīng)周期后第1次月經(jīng)結束后行HR-HPV DNA檢測，結果治療組HR-HPV逆轉總有效率(96.6%)高于對照組(70%)，并且其作用機制可能是通過下調hTERTmRNA表達、降低端粒酶活性，從而達到清除HR-HPV感染、逆轉宮頸癌前病變的作用。

3 中藥外治法治療宮頸HR-HPV感染常用藥物分析

在上面的臨床應用與基礎研究中，可以發(fā)現(xiàn)臨床中使用較多的中藥有莪術、紫草、黃柏、苦參、蛇床子、黃連、敗醬草和冰片等。

莪術中主要為揮發(fā)油類成分，其對多種癌細胞既有直接破壞作用，又能通過免疫系統(tǒng)使特異性免疫增強而獲得明顯的免疫保護效應，從而具有抗癌作用。朱善嵐等[19]也認為莪術能發(fā)揮直接殺傷腫瘤細胞、抗病毒、抗炎、抗菌的功效。張小燕[20]等細胞實驗研究發(fā)現(xiàn)莪術油能抑制體外SiHa、CaSki和宮頸永生化細胞H8增殖，其機制可能是通過抑制腫瘤細胞HPV16E6、E7表達，激活P53和Rb通路，促進細胞衰老和凋亡。

周延萌等[21]研究發(fā)現(xiàn)紫草具有抗病毒、抗炎、抗腫瘤、調節(jié)免疫等作用。紫草的主要有效成分為紫草素類化合物[22-23]。符惠燕等[24]通過研究紫草提取物對HPV病毒的作用，發(fā)現(xiàn)其有對抗HPV病毒的作用。于海榮等[25]實驗研究發(fā)現(xiàn)紫草素可劑量依賴性地升高人宮頸Hela細胞內源性活性氧水平，降低線粒體膜電位，因此認為線粒體膜電位的改變和內源性活性氧的生成，可能是紫草素抑制人宮頸癌Hela細胞增殖的作用機制之一。郝臻鳳等[26]研究認為紫草素可顯著抑制人宮頸癌Hela細胞的增殖侵襲和遷移能力，能明顯下調FAK蛋白的表達，降低FAK酪氨酸磷酸化水平，大幅降低FAK酪氨酸磷酸化程度(p-FAK/FAK)。

侯小濤等[27]通過研究認為黃柏有抗菌、收斂、消炎的作用。張春靜[28]對黃連藥理作用進行了研究，認為黃連具有顯著的抗菌、抗病毒作用，且抗菌譜很廣，對細菌、病毒以及真菌均有一定的抑制作用。黃連、黃柏的提取物之一小檗堿是一種異喹啉類季銨生物堿，李娜等[29]研究發(fā)現(xiàn)鹽酸小檗堿對宮頸癌Hela細胞的體外增殖具有明顯的抑制作用，并且能夠減弱人宮頸癌細胞Hela的侵襲和轉移，考慮其作用機制可能與降低MMP-9、NF-Bp65的表達有關。

陳慧芝等[30]認為苦參具有抗病原微生物、抗炎、抗腫瘤的作用。苦參堿為苦參的主要提取物，多數(shù)研究發(fā)現(xiàn)苦參堿對體外人宮頸腫瘤細胞的增殖具有抑制作用，并且能加速腫瘤細胞凋亡。張培等[31]認為苦參堿可能下調宮頸癌細胞JAK1、JAK2、STAT3蛋白表達水平，阻斷細胞信號轉導通路，從而抑制宮頸癌細胞的增殖。趙生華[32]研究發(fā)現(xiàn)苦參堿可誘導宮頸癌Siha細胞凋亡，其機制可能與其促進凋亡分子Bax的表達相關。

綜上所述，中藥外治宮頸HR-HPV感染主要以清熱解毒利濕、祛腐生肌為主，多以莪術、紫草、黃柏、苦參等此類藥物[33-34]，且多種實驗也研究表明此類中藥具有抗病毒、抗炎，抑制病毒生長、抗腫瘤的作用。

4 中藥外治法防治宮頸HR-HPV感染的優(yōu)勢及展望

宮頸癌是婦女最常見惡性腫瘤之一，特別是HR-HPV的持續(xù)感染，是引起宮頸癌及其癌前病變的重要影響因素[35-37]。在99%的宮頸癌中可以檢測到生殖道HPV的感染，其中涉及到大約15種致癌型HPV[38]。目前，現(xiàn)代醫(yī)學對于宮頸HPV感染仍無特效藥，主要以預防為先，以各種劑型的干擾素α-2b抗病毒和疫苗為主。目前，世界上已經(jīng)通過基因重組技術成功制備了四價(HPV6、11、16、18)和二價(HPV16、18)HPV疫苗，分別于2006年和2007年獲準上市[39]。近期二價疫苗獲批在中國上市，但因其多適用于沒有前期感染HPV史的人群，因此疫苗在臨床應用仍存在一定的問題[40]。對于已經(jīng)感染HPV的患者，臨床抗病毒治療、提高免疫力治療、物理手術治療等治療方案在HR-HPV的治療中具有局限性，而中藥治療宮頸HR-HPV感染具有一定的優(yōu)勢。

5 小結

中藥治療宮頸HR-HPV主要有內治、外治、內外合治、綜合治療等方法，中藥外治一般多用清熱解毒、祛腐生肌的藥物，可能通過改善宮頸局部糜爛狀態(tài)及陰道內局部免疫微環(huán)境的作用、下調hTERT mRNA表達、降低端粒酶活性、提高宮頸局部T細胞免疫等功能發(fā)揮抑制病毒作用。近年來中藥外治宮頸HR-HPV感染取得了較好的療效，建議在以后對宮頸HR-HPV持續(xù)感染的治療中采用多樣化的外用方法，并且結合中醫(yī)的辨證論治理論，期待收到更好的療效。

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OverviewofTCMExternalTreatmentforCervicalHR-HPVInfection

LIYa1,WANGHao1,WENLi-juan1,XUEXiao-ou2

(1.BeijingUniversityofChineseMedicine,Beijing100029,China; 2.DongzhimenHospitalofBeijingUniversityofChineseMedicine,Beijing100700,China)

TCM external treatment has an advantage in less adverse reaction and general acceptance for cervical HR-HPV infection, it can also improve the degree of cervical erosion and the local immune microenvironment of vagina.This research summarized the laws of TCM external treatment for cervical HR-HPV infection in clinic.

Chinese medicinal; External treatment; Cervical HR- HPV infection; Human papilloma virus

R242;R271.1

A

1002-2392(2017)05-0103-03

2016-12-08

2017-01-26

北京市科技計劃G20工程支撐保障項目(Z151100003815014)

李婭(1991-)，女，碩士研究生，研究方向：婦科腫瘤、內分泌等疾病中西醫(yī)研究。

*通訊作者：薛曉鷗(1963-)，女，主任醫(yī)師，博士研究生導師，研究方向：主要從事婦科腫瘤、內分泌等疾病中西醫(yī)研究。